Drgawki pirydoksynozależne

opornych na leczenie, szczególnie tych o nieustalonej etiologii, należy rozważyć wrodzoną wadę metabolizmu i podjąć próbę leczenia witaminą B₆.

Do czego jest potrzebna witamina B₆

Witamina B₆ jest witaminą rozpuszczalną w wodzie, występuje w różnych postaciach: jako pirydoksyna, pirydoksal i pirydoksamina. Wszystkie te formy przekształcane są do aktywnej postaci – 5-fosforanu pirydoksalu (PLP – pyridoxal phosphate). Dzienne zapotrzebowanie na witaminę B₆ u zdrowych niemowląt wynosi 0,1-0,3 mg i wzrasta do 1,2-1,4 mg/24 h u dorosłych. Pokarm kobiecy, produkty mleczne, zbożowe i mięso są bogate w witaminę B₆ i obecnie rzadko obserwuje się jej niedobór wynikający z niedostatecznej podaży ^{1, 2} .

PLP odgrywa kluczową rolę w wielu reakcjach metabolicznych, szacuje się, że jako kofaktor jest niezbędny w ok. 140 reakcjach enzymatycznych, z czego 70 występuje w organizmie ludzkim. Reakcje te obejmują różne szlaki metaboliczne, w tym: szlaki przemiany aminokwasów i neuroprzekaźników, metabolizm kwasu foliowego, syntezę białek, węglowodanów i lipidów. Wpływa również na funkcję mitochondriów i erytropoezę. Poza rolą kofaktora enzymów witamina B₆ działa w komórce również jako przeciwutleniacz, modyfikuje ekspresję i działanie receptorów dla hormonów steroidowych ³ .

Niedobór witaminy B₆ może wynikać z różnych przyczyn, m.in. występuje u osób:

• z przewlekłą niewydolnością nerek (szczególnie w trakcie dializoterapii)
• z niewydolnością wątroby
• z reumatoidalnym zapaleniem stawów
• z cukrzycą typu 1.

Niedobór ten może też występować w czasie ciąży. Dodatkowo dostępność witaminy B₆ może być zaburzona podczas leczenia glikokortykosteroidami, preparatami przeciwpadaczkowymi, izoniazydem czy cykloseryną (niedostępną w Polsce).

Niedobór witaminy B₆ klinicznie objawia się w postaci łojotokowego zapalenia skóry, atrofii błony śluzowej języka z nadżerkami, zapalenia kącików ust, splątania czy neuropatii, dodatkowo opisano pojedyncze przypadki dorosłych, u których wystąpiły drgawki ² .

Ze względu na istotną rolę PLP w metabolizmie neuroprzekaźników, zwłaszcza w syntezie przekaźnika hamującego – kwasu γ-aminomasłowego (GABA) – nie zaskakuje fakt, że różne wrodzone wady metabolizmu, prowadzące do niedoboru PLP, objawiają się padaczką niereagującą na klasyczne leki przeciwpadaczkowe i zwykle ustępują po podaży terapeutycznych dawek witaminy B₆ ^{1, 2, 3} .

Dotąd poznano 6 chorób uwarunkowanych genetycznie, które prowadzą do drgawek zależnych od pirydoksyny, tzn. drgawek, które zazwyczaj ujawniają się w okresie noworodkowym, ustępują po podaży leczniczych dawek witaminy B₆ i są oporne na klasyczne leki przeciwpadaczkowe ^{1, 3} . Krótką charakterystykę ww. chorób przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Przyczyny genetycznie uwarunkowanych drgawek pirydoksynozależnych³

Deficyt dehydrogenazy semialdehydu α-aminoadypinowego

Dehydrogenaza semialdehydu α-aminoadypinowego (antykwityna, ALDH7A1) jest enzymem biorącym udział w metabolizmie lizyny (aminokwasu egzogennego) kodowanym przez gen ALDH7A1. Jej niedobór powoduje gromadzenie się w organizmie m.in. semialdehydu α-aminoadypinowego (AASA), kwasu pipekolowego i Δ1-piperydyno-6-karboksylanu (Δ ¹ P6C) – ta ostatnia substancja wiąże i unieczynnia aktywną formę witaminy B₆ (PLP). Jest to najczęstsza przyczyna drgawek pirydoksynozależnych (PDE – pyridoxine-dependent epilepsy) (OMIN#266100) ^{3, 4} .

Niedobór antykwityny dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny; dotąd poznano 165 patogennych wariantów odpowiadających za chorobę. Częstość występowania szacowana jest na 1:60 000-1:250 000 żywych urodzeń (podobna częstość jak w przypadku deficytu biotynidazy czy galaktozemii) ⁵ .

W obrazie klinicznym PDE-ALDH7A1 dominuje encefalopatia padaczkowa. Drgawki nie reagują na leki przeciwpadaczkowe, ustępują natomiast po podaży pirydoksyny ⁶ . W klasycznej postaci napady pojawiają się od pierwszych godzin/dni życia dziecka, ale u 25-30% pacjentów pierwszy napad wystąpił po okresie noworodkowym. Najstarszy opisany pacjent z potwierdzoną mutacją w genie ALDH7A1 miał 17 lat w chwili wystąpienia drgawek. U części dzieci napady ujawniają się już w okresie prenatalnym; są odczuwane przez ciężarne jako rytmiczne ruchy lub czkawka płodu. U większości pacjentów napady mają charakter ogniskowy, ale wystąpić może każdy ich rodzaj: m.in. mioklonie, napady toniczno-kloniczne, napady skłonów. Większość pacjentów przed włączeniem leczenia miała w wywiadzie stany padaczkowe ^{7, 8, 9} .

Dzieci rodzą się zazwyczaj zdrowe, z donoszonej ciąży, mogą wystąpić trudności w adaptacji po urodzeniu, niższa może też być punktacja w skali Apgar. W momencie ujawnienia się drgawek większość pacjentów ma zaburzenia napięcia mięśniowego (hipotonia lub hipertonia), mogą występować drżenia i dystonie, rozdrażnienie, encefalopatia i nadmierna senność. Wśród ogólnych objawów najczęściej opisywane są zaburzenia karmienia, wymioty i zaburzenia oddychania ^{7, 10, 11, 12} .

Nie ma stałego wzorca zapisu elektroencefalograficznego (EEG) charakterystycznego dla tego rodzaju padaczki – zazwyczaj są to zmiany wieloogniskowe, ale również może być zapis ze zmianami uogólnionymi czy nawet typu cisza–wyładowanie. W pojedynczych przypadkach na początku choroby zapis EEG był prawidłowy. W wyniku neuroobrazowania ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może nie być żadnych zmian, czasami stwierdza się dysplazję lub hipoplazję ciała modzelowatego, wentrikulomegalię, nieprawidłowości w istocie białej, krwawienie do OUN, zmiany zanikowe, szczególnie w obszarze kory mózgu, czy ogniskową dysplazję korową ^{7, 10, 11, 12} .

W podstawowych badaniach laboratoryjnych nie ma specjalnych odchyleń, czasami stwierdza się hipoglikemię i nieznacznie podwyższone stężenie kwasu mlekowego. Możliwe są zaburzenia w aminoacydogramie: w surowicy podwyższone stężenia treoniny, glicyny, tauryny i histydyny, a w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) – poza ww. aminokwasami – również podwyższone stężenie glutaminianu, a obniżone PLP i GABA ^{7, 10, 11, 12} .

Markerem biochemicznym choroby są metabolity, które powstają na drodze przemiany lizyny: Δ ¹ P6C, AASA i kwas pipekolowy. Stężenia Δ ¹ P6C i AASA pozostają podwyższone również po włączeniu leczenia witaminą B₆, chociaż w mniejszym stopniu niż przed leczeniem. Stężenie kwasu pipekolowego może się unormować w trakcie leczenia, poza tym może być niespecyficznie podwyższone w niewydolności wątroby, a także w chorobach peroksysomalnych, z kolei stężenie AASA może być również podwyższone w deficycie kofaktora molibdenu. Niedawno zidentyfikowano nowy biomarker 6-oxo-pipekolan (6-oxo-PIP), który jest możliwy do wykrycia również z suchej kropli krwi na bibule (jest termostabilny) lub w porcji moczu, co stwarza szansę na populacyjne badania skriningowe w kierunku tej choroby w przyszłości ^{13, 14} .

Obecnie zaleca się, aby przy podejrzeniu niedoboru antykwityny wykonać oznaczenie AASA i/lub Δ ¹ P6C w surowicy, PMR lub moczu. Potwierdzenie choroby można również uzyskać na podstawie badania molekularnego ⁹ .

Postępowaniem z wyboru w przypadku stwierdzenia drgawek opornych na klasyczne leki przeciwpadaczkowe, szczególnie u noworodków i małych niemowląt, jest podaż witaminy B₆. Pierwszą dawkę można podać dożylnie (100 mg), pamiętając, że u pacjentów z PDE-ALDH7A1 może dojść do bezdechu w trakcie podawania leku, dlatego należy taką próbę podejmować na oddziale intensywnej terapii z dostępem do respiratora. Następnie, niezależnie od odpowiedzi na podaż dożylną, należy kontynuować podaż witaminy B₆ doustnie w dawce 30 mg/kg m.c./24 h w 3-4 dawkach podzielonych (maksymalnie 100-200 mg/24 h u noworodków i maksymalnie 300 mg/24 h u niemowląt). U dorosłych nie należy przekraczać dawki 500 mg/24 h (wyższe dawki mogą wywołać neuropatię). Są pacjenci, którzy odpowiadają na mniejsze dawki witaminy B₆. Podawanie leku należy kontynuować do czasu wykluczenia biochemicznego i/lub molekularnego PDE-ALDH7A1, gdyż nie wszyscy chorzy odpowiadają na leczenie po pierwszych dawkach czy nawet dniach terapii. Zalecenia dotyczące leczenia PDE-ALDH7A1 wg rekomendacji z 2021 r. przedstawiono w tabeli 2 ⁹ .

Tabela 2. Aktualne zalecenia dotyczące leczenia PDE-ALDH7A1^9,31

Jeżeli uda się uzyskać kontrolę drgawek po podaży witaminy B₆, a nie potwierdzi się deficyt antykwityny, w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić inne choroby zależne od witaminy B₆ (tab. 1). W przypadku braku odpowiedzi na podaż witaminy B₆ należy rozważyć inne wrodzone wady metabolizmu przebiegające z uporczywymi napadami, szczególnie te, które można leczyć lub ograniczyć ich postęp i objawy kliniczne specyficznym postępowaniem (tab. 3 i 4) ^{15, 16, 17} .

Tabela 3. Możliwe leczenie w wybranych wrodzonych wadach metabolizmu przebiegających z drgawkami^15-17

Tabela 4. Wrodzone wady metabolizmu przebiegające z drgawkami ujawniające się w różnych okresach życia^15-17

U 90% pacjentów z PDE-ALDH7A1 udaje się uzyskać kontrolę napadów po podaży samej witaminy B₆, jednak mimo to u 75% chorych stwierdza się opóźnienie rozwoju lub niepełnosprawność intelektualną w różnym stopniu. Okazuje się, że ograniczenie podaży lizyny, a tym samym obniżenie stężenia w płynach ustrojowych m.in. AASA czy Δ ¹ P6C, stwarza możliwość poprawy rozwoju poznawczego w tej grupie pacjentów. Podobnie działa suplementacja argininy, aminokwasu, który z lizyną konkuruje o transporter w jelitach i przy przechodzeniu przez barierę krew–mózg w OUN ^{18, 19, 20, 21, 22, 23} . Pokarm kobiecy zawiera niewiele lizyny, dlatego noworodki i małe niemowlęta mogą być karmione mlekiem matki, a w okresie rozszerzania diety zaleca się produkty niskobiałkowe i preparaty bez lizyny (produkty spożywcze specjalnego przeznaczenia). U starszych dzieci i dorosłych w przypadku braku dostępności produktów ubogo- lub bezlizynowych można stosować dietę niskobiałkową. Należy jednak pamiętać, że dieta nie może być deficytowa i trzeba ją prowadzić pod kontrolą wykwalifikowanego dietetyka, z regularną kontrolą kliniczną i biochemiczną. Stężenie lizyny w surowicy powinno być utrzymywane w dolnych granicach wartości referencyjnej dla wieku ⁹ .

Suplementacja argininy u pacjentów z PDE-ALDH7A1 powinna wynosić 200 mg/kg m.c./24 h w dawkach podzielonych, dawka maksymalna u dorosłego to 4-5,5 g/m ² /24 h ⁹ .

Opisano pojedyncze przypadki chorych z potwierdzonym biochemicznie i molekularnie deficytem antykwityny, którzy nie odpowiedzieli na terapeutyczne dawki witaminy B₆, natomiast drgawki ustąpiły u nich po podaży kwasu folinowego. U chorych tych w chromatografii PMR stwierdzono niezidentyfikowany dotychczas pik substancji X. Dlatego przy uporczywych drgawkach u noworodków i małych dzieci, które nie odpowiedziały na leczenie witaminą B₆, należy dołączyć kwas folinowy w dawce 3-5 mg/kg m.c./24 h w 2 dawkach podzielonych ³ .

Deficyt oksydazy fosforanu pirydoksaminy

Oksydaza fosforanu pirydoksaminy (PNPO – pyridoxamine phosphate oxidase) jest enzymem niezbędnym do powstania aktywnej formy witaminy B₆, czyli PLP. Enzym ten kodowany jest przez gen PNPO (opisano 28 patogennych wariantów), a choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Jego deficyt (OMIN#6032870) prowadzi do encefalopatii padaczkowej, ujawniającej się od pierwszych dni życia ²⁴ .

Obraz kliniczny jest bardzo podobny do obrazu występującego w przypadku deficytu antykwityny, uważa się jednak, że przebieg kliniczny jest cięższy niż w PDE-ALDH7A1. Dodatkowo ok. 40% pacjentów odpowiada redukcją lub ustąpieniem napadów po podaży samej witaminy B₆. W badaniach biochemicznych może wystąpić hipoglikemia, kwasica metaboliczna i podwyższone stężenie kwasu mlekowego oraz treoniny i glicyny. W moczu stwierdza się wydalanie kwasu wanilinomlekowego (VLA – vanillin lactic acid) i kwasu homowanilinowego (HVA – homovanillic acid), w PMR zaś obniżone jest stężenia kwasu hydroksyindolooctowego (HIAA – hydroxyindoleacetic acid), HVA, pirydoksyny i PLP oraz argininy. Nie ma specyficznego biomarkera choroby, a obniżenie stężenie PLP w PMR zawsze powinno sugerować drgawki pirydoksynozależne. Potwierdzeniem choroby jest oznaczenie aktywności enzymu PNPO w suchej kropli krwi ³ .

Szybkie włączenie leczenia fosforanem pirydoksalu (3-60 mg/kg m.c./24 h) stwarza szansę na prawidłowy rozwój dziecka ²⁵ . Dotychczas opisano w piśmiennictwie nieco ponad 60 pacjentów z potwierdzonym deficytem PNPO ³ .

Deficyt białka wiążącego fosforan pirydoksalu

To stosunkowo nowa choroba, pierwsze doniesienie o tej jednostce chorobowej zostało opublikowane w 2016 r. ²⁶ , dotychczas opisano 27 pacjentów ^{7, 27} . Białko wiążące fosforan pirydoksalu (PLPBP – pyridoxal phosphate binding protein) kodowane jest przez gen PLPBP (wcześniej określany jako PROSC), choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Rola tego białka nie jest dokładnie poznana, wiadomo, że uczestniczy ono w homeostazie witaminy B₆, prawdopodobnie zlokalizowane jest w mitochondriach i odgrywa rolę w metabolizmie mitochondriów.

W obrazie klinicznym dominuje encefalopatia padaczkowa, drgawki występują już prenatalnie lub ujawniają się w pierwszych dniach życia, często prowadząc do stanu padaczkowego i wczesnego zgonu w okresie niemowlęcym. U części pacjentów stwierdza się po urodzeniu małogłowie. Możliwe też są objawy ogólne, takie jak niedokrwistość, zaburzenia elektrolitowe czy biegunka. U chorych występują różnego stopnia zaburzenia rozwoju i niepełnosprawność intelektualna ^{26, 27} .

W PMR u pacjentów z deficytem PLPBP stwierdza się obniżone stężenie PLP, a w wyhodowanych fibroblastach – kumulację PLP. Dodatkowo występują objawy obniżonej aktywności enzymów zależnych od witaminy B₆. Drgawki w znaczący sposób odpowiadają na leczenie witaminą B₆ lub jej aktywną formą – PLP ^{7, 27} .

Hiperprolinemia typu II (deficyt dehydrogenazy prolino-5-karboksylanu)

Dehydrogenaza prolino-5-karboksylanu, kodowana przez gen ALDH4A1, bierze udział w przemianie proliny. Zahamowanie tej reakcji prowadzi do gromadzenia się wysokich stężeń proliny (w surowicy >1000 μmol/l) i prolino-5-karboksylanu (P5C), który podobnie jak Δ ¹ P6C (w deficycie antykwityny) wiąże PLP. Choroba ujawnia się zazwyczaj w okresie noworodkowym i wczesnym niemowlęcym, pacjenci mają napady padaczkowe, a w późniejszym okresie występują także zaburzenie rozwoju, niepełnosprawność intelektualna oraz zaburzenia zachowania czy zaburzenia psychiczne (schizofrenia) ^{28, 29} .

Częstość występowania hiperprolinemii typu II szacowana jest na 1:700 000 żywych urodzeń, jest to zatem bardzo rzadka choroba ²⁹ .

Napady padaczkowe mogą być skutecznie leczone klasycznymi lekami przeciwpadaczkowymi, ale podaż witaminy B₆ lub PLP znacznie poprawia ich kontrolę i zapobiega kolejnym napadom ²⁸ .

Wrodzona hipofosfatazja i hiperfosfatazja

Hipofosfatazja to bardzo rzadka choroba uwarunkowana deficytem białka TNSALP, prowadząca przede wszystkim do zaburzeń w układzie kostnym, występująca już od okresu prenatalnego. Zmiany przypominają deformacje występujące w krzywicy, często prowadzą do znacznego zniekształcenia klatki piersiowej i zaburzeń oddychania z tym związanych. Stężenie fosfatazy alkalicznej jest poniżej wartości referencyjnej dla wieku, a w surowicy stwierdza się podwyższone stężenie PLP. Część pacjentów ma napady padaczkowe oporne na klasyczne leki przeciwpadaczkowe, a ustępujące po podaży witaminy B₆ ³ .

Białko TNSALP, aby przejść przez barierę krew–mózg, wymaga białek kotwiczących – m.in. PIGO, PIGE. Nieprawidłowe warianty molekularne w genach kodujących te białka również mogą ujawnić się klinicznie jako drgawki odpowiadające na witaminę B₆, a biochemicznie charakterystyczne jest podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej w surowicy ³ .

Istnieje również grupa drgawek występujących u noworodków i niemowląt, które ustępują po podaży pirydoksyny, ale nie stwierdza się wśród nich pirydoksynozależności – tzn. po odstawieniu leczenia witaminą B₆ nie obserwuje się nawrotu drgawek, rzadziej w tej grupie występuje stan padaczkowy i zazwyczaj rozwój psychoruchowy, a później intelektualny pacjentów jest w granicach normy ³⁰ .

Podsumowanie

Drgawki u noworodków i małych niemowląt mogą mieć bardzo różną etiologię, najczęściej są to zaburzenia wynikające z encefalopatii niedotleniowo-niedokrwiennej, zakażenia uogólnionego, neuroinfekcji czy zaburzeń elektrolitowych. Wrodzone wady metabolizmu są rzadkimi chorobami, szacuje się, że odpowiadają za niespełna 7% encefalopatii padaczkowych ujawniających się w pierwszym roku życia ³¹ . Część z nich wymaga specyficznego postępowania, a wczesne włączenie odpowiedniej terapii poprawia rokowanie nie tylko co do opanowania napadów, ale również rozwoju pacjentów. Dlatego zawsze przy napadach u noworodków czy małych dzieci, szczególnie o niejasnej etiologii, należy podjąć próbę leczenia witaminą B₆ i przeprowadzić diagnostykę w kierunku wrodzonych wad metabolizmu.