Wykorzystanie w okulistyce β-adrenolityków u dzieci z naczyniakami wczesnodziecięcymi

lub całkowite wycięcie chirurgiczne. Od kilku lat coraz częściej w leczeniu naczyniaków wczesnodziecięcych wykorzystuje się β-adrenolityki. W artykule zawarto wskazówki dotyczące czasu rozpoczęcia terapii i schematu dawkowania β-adrenolityków w naczyniakach okresu wczesnodziecięcego.

NACZYNIAKI OKRESU WCZESNODZIECIĘCEGO

Naczyniaki wczesnodziecięce są najpowszechniej występującymi łagodnymi rozwojowymi zaburzeniami naczyniopochodnymi u dzieci. Dotyczą one 10-12% niemowląt, przy czym u dzieci przedwcześnie urodzonych z niską masą urodzeniową występują częściej, tj. w ok. 23% przypadków. ¹ Trzy do pięciu razy częściej rozwijają się u dziewczynek niż chłopców. ² Do czynników ryzyka rozwoju naczyniaków należą także ciąża mnoga i inwazyjna diagnostyka prenatalna. ³

Naczyniaki w 70-80% przypadków rozwijają się w obrębie skóry i tkanki podskórnej głowy i szyi, a w pozostałych przypadkach dotyczą kończyn i tułowia. ⁴ Zmiany u 80% chorych są pojedyncze, a u 20% stwierdza się zmiany mnogie. ^{3, 4} Zmianom mnogim mogą towarzyszyć naczyniaki narządów wewnętrznych: wątroby, płuc, przewodu pokarmowego, śledziony, trzustki, nadnerczy, opon mózgowo-rdzeniowych. Około 10% naczyniaków – przez znaczne rozmiary i niekorzystną lokalizację – może prowadzić do wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności narządów wewnętrznych i w konsekwencji zagrażać życiu dziecka. ³

Naczyniaki są guzami o dużej aktywności metabolicznej fibroblastów, makrofagów, komórek tucznych i komórek śródbłonka naczyniowego. Klinicznie można wyróżnić trzy stadia ich przebiegu. ^{3, 4}

Najczęściej naczyniaki rozwijają się w ciągu pierwszych dni życia dziecka. Objawiają się na skórze jako dyskretne, płaskie plamki barwy bladoróżowej. Następnie obserwuje się ich dynamiczny wzrost, utrzymujący się do 6-12 m.ż., a czasami nawet do 18 m.ż. W tym okresie dochodzi do powiększania się naczyniaka oraz zmiany jego kształtu, zabarwienia i spoistości. Gdy guz rozwija się w skórze, jest żywoczerwony, a gdy zmiana rozwija się w tkance podskórnej, przyjmuje barwę sinofioletową. Naczyniak staje się twardy, wyniosły i jest nieostro odgraniczony od otaczających go tkanek. Gwałtownie powiększająca się zmiana może wykazywać tendencję do krwawienia lub owrzodzenia. Kluczową rolę w tej fazie odgrywają czynniki wzrostu – podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF – basic fibroblast growth factor), naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor), a także proteazy i cząsteczki adhezyjne. ^{4, 5} Około 18-24 m.ż. faza proliferacyjna przechodzi w trwającą od kilku do kilkunastu lat fazę inwolucji. W okresie inwolucji komórki śródbłonka wykazują cechy apoptozy. ⁴ Nie wiadomo jednak, co jest przyczyną przejścia z fazy niekontrolowanej proliferacji komórek na drogę apoptozy. W fazie tej naczyniak staje się bardziej miękki, jego powierzchnia blednie, guz stopniowo zanika.

W większości przypadków naczyniaki nie wymagają leczenia, gdyż zwykle są niewielkich rozmiarów, samoistnie zanikają i nie powodują powikłań. Około 70% naczyniaków wczesnodziecięcych zanika samoistnie przed 7 r.ż. ^{4, 5} Jeśli jednak naczyniak upośledza prawidłowy rozwój dziecka i powoduje poważne zaburzenia czynnościowe, należy podjąć decyzję o leczeniu zmiany. Taka sytuacja może dotyczyć 10-20% dzieci. ^{4, 5} Ponadto duże guzy mogą pozostawić po sobie trwałe zmiany w postaci blizn, zwłóknienia tkanki podskórnej, teleangiektazji, nadmiaru i rozciągnięcia skóry, co może stanowić poważny problem kosmetyczny.

NACZYNIAKI ZLOKALIZOWANE W OKOLICY OCZODOŁU

Naczyniak włośniczkowy skóry powiek i oczodołu jest jednym z najczęstszych łagodnych nowotworów wieku dziecięcego (ryc. 1-3).

Rycina 1. Naczyniak włośniczkowy powieki dolnej (zdjęcie dzięki uprzejmości dr. J.J. Kańskiego)

Występuje u 1-2% wszystkich noworodków. ^{1, 2}

Rycina 2. Duży naczyniak włośniczkowy oczodołu i powieki górnej – widoczne opadnięcie powieki górnej (zdjęcie dzięki uprzejmości dr. J.J. Kańskiego)

 Częstość występowania naczyniaków powiek i oczodołu w stosunku do naczyniaków systemowych wynosi 1:10. ¹

Rycina 3. Masywny naczyniak włośniczkowy skóry okolicy czoła oraz powieki górnej powodujący opadnięcie powieki (zdjęcie dzięki uprzejmości dr. J.J. Kańskiego)

 Rozpoznanie naczyniaka powiek w większości przypadków opiera się na wywiadzie i badaniu fizykalnym. W celu oceny zajęcia oczodołu wskazane jest wykonanie dodatkowych badań obrazowych, tj. badania ultrasonograficznego, tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego oczodołu ze środkiem kontrastowym. Biopsja guza nie jest wskazana ze względu na wysokie ryzyko krwawienia. ^{2, 3}

Najczęstszą lokalizacją naczyniaka jest powieka górna. ⁶ Taka lokalizacja może być przyczyną wielu powikłań ze strony narządu wzroku. Nawet stosunkowo niewielka zmiana w obrębie górnej powieki może doprowadzić do zniekształcenia rogówki i wywołać astygmatyzm i anizometropię, co z kolei prowadzi do rozwoju niedowidzenia. ^{1, 2, 6} Duże zmiany mogą być przyczyną mechanicznego opadnięcia powieki górnej i także powodować niedowidzenie. ^{1, 2, 6} Rozrost tkanki naczyniowej w obrębie oczodołu może być przyczyną zeza, wytrzeszczu, keratopatii z niedomykalności szpary powiekowej, neuropatii nerwu wzrokowego.

LECZENIE NACZYNIAKÓW OKOLICY OCZODOŁU

Leczenie naczyniaków okolicy oczodołu zależy od ich lokalizacji i od tego, czy rozwijająca się zmiana powoduje zaburzenia widzenia. Wskazaniami do leczenia naczyniaków włośniczkowych okolicy oczodołu są: niedowidzenie, ucisk na nerw wzrokowy, keratopatia, zez, zmiany powodujące duży defekt kosmetyczny w wyglądzie twarzy, zakażenia i zmiany martwicze. ^{1, 2, 6}

Wśród metod leczenia naczyniaków wczesnodziecięcych wyróżnia się:

• systemowe i miejscowe podawanie leków o działaniu antyangiogennym – glikokortykosteroidów
• leczenie immunomodulujące (interferonem α, cytostatykami, tj. winkrystyną, cyklofosfamidem)
• laseroterapię
• selektywną embolizację naczyń
• częściowe lub całkowite wycięcie chirurgiczne
• β-adrenolityki (leki te od 2008 r. otworzyły nową erę w leczeniu naczyniaków). ^{6, 7, 8, 9, 10, 11, 12}

Wybór postępowania terapeutycznego zależy od wieku dziecka, lokalizacji guza naczyniowego, towarzyszących mu zaburzeń funkcjonalnych, szybkości jego wzrostu. Przez wiele lat metodą z wyboru w leczeniu naczyniaków była steroidoterapia. ^{6, 10} Stosowanie glikokortykosteroidów ogólnie lub miejscowo w postaci ostrzykiwania guza wykazuje zróżnicowaną skuteczność. W przypadku systemowej steroidoterapii w 30% przypadków obserwuje się zmniejszenie wymiarów naczyniaka, a u 30% pacjentów dochodzi do zahamowania jego wzrostu. ¹²

Steroidoterapia systemowa może przynieść korzyści w przypadku zmian dużych, rozlanych i zlokalizowanych w oczodole. Jednak w przypadku przerwania leczenia może dojść do ponownego wzrostu guza, a ponadto steroidoterapia ogólna wiąże się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, wśród których najczęściej pojawiają się: cushingoidalny wygląd twarzy, zahamowanie wzrostu dziecka, immunosupresja, zaburzenia zachowania, niewydolność nadnerczy, rzadziej rozwój nadciśnienia tętniczego, hiperglikemia. ^{6, 10, 12}

Ostrzykiwanie naczyniaka glikokortykosteroidem jest preferowane w przypadku małych zmian. Efekt tej metody leczenia jest widoczny już w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia terapii. Najczęściej stosuje się triamcynolon, a zabieg powtarza się co 4-6 tygodni, 5-6-krotnie. ¹³ Skuteczność tej metody sięga aż 68%. ¹³ Jednakże miejscowa terapia tymi lekami niesie za sobą poważne powikłania, tj. niedrożność tętnicy ocznej, niedrożność tętnicy środkowej siatkówki – spowodowane embolizacją naczynia tętniczego przez kryształki leku, zaniki i zmiany nekrotyczne skóry, hipopigmentację skóry, zanik tkanki tłuszczowej.

Stosowanie glikokortykosteroidów miejscowo w postaci maści ma ograniczoną przydatność i jest zarezerwowane tylko dla zmian małych i zlokalizowanych powierzchownie. ³

W przypadku nieskuteczności steroidoterapii wdrażano inne metody leczenia. Stosowano ogólnie winkrystynę, cyklofosfamid, interferon α. Systemowe leczenie immunosupresyjne i immunomodulujące trwające zwykle kilka miesięcy ma związek z pojawieniem się poważnych działań niepożądanych: uszkodzeniem szpiku kostnego, neurotoksycznością oraz hepatotoksycznością. ^{6, 10} Skuteczność tej metody leczenia sięga ok. 60%. ¹⁰

Laseroterapia jest obecnie zalecana jako leczenie uzupełniające w przypadku naczyniaków zlokalizowanych powierzchownie w obrębie skóry. Zwykle wymaga powtórzeń. ⁷ Leczenie chirurgiczne także ma swoje ograniczenia, całkowite usunięcie zmiany często nie jest możliwe ze względu na to, że naczyniaki są guzami nieotorbionymi i źle odgraniczonymi od otaczających tkanek. Ponadto interwencja chirurgiczna wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia krwawienia, a w przypadku dużych, rozległych zmian ich usunięcie może skutkować pojawieniem się trwałych defektów kosmetycznych. W związku z tym takie postępowanie jest zalecane tylko w przypadku, gdy inne metody postępowania są nieskuteczne. ^{6, 8} Interwencja chirurgiczna może mieć także zastosowanie w usuwaniu bliznowatych obszarów skóry po samoistnej inwolucji naczyniaka lub jego regresji po wcześniej zastosowanym innym leczeniu. ^{5, 14} Istnieją doniesienia wskazujące na wysoką skuteczność chirurgicznego wycięcia zmiany w połączeniu z jednoczesną embolizacją naczyń krwionośnych. ¹⁵

ZASTOSOWANIE β-ADRENOLITYKÓW W TERAPII NACZYNIAKÓW

Z powodu niesatysfakcjonującej w wielu przypadkach skuteczności wspomnianych powyżej metod leczenia, obarczonych nierzadko ryzykiem wystąpienia poważnych ogólnoustrojowych i miejscowych powikłań, od kilku lat coraz częściej w leczeniu naczyniaków okresu wczesnodziecięcego stosuje się β-adrenolityki. Początki terapii naczyniaków wczesnodziecięcych z ich zastosowaniem sięgają 2008 r., kiedy to Christine Léauté-Labrèze i wsp. ze Szpitala Dziecięcego w Bordeaux zaobserwowali u dzieci leczonych propranololem z powodów kardiologicznych regresję naczyniaków twarzy i szyi. ¹⁶

β-adrenolityki (nazywane potocznie β-blokerami) są lekami blokującymi receptory adrenergiczne β₁ i β₂, co skutkuje zahamowaniem działania układu współczulnego, czyli efektów wywoływanych przez aminy katecholowe: adrenalinę i noradrenalinę. Stan ten powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi poprzez zmniejszenie wydzielania reniny, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego i skurcz mięśni gładkich narządów wewnętrznych, zwłaszcza oskrzeli. Prototypem nieselektywnych leków blokujących receptory jest propranolol szeroko stosowany w kardiologii w leczeniu choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego, w niektórych zaburzeniach rytmu serca, kardiomiopatiach, omdleniach wazowagalnych i kardiodepresyjnych, tętniaku rozwarstwiającym aorty, a także u dzieci z siniczymi wrodzonymi wadami serca.

Poza kardiologią stosowany jest w leczeniu objawowym nadczynności tarczycy, jaskrze i łagodzeniu objawów odstawienia u alkoholików. Ze względu na łagodzenie objawów somatycznych lęku β-adrenolityki wykorzystuje się również w psychiatrii w leczeniu objawowym nerwic lękowych, w neurologii w migrenie, a także w terapii niektórych nowotworów (np. pheochromocytoma). ¹⁷

Do działań niepożądanych należą m.in. zaburzenia rytmu serca o charakterze bloków przewodzenia, bradykardia, skurcz oskrzeli, zaostrzenie astmy oskrzelowej, hipotonia, hipoglikemia, niewydolność krążenia, ziębnięcie dłoni i stóp (objaw Raynauda), depresja, halucynacje, zawroty głowy, bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki lub zaparcia.

Mechanizm działania terapeutycznego propranololu w leczeniu naczyniaków nie jest w pełni poznany. Może wynikać m.in. z efektu naczynioskurczowego, zmniejszenia ekspresji czynników wzrostu: podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF), naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), zmniejszenia aktywności proteaz (urokinaza, kolagenaza typu IV) oraz indukowania apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego. ¹⁸ Receptory β-adrenergiczne odgrywają rolę w angiogenezie indukowanej stresem. Pobudzenie tych receptorów może skutkować ekspresją genów kodujących czynniki wzrostu i protoonkogenów. Propranolol blokuje aktywację tych receptorów i zapobiega uszkodzeniu DNA oraz transformacji komórek. ¹⁹

Mimo że od ok. 7 lat pojawiają się bardzo obiecujące doniesienia na temat skuteczności β-adrenolityków w terapii rozległych naczyniaków u dzieci, Agencja Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) nie zarejestrowała propranololu w leczeniu w powyższym wskazaniu. Konsensus dotyczący schematu dawkowania i czasu rozpoczęcia terapii β-adrenolitykami w naczyniakach okresu wczesnodziecięcego został stworzony przez grupę ekspertów 9 grudnia 2011 r. na konferencji w Chicago, Illinois w Stanach Zjednoczonych. ¹¹

W leczeniu naczyniaków proponuje się stosowanie propranololu w dawce 2-3 mg/kg/24 h w 2 lub 3 podzielonych wzrastających dawkach (od dawki 0,5 mg/kg do najlepiej tolerowanej). ¹¹ U noworodków, z uwagi na zwiększone ryzyko hipoglikemii, dawki leku należy zwiększać wolno, najlepiej przez 3 dni, rozpoczynając od dawki 0,17 mg/kg. ²⁰ Średni czas trwania terapii wynosi 6-8 miesięcy, a zakończenie leczenia powinno nastąpić w 12 m.ż., chyba że wcześniej osiągnięty zostanie cel terapeutyczny w postaci całkowitego cofnięcia się zmian. ¹¹ U niemowląt można rozważyć terapię kombinowaną z zastosowaniem małej dawki propranololu (1,5 mg/kg/24 h) uzupełnionej doustnym prednizolonem (2 mg/kg/24 h), aby zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z użyciem β-adrenolityków. ¹⁰ Z kolei u dzieci z ograniczonymi naczyniakami twarzy opisywane są korzystne wyniki łączenia propranololu z laseroterapią przy użyciu pulsacyjnego lasera barwnikowego (PDL – pulsed dye laser) o długości fali 595 nm. ¹⁰

Kiedy rozpocząć leczenie propranololem w przypadku naczyniaków? Ze względu na duże zróżnicowanie obrazu klinicznego naczyniaków wieku wczesnodziecięcego oraz tendencję do ich samoistnego wycofywania się – do leczenia kwalifikują się dzieci z dużym ryzykiem wystąpienia powikłań, takich jak: owrzodzenie, zagrożenie podstawowych funkcji życiowych (np. niedrożność dróg oddechowych), nieodwracalne uszkodzenie narządu wzroku lub ryzyko trwałego oszpecenia. Przed wdrożeniem terapii konieczne jest jednak wnikliwe rozważenie zarówno korzyści, jak i ryzyka wynikającego z ogólnego zastosowania propranololu. Zespół specjalistów zobligowany jest do przeprowadzenia badań wykluczających obecność czynników ryzyka będących przeciwwskazaniami do stosowania propranololu. Należą do nich: niewyrównana astma oskrzelowa, niewydolność krążenia, bradykardia zatokowa, wstrząs kardiogenny i blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia, hipotensja i nadwrażliwość na chlorowodorek propranololu.

Przed włączeniem leczenia propranololem wskazane jest wykonanie badania echokardiograficznego, a w pierwszej dobie zaleca się monitorowanie akcji serca i ciśnienia tętniczego – najlepiej tuż przed podaniem dawki inicjującej, a następnie kolejno po 1 i 2 h. Kolejne pomiary powinny być przeprowadzane zawsze po zwiększeniu dawki >0,5 mg/kg/24 h i po osiągnięciu dawki docelowej. ¹¹ Do najbardziej spektakularnej odpowiedzi na leczenie (z którą wiąże się największe ryzyko wystąpienia powikłań) dochodzi zazwyczaj po podaniu pierwszej dawki. Dotychczasowe doniesienia nie wskazują na konieczność rutynowego badania stężenia glukozy we krwi przed włączeniem leczenia, może jednak zaistnieć konieczność kontroli już w trakcie terapii. ¹¹ W celu uniknięcia epizodów hipoglikemii wskazane jest podawanie leku w ciągu dnia i karmienie w krótkim czasie po podaniu leku. ¹¹

Opisywane są różne drogi podawania propranololu – doustnie w postaci syropu sporządzanego z tabletek (syrop: 10 mg chlorowodorku propranololu w objętości 5 ml z benzoesanem sodu i sacharyną), maści, kremów, żeli oraz roztworów do wstrzykiwań do samej zmiany (roztwór: 1 mg chlorowodorku propranololu w 1 ml aqua pro iniectione). ^{21, 22}

Wyniki opublikowanego w lutym 2015 r. wieloośrodkowego randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania 2-3 fazy wskazują na wysoką skuteczność propranololu w dawce 3 mg/kg/24 h przez 6 miesięcy u dzieci z naczyniakiem. ²³ Do badania zakwalifikowano 460 dzieci, z których 456 otrzymało doustne leczenie β-adrenolitykami. Skuteczność leczenia z zastosowaniem 3 mg/kg/24 h propranololu była znacząco wyższa w porównaniu z grupą placebo (60% vs. 4%, P <0,001). ²³ Znane działania niepożądane związane z propranololem (hipoglikemia, hipotensja, bradykardia czy skurcz oskrzeli) opisywano rzadko, bez statystycznie znamiennej różnicy w częstości występowania między grupą placebo a grupą przyjmującą propranolol. ²³

PODSUMOWANIE

Liczne wyniki badań oraz obserwacji klinicznych wskazują, że zastosowanie propranololu w leczeniu naczyniaków wieku wczesnodziecięcego jest nową, skuteczną i bezpieczną metodą postępowania terapeutycznego w tych przypadkach. Należy jednak podkreślić, że ze względu na indywidualny przebieg choroby w celu osiągnięcia optymalnych wyników leczenia terapia z zastosowaniem propranololu powinna być prowadzona przy współpracy wielu specjalistów: pediatry, okulisty, dermatologa, laryngologa, chirurga dziecięcego.