Farmakologiczne leczenie choroby zezowej i zaburzeń ruchomości oczu

BoNT.

Pierwsze zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie miało miejsce w latach 70. XX w., gdy odkryto jej zdolność do przemijającego paraliżowania mięśni. W okulistyce BoNT została po raz pierwszy użyta w leczeniu zeza w 1980 r. przez Alana B. Scotta, który zastosował ją jako alternatywę dla tradycyjnej chirurgii. Jego badania wykazały, że BoNT może skutecznie korygować ustawienie gałek ocznych dzięki osłabieniu nadreaktywnych mięśni; tym samym zapoczątkował nową erę w leczeniu zeza ¹ .

Amerykańska Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła BoNT do leczenia zeza 29 grudnia 1989 r.

Mechanizm działania toksyny botulinowej

Toksyna botulinowa typu A jest neurotoksyną produkowaną przez bakterie Clostridium botulinum. Jej mechanizm działania polega na blokowaniu uwalniania acetylocholiny (ACh) w zakończeniach nerwowo-mięśniowych poprzez degradację białek SNARE, które są niezbędne do uwalniania neuroprzekaźników ² . W rezultacie dochodzi do przerwania transmisji impulsu nerwowego i odwracalnego zwiotczenia mięśnia. Efekt ten rozwija się w ciągu kilku dni (1-3 dni) od podania preparatu, osiągając maksimum blisko 5-7 dnia; utrzymuje się zazwyczaj przez 3-4 miesiące ^{2, 3} . W przypadku leczenia zeza osłabienie działania nadreaktywnego mięśnia około­gałkowego i skurcz mięśnia antagonistycznego pozwalają (zgodnie z prawem Sherringtona) na równoległe ustawienie oczu oraz przywrócenie widzenia obuocznego. W przeciwieństwie do medycyny estetycznej ten efekt w okulistyce może się utrzymywać dłużej i mieć trwały charakter ³ .

Sposób podawania toksyny botulinowej

Podanie toksyny botulinowej wymaga precyzji i powinno być wykonywane przez doświadczonego okulistę. Technika różni się w zależności od wieku pacjenta oraz współpracy w trakcie zabiegu. U dzieci jest on przeprowadzany w znieczuleniu ogólnym (właśnie z tego powodu, że przeważnie brak jest współdziałania z ich strony) ⁴ , dorosłym zaś BoNT-A można podać w znieczuleniu miejscowym kroplowym, gdy współpraca z pacjentem umożliwia właściwe ustawienie oczu podczas wstrzyknięcia toksyny ⁵ .

Należy mieć na uwadze, że poszczególne preparaty różnią się mocą i trzeba zastosować odpowiedni ekwiwalent dawki. Objętość preparatu podawanego do mięśnia zewnątrzgałkowego powinna wynosić 0,05-0,15 ml. Zalecanymi początkowymi dawkami leku do mięśni poziomych są:

• 1,25-2,5 j.m. przy zezie <20 dioptrii pryzmatycznych (Dpr)
• 2,5-5 j.m. przy zezie 20-50 Dpr.

W porażeniu nerwu odwodzącego zaleca się podanie początkowo 1,25-2,5 j.m. BoNT-A. Maksymalna zalecana dawka pojedynczej iniekcji wynosi 25 j.m. Kąt zeza należy ocenić po 7-14 dniach od podania. Pacjenci, u których efekt jest satysfakcjonujący, wymagający kolejnych iniekcji powinni otrzymać dawkę porównywalną z początkową. U osób z niezadowalającym efektem kolejną dawkę można zwiększyć nawet 2-krotnie w porównaniu z poprzednią. Kolejną można podać dopiero, gdy ustąpi działanie poprzedniej dawki ⁶ . Mięsień zewnątrzgałkowy dorosłego człowieka potrafi przyjąć objętość nawet 3 ml wstrzykniętego leku, niemniej udowodniono, że tkanka mięśniowa dobrze go wówczas nie wchłonie. U dzieci należy podawać preparat w mniejszych objętościach ⁷ . Iniekcję wykonuje się cienką igłą 27 G. Zazwyczaj mięsień lokalizuje się przez uchwycenie przezspojówkowo pęsetą lub wykorzystuje się do tego celu elektromiografię (EMG) ^{4, 5} .

Skuteczność działania toksyny botulinowej

Istnieje dodatnia zależność między zastosowaną dawką a uzyskanym efektem, natomiast jej zwiększanie wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych. Należy zauważyć, że skuteczność BoNT-A może być mniejsza niż oczekiwana, jeśli preparat jest nieprawidłowo przechowywany, nie określono prawidłowej dawki początkowej bądź nie rozcieńczono BoNT-A zgodnie z wytycznymi i nie przestrzegano techniki podania ⁷ . Częste powtarzanie iniekcji może przy tym prowadzić do rozwoju przeciwciał neutralizujących, co zmniejsza skuteczność terapii i zwiększa ryzyko działań niepożądanych ⁸ .

Uzyskanie ustawienia gałek ocznych w kącie do 10 Dpr po 6 miesiącach od iniekcji BoNT-A uznaje się za sukces.

Głównym celem analizy Cochrane z 2024 r. było określenie skuteczności toksyny botulinowej w porównaniu z alternatywnymi metodami leczenia zeza. Metaanalizą objęto cztery randomizowane badania kliniczne, z których dwa przeprowadzono w Hiszpanii, a po jednym w Kanadzie i Republice Południowej Afryki. Autorzy doszli do wniosku, że wciąż pozostaje niejasne, czy BoNT-A może być alternatywą dla operacji zeza jako samodzielna metoda leczenia. Najlepsze efekty są zauważalne u pacjentów z widzeniem obu­ocznym ³ .

Wskazania do leczenia toksyną botulinową

Toksyna botulinowa znajduje zastosowanie w różnych typach zeza oraz związanych z nim zaburzeniach. Polskie To­wa­rzystwo Okulistyczne (PTO) zaleca jej stosowanie w zezie zbieżnym oraz rozbieżnym o małym i średnim kącie (≤40 Dpr), w resztkowym o małym kącie u pacjentów z zachowanym widzeniem obuocznym, w ostrym porażennym, a także jako leczenie adiuwantowe w zezach o dużym kącie (np. zez niemowlęcy).

Zez zbieżny niemowlęcy

Ten zez charakteryzuje się dużym kątem, dlatego BoNT-A stosowana jest szczególnie jako leczenie poprzedzające operację. Najlepsze efekty można osiągnąć, podając BoNT-A przed 6 miesiącem życia ⁷ .

Zez zbieżny nabyty

W ostrym zezie zbieżnym zarówno terapia BoNT-A, jak i operacja charakteryzują się podobnymi wskaźnikami skuteczności po 6 i 12 miesiącach przy zastosowaniu początkowej dawki 3,5 j.m. dla pacjentów z kątem <25 Dpr i 4 j.m. dla kąta >25 Dpr. Po wstrzyknięciu BoNT-A ustępowało podwójne widzenie. W przypadku zeza zbieżnego częściowo akomoda­cyjnego u dzieci <2,5 r.ż., stosując BoNT, można osiągnąć porównywalne efekty, przy czym unika się wystąpienia następczego zeza rozbieżnego. U dzieci >2,5 r.ż. postępowanie chirurgiczne daje lepsze wyniki niż podanie BoNT-A ⁹ .

Zez porażenny

Najczęstszym wskazaniem do BoNT-A w tej grupie chorych jest porażenie nerwu odwodzącego. Iniekcję wykonuje się do mięśnia prostego przyśrodkowego, zazwyczaj miesiąc od początku objawów. Leczenie ma przede wszystkim zapobiec powstaniu przykurczu mięśnia prostego przyśrodkowego ⁷ .

Zez rozbieżny okresowy

Przy dużych odchyleniach lepsze wyniki uzyskuje się za pomocą leczenia chirurgicznego. U pacjentów z mniejszymi odchyleniami rozbieżnymi sukces terapeutyczny jest zróżnicowany i mieści się w zakresie 16,7-65,7%. Iniekcję preparatu robi się najczęściej do obu mięśni prostych bocznych ⁷ .

Zez resztkowy

Wykazano, że w przypadku populacji pediatrycznej BoNT-A jest lepszą alternatywą w leczeniu zeza resztkowego pooperacyjnego niż przeprowadzenie powtórnej operacji. American Academy of Ophthalmology (AAO) uznaje za najlepsze zastosowanie BoNT-A 2-8 tygodni po zabiegu ⁷ .

Zez w zespołach wrodzonych

Toksyna botulinowa zastosowana u chorych z zespołem Duane’a może zmniejszyć kompensacyjne ustawienie głowy ⁷ .

Terapia adiuwantowa w chirurgii strabologicznej

Przy dużych kątach zeza (>40 Dpr) równoczesne zastosowanie BoNT-A z operacją mięśni zewnątrzgałkowych daje dobre efekty, a sukces terapeutyczny jest większy niż przy zastosowaniu BoNT-A jako monoterapii ^{7, 10} .

Zastosowanie diagnostyczne

Toksynę botulinową stosuje się również do oceny ryzyka wystąpienia podwójnego widzenia po operacji zeza u dorosłych.

Oczopląs

W oczopląsie nabytym BoNT zmniejsza odczuwanie oscylo­psji. W zezie poziomym podaje się ją do czterech mięśni prostych poziomych lub zagałkowo do przestrzeni oczodołowej. Zmniejszenie ruchów drgających oczu umożliwia pacjentom uzyskanie lepszej ostrości wzroku ^{3, 11} .

Powikłania i ograniczenia terapii toksyną botulinową

Pomimo licznych korzyści terapeutycznych stosowanie BoNT-A wiąże się także z ryzykiem wystąpienia powikłań, które mogą wpływać na skuteczność leczenia oraz jakość życia pacjentów.

Działania niepożądane po leczeniu BoNT-A mają zazwyczaj charakter przejściowy. Najczęstszym jest różnego stopnia opadanie powieki, które wynika z migracji leku do mięśnia dźwigacza powieki. Ma ono miejsce u 10-30% pacjentów, częściej u dzieci niż u dorosłych. Zwykle ustępuje samoistnie w ciągu kilku tygodni. Podawanie leku w pozycji z uniesioną głową, wysunięcie igły po co najmniej 30 s od wstrzyknięcia i precyzyjne podanie BoNT-A może zminimalizować ryzyko tego powikłania. U małych dzieci ptoza może wpływać na funkcje wzrokowe, prowadząc do rozwoju niedowidzenia, dlatego u tej grupy zasadne jest np. podklejanie opadniętej powieki górnej w ciągu aktywności. U części osób w następstwie podania BoNT-A do mięśni poziomych obserwuje się zez pionowy i podwójne widzenie, które może być przyczyną niekomfortowych dla pacjenta dolegliwości wzrokowych ^{5, 7} . Wynikiem samego wstrzyknięcia nierzadko bywają podrażnienie oka i miejscowy wylew podspojówkowy, które powodują przejściowy dyskomfort ^{5, 8} .

Dzieci i osoby z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi mogą być bardziej podatne na działania niepożądane ⁸ .

Komplikacje trwale zagrażające widzeniu, takie jak perforacja twardówki i krwotok zagałkowy, zdarzają się niezmiernie rzadko. Opisano jeden przypadek neuropatii nerwu wzrokowego, której objawy wycofały się po leczeniu farmakologicznym ¹² . Odnotowano również przypadki tonicznej źrenicy, która może być spowodowana bezpośrednim uszkodzeniem lub dyfuzją preparatu do zwoju rzęskowego ⁷ .

Do rzadkich powikłań ogólnoustrojowych zaliczają się: uogólnione osłabienie mięśni, reakcje alergiczne (wysypka, świąd, reakcje anafilaktyczne), objawy grypopodobne. Trzeba pamiętać, że dawki BoNT-A stosowane w zezie są znacznie niższe od tych potrzebnych do działania toksycznego ⁷ .

Podsumowanie

Toksyna botulinowa jest skutecznym i bezpiecznym środkiem w leczeniu zeza i zaburzeń ruchomości gałek ocznych – pod warunkiem odpowiedniego doboru dawki oraz techniki iniekcji. Monitorowanie pacjentów po zabiegu i dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pozwala na minimalizację ryzyka powikłań oraz optymalizację efektów terapeutycznych. Terapia BoNT-A w wymienionych wyżej wskazaniach jest z powodzeniem stosowana w białostockiej Klinice Okulistyki Dziecięcej z Ośrodkiem Leczenia Zeza.