Zastosowanie leków immunosupresyjnych w okulistyce

często towarzyszące objawy ogólnoustrojowe chorób autoimmunologicznych bardzo pomocne bywają konsultacje reumatologa, angiologa i neurologa. Współpracy interdyscyplinarnej wymaga także leczenie osób dotkniętych tymi chorobami. Przewlekły przebieg zaburzeń jest frustrujący dla chorego, a przerwy w skutecznej terapii powodują kumulacyjne upośledzenie funkcji plamki oraz wynikające z przewlekłego zapalenia naczyń zaburzenia hemoreologiczne siatkówki. Z drugiej strony leczenie objawowe jest często obarczone wystąpieniem działań niepożądanych.

Lekami pierwszego wyboru podawanymi chorym na NZBN są wykorzystywane od połowy XX wieku kortykosteroidy, cechujące się szybkim działaniem przeciwzapalnym. Ich długotrwałe stosowanie wywołuje jednak ogólnoustrojowe działania niepożądane, takie jak zahamowanie wzrostu u dzieci, zaburzenia elektrolitowe, rozwój cukrzycy, choroby wrzodowej oraz nadciśnienia tętniczego. U osób predysponowanych genetycznie dochodzi do posteroidowego wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego, a u wszystkich chorych długotrwale przyjmujących kortykosteroidy rozwija się zaćma podtorebkowa.

Wyniki wielu obserwacji klinicznych świadczą, że w terapii przewlekłych chorób autoimmunologicznych korzystniejsze okazuje się stosowanie leków immunosupresyjnych. ¹

Trzecią intensywnie rozwijającą się opcją działania objawowego jest leczenie immunomodulacyjne, czyli wykorzystanie tzw. leków biologicznych. Obecnie są prowadzone wieloośrodkowe badania mające na celu opracowanie programów zastosowania tych leków w okulistyce.

Leki immunosupresyjne

Wybór najwłaściwszego leku immunosupresyjnego może być dla okulisty trudnym zadaniem, wymaga też uwzględnienia wielu czynników, takich jak rodzaj i ciężkość zapalenia, współistnienie chorób ogólnoustrojowych, wiek i płeć chorego oraz jego zdolność do współpracy. Ustalenie właściwej terapii i dawkowania leków oraz monitorowanie ich tolerancji wymaga współdziałania z lekarzami innych specjalności. Z drugiej strony często to właśnie okulista pierwszy stwierdza objawy oczne potencjalnie zagrażającej życiu choroby układowej, np. reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (nazywanej dawniej ziarniniakiem Wegenera) lub guzkowego zapalenia tętnic, i jest tym specjalistą, który powinien ukierunkować diagnostykę, dobrać odpowiednie badania laboratoryjne i konsultacje, aby zdefiniować potencjalną chorobę podstawową. Trafne rozpoznanie pozwala na wybór odpowiedniej terapii.

Podstawowym warunkiem zastosowania leczenia immunosupresyjnego jest wykluczenie infekcyjnej etiologii zapalenia. Przed rozpoczęciem terapii immunosupresyjnej należy ocenić czynność wątroby (za pomocą prób wątrobowych) i nerek (oznaczając stężenie kreatyniny i mocznika), a także wykonać morfologię krwi obwodowej z rozmazem krwinek białych oraz badanie odczynu opadania krwinek (OB). Parametry te trzeba monitorować w trakcie leczenia i ewentualnie modyfikować dawkę leku.

Dysponujemy trzema podstawowymi grupami leków immunosupresyjnych: antymetabolitami, inhibitorami limfocytów T oraz związkami alkilującymi (ryc. 1).

Rycina 1. Rodzaje leków immunosupresyjnych

Mechanizmy działania

Głównym mechanizmem działania antymetabolitów jest zahamowanie rozplemu komórek uczestniczących w procesie zapalnym. Odbywa się to na drodze zatrzymania syntezy kwasów nukleinowych. Z kolei inhibitory komórek T zmniejszają aktywność limfocytów, ograniczając uwalnianie przez nie cytokin prozapalnych. Dzięki odmiennym mechanizmom immunosupresyjne działanie obu tych grup leków okazało się synergistyczne. Można je stosować w terapii łączonej, np. cyklosporynę z mykofenolanem mofetylu, a także kojarzyć z kortykosteroidami, np. cyklosporynę z prednizonem.

Trzecią grupą leków immunosupresyjnych są leki alkilujące – silnie cytotoksyczne, wywołują poważne działania niepożądane, dlatego znajdują zastosowanie jedynie w leczeniu osób dotkniętych chorobą autoimmunologiczną o ciężkim przebiegu.

Zasady dawkowania leków

Wspólną zasadą dawkowania leków immunosupresyjnych jest rozpoczynanie terapii od małych dawek, które w razie potrzeby są zwiększane. Wielkość dawki bywa jednak ograniczona działaniami niepożądanymi leku.

Warto przypomnieć, że decydując się na uzyskanie szybkiego efektu terapeutycznego steroidoterapii układowej, wyjściowo podaje się duże dawki kortykosteroidów, które następnie są zmniejszane do dawki podtrzymującej. W razie nawrotu zapalenia dodaje się lek immunosupresyjny stosowany przewlekle.

Antymetabolity

Zasady stosowania i dawkowanie antymetabolitów przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Leczenie antymetabolitami 

Metotreksat

Metotreksat (MTX – methotrexate) jest wykorzystywany od około 50 lat w terapii chorób autoimmunologicznych, którym towarzyszą objawy zapalne tkanek oka. Szczególnie skuteczny okazał się w leczeniu chorych na przewlekłe zapalenie tęczówki towarzyszące młodzieńczemu zapaleniu stawów (MZS). ² MTX jest stosowany głównie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i ciężkich objawów ocznych tej choroby, takich jak brzeżne wrzodziejące zapalenie rogówki i zapalenie twardówki. ³ Z obserwacji klinicznych wynika, że pełne działanie terapeutyczne pozwalające na odstawienie kortykosteroidów uzyskuje się zwykle dopiero po około 6 miesiącach leczenia MTX. ³ Lek podaje się raz w tygodniu doustnie lub domięśniowo w dawce 5-15 mg wraz z kwasem foliowym w dawce 1 mg/24 h. Dawka jest dostosowana do wieku, masy ciała oraz stanu ogólnego chorego i modyfikowana w zależności od efektu terapeutycznego i tolerancji leku.

U chorych na oporne na leczenie zapalenie tylnego odcinka błony naczyniowej z przetrwałym torbielowatym obrzękiem plamki (TOP), ⁴ a także u chorych na rzadko występujące chłoniaki wewnątrzgałkowe są podejmowane próby leczenia wstrzyknięciami MTX do komory ciała szklistego.

Mykofenolan mofetylu

Mykofenolan mofetylu (MMF – mofetil mycophenolate) hamuje namnażanie się limfocytów T i B oraz zmniejsza wytwarzanie przeciwciał i cytokin prozapalnych. W okulistyce znalazł zastosowanie w terapii NZBN, zapalenia twardówki, bliznowaciejącego pemfigoidu i guza rzekomego oczodołu. Najczęściej bywa kojarzony z kortykosteroidami, co po około roku pozwala zmniejszyć dawkę prednizonu do niespełna 10 mg/24 h u 85% leczonych. ⁵

W badaniach porównawczych oceniających skuteczność antymetabolitów u chorych na zapalenie błony naczyniowej leczenie MMF pozwoliło na osiągnięcie szybszego efektu terapeutycznego niż leczenie azatiopryną lub MTX (odpowiednio 4, 4,8 i 6,5 miesiąca). ⁶ U dzieci MMF okazał się skuteczny w leczeniu NZBN, w połączeniu z kortykosteroidami w zwalczaniu zapalenia tęczówki w przebiegu MZS, a w monoterapii w zapaleniu części pośredniej błony naczyniowej. ⁷ Dawka podawana dzieciom to 600 mg/m ² 2 razy na dobę. ⁷

MMF można stosować wraz z cyklosporyną (CsA – cyclosporin A), zwłaszcza u osób dotkniętych choroidopatią birdshot (BCR – birdshot chorioretinopathy) lub chorobą Behçeta, a jeśli przebieg tych zaburzeń jest ciężki, przydatne jest wzbogacenie terapii o lek biologicznie czynny, np. infliksymab.

Dorosłym MMF podaje się początkowo w dawce 500 mg 2 razy na dobę, a jeśli jest dobrze tolerowany, zwiększa się ją do 1000-1500 mg 2 razy na dobę. Nie należy przekraczać dawki 3000 mg/24 h ze względu na ryzyko oportunistycznej reaktywacji zakażenia wirusem cytomegalii lub ospy wietrznej. Obowiązuje monitorowanie liczby krwinek białych, która nie może być mniejsza niż 4000/μl.

Azatiopryna

Z uwagi na swe działania niepożądane azatiopryna jest najrzadziej stosowanym antymetabolitem. Wskazaniami do jej wykorzystania są: zapalenie twardówki towarzyszące zapaleniu wielochrząstkowemu, bliznowaciejący pemfigoid, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń oraz toczeń rumieniowaty układowy. Dawka azatiopryny to 1-3 mg/kg/24 h.

Inhibitory komórek T

Cyklosporyna

Doniesienia o zastosowaniu cyklosporyny w leczeniu chorób autoimmunologicznych oka pojawiały się już w latach 80. XX wieku. ^{8, 9} W randomizowanych badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność CsA w zwalczaniu NZBN u 46% chorych nietolerujących kortykosteroidów oraz u 36% chorych, u których skojarzono je z kortykosteroidami podawanymi układowo. ^{10, 11} W badaniach tych CsA podawano w dawce wynoszącej 10 mg/kg/24 h, która jednak wykazywała silne działanie nefrotoksyczne. Obecnie zaleca się stosowanie leku w dawkach 2,5-5 mg/kg/24 h.

CsA znajduje zastosowanie głównie w leczeniu osób dotkniętych choroidopatią birdshot, zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej, choroidopatią pełzającą, zespołem Vogta-Koyanagiego-Harady, chorobą Behçeta lub zapaleniem współczulnym. Jest też zalecana w chorobach rogówki, po przeszczepieniu rogówki chorym obciążonym ryzykiem odrzucenia przeszczepu, w zapaleniach rogówki towarzyszących chorobom układowym oraz obwodowym wrzodziejącym zapaleniu rogówki.

Terapię CsA rozpoczyna się od dawki wynoszącej 3 mg/kg/24 h, ale w razie potrzeby można ją zwiększyć do 5, a wyjątkowo nawet do 7 mg/kg/24 h. Po uzyskaniu efektu terapeutycznego i remisji stanu zapalnego należy stopniowo zmniejszać dawkę o 0,5 mg/kg/24 h co 4-6 tygodni, aż do uzyskania dawki podtrzymującej wynoszącej 2 mg/kg/24 h. Jeśli zapalenie pozostaje klinicznie nieaktywne przez rok, można podjąć próbę powolnego odstawienia leku i przez kolejnych około 6 miesięcy podawać go w dawkach stopniowo malejących. Nagłe odstawienie leku może się przyczynić do gwałtownego nawrotu zapalenia.

W trakcie leczenia powinno się określać stężenie CsA we krwi – początkowo co 7 dni, potem co 2-4 tygodnie. Optymalne stężenie to 100-200 ng/ml. Wskazane jest również monitorowanie czynności nerek. Wczesnym objawem przedawkowania CsA jest drżenie rąk.

CsA jest często kojarzona z prednizonem, a w zapaleniach o ciężkim przebiegu, np. choroidopatii pełzającej, bywa składową tzw. potrójnej terapii obok azatiopryny i kortykosteroidów. Leczenia trzema preparatami nie należy stosować dłużej niż rok, ponieważ silnie hamuje ono namnażanie się i aktywność limfocytów, co zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych.

Monoterapia polegająca na podawaniu CsA w postaci kropli ocznych (emulsja 0,5 mg/ml) jest wykorzystywana w zespole suchego oka, wiosennym zapaleniu spojówek oraz autoimmunologicznych zapaleniach naczyń spojówki. ¹² Krople CsA nie są skuteczne u chorych na zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej.

Zasady stosowania i dawkowanie cyklosporyny przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Leczenie cyklosporyną

Inne inhibitory komórek T

Do grupy inhibitorów komórek T należą też takrolimus i syrolimus, cechujące się zbliżonym panelem działań niepożądanych, rzadko jednak wykorzystywane u chorych na NZBN. ¹³

Związki alkilujące

Cyklofosfamid

Mimo silnego działania cytotoksycznego cyklofosfamid nadal odgrywa ważną rolę w terapii groźnych chorób zapalnych z objawami wielonarządowymi, takich jak ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń lub guzkowe zapalenie tętnic. Osiągnięcie remisji zapalenia w przebiegu tych chorób bywa trudne i wymaga zastosowania skojarzonej terapii kortykosteroidami oraz lekami biologicznymi, np. rytuksymabem. Właściwe postępowanie jest jednak ważne nie tylko dla zachowania integralności tkanek oka, ale i dla życia chorego. ¹⁴

Wskazaniami do terapii cyklofosfamidem mogą być również obustronny wrzód Moorena ¹⁵ i oczna postać bliznowaciejącego pemfigoidu, a także przebiegające ciężko i niereagujące na dotychczasowe leczenie choroba Behçeta, zapalenie współczulne lub zapalenie części pośredniej błony naczyniowej.

Cyklofosfamid można podawać doustnie, domięśniowo lub dożylnie. Chorzy przyjmujący go doustnie powinni wypijać około 3-4 litrów płynów na dobę, by zapobiec podrażnieniu błony śluzowej pęcherza moczowego przez duże stężenie metabolitów leku. Najchętniej stosuje się go we wlewach dożylnych w dawce 1-3 mg/kg/24 h.

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego powodujące leukopenię i małopłytkowość. Obraz krwi poprawia się dopiero po około 10 dniach od przyjęcia ostatniej dawki leku. Inne działania niepożądane to zaburzenie czynności gonad, czasem nieodwracalne, a także objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego – nudności, wymioty, brak apetytu. Chorzy leczeni cyklofosfamidem są też obciążeni zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwory pęcherza moczowego, skóry lub układu krwiotwórczego.

Chlorambucyl

Wykazano skuteczność leczenia chlorambucylem ciężkich postaci choroby Behçeta i uzyskiwanie długotrwałych remisji. ¹⁶ Rzadko jest on wykorzystywany w terapii chorych na zapalenie współczulne lub zapalenie tęczówki w przebiegu MZS.

Chlorambucyl podaje się doustnie w dawce wynoszącej 0,1 mg/kg/24 h. Wielkość dawki terapeutycznej jest ograniczona działaniami niepożądanymi leku. Chorzy leczeni chlorambucylem wymagają monitorowania obrazu morfologicznego krwi oraz czynności wątroby i nerek. Działania niepożądane są podobne do obserwowanych po leczeniu cyklofosfamidem, a najczęstszym z nich jest zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Wskazania, przeciwwskazania oraz dawkowanie związków alkilujących (cyklofosfamidu i chlorambucylu) przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Leczenie związkami alkilującymi

Podsumowanie

W wielu autoimmunologicznych schorzeniach oczu terapia imunosupresyjna powinna być leczeniem z wyboru rozpoczynanym wcześnie. Współczesne zasady postępowania u chorych na NZBN polegają na szybkim osiąganiu efektu przeciwzapalnego za pomocą kortykosteroidów, po czym kontynuowaniu leczenia środkami immunosupresyjnymi i immunomodulującymi. Niestety, w okulistyce nie przyjęto obowiązujących schematów leczenia chorych na NZBN. Wybór leku immunosupresyjnego powinien opierać się na wskazaniach wynikających z obecnego stanu wiedzy i być dostosowany do ciężkości przebiegu zapalenia i stanu ogólnego każdego pacjenta. Lekarz prowadzący terapię jest zobowiązany do monitorowania stanu chorych w celu wczesnego rozpoznania działań niepożądanych. Konieczne są zatem: wyznaczanie kolejnych terminów wizyt pacjenta, zalecanie przeprowadzenia badań kontrolnych oraz modyfikacje dawkowania leków lub zmiana leku.

Chorego należy poinformować o charakterze schorzenia, rokowaniu, działaniach niepożądanych stosowanego leczenia, a także o rokowaniu w razie zaniechania terapii. Szczególnym problemem może być leczenie dzieci z NZBN, ponieważ rozpoznanie często ustala się u nich z opóźnieniem, choroba przebiega skrycie, a badanie jest utrudnione. Niektóre formy autoimmunologicznych zapaleń błony naczyniowej rokują u dzieci gorzej niż u dorosłych, a jeśli ujawniają się w okresie rozwoju wrażliwości wzrokowej, stwarzają ryzyko niedowidzenia. Szybciej też pojawiają się takie powikłania zapalenia, jak zaćma, keratopatia taśmowata lub jaskra wtórna. Leczenie tak agresywnych zapaleń jak zapalenie tęczówki towarzyszące MZS powinno być oparte na immunosupresji ze względu na kumulację niekorzystnych następstw długotrwałej steroidoterapii.

Celem immunosupresyjnego i immunomodulującego leczenia chorych na przewlekłe NZBN jest wygaszenie na długo (co najmniej 2 lata) stanu zapalnego bez konieczności stosowania kortykosteroidów. Po dwóch latach remisji należy podjąć próbę powolnego odstawienia podawanych dotychczas leków w ciągu co najmniej 6 miesięcy. U chorych bez nawrotu zapalenia w trakcie zmniejszania dawki leków można się spodziewać trwałego wyleczenia. Niestety, u wielu osób dotkniętych chorobami autoimmunologicznymi osiągnięcie pełnego efektu terapeutycznego w ciągu dwóch lat jest bardzo trudne, wymaga zrozumienia ze strony chorego i jego współpracy. Z niecierpliwością oczekuje się wyników prowadzonych obecnie wieloośrodkowych badań klinicznych oceniających przydatność programów terapeutycznych z użyciem leków biologicznych.