Nowotwory ślinianek Epidemiologia, diagnostyka i leczenie

gruczołów ślinowych:

• przyuszne
• podżuchwowe
• podjęzykowe.

Wraz z setkami drobnych gruczołów śluzowo-surowiczych rozmieszczonych w błonie śluzowej jamy ustnej, gardła, języka i warg odpowiadają one za produkcję mniej więcej 1-1,5 l śliny/24 godz. Ślina, która jest złożonym płynem biologicznym, zawiera wodę, elektrolity (sód, potas, wapń, chlorki), mucyny odpowiedzialne za lepkość, enzymy, takie jak amylaza ślinowa (ptialina) inicjująca trawienie węglowodanów, a także lizozym oraz immunoglobulinę A (IgA), które pełnią funkcje ochronne i przeciwdrobnoustrojowe. Dzięki tym składnikom ślina uczestniczy w procesach trawienia, nawilżania i oczyszczania błon śluzowych, a także w utrzymaniu równowagi mikrobiologicznej w jamie ustnej ¹ . Gruczoły ślinowe rozmieszczone są w przestrzeniach szyjno-twarzowych o skomplikowanej topografii naczyniowo-nerwowej. Największa z nich – ślinianka przyuszna, leży przed małżowiną uszną i poniżej tej małżowiny. Jej miąższ otacza rozgałęzienia nerwu twarzowego (nervus facialis), co czyni ten obszar szczególnie wrażliwym podczas zabiegów chirurgicznych. Płat głęboki ślinianki przyusznej znajduje się w bliskim sąsiedztwie naczyń szyjnych, tzn. tętnicy szyjnej zewnętrznej oraz żyły zażuchwowej, a także przewodu słuchowego zewnętrznego.

Ślinianki podżuchwowe są zlokalizowane w trójkącie podżuchwowym, ograniczonym przez brzeg żuchwy oraz brzusiec przedni i tylny mięśnia dwubrzuścowego. Gruczoły te przylegają do nerwu podjęzykowego (nervus hypoglossus), tętnicy i żyły twarzowej oraz przewodu Whartona (przewód ślinianki podżuchwowej), który uchodzi na mięsku podjęzykowym w pobliżu wędzidełka języka. Ślinianki podjęzykowe (najmniejsze z dużych gruczołów) znajdują się w dnie jamy ustnej na mięśniu żuchwowo-językowym. Leżą powierzchownie pod błoną śluzową i sąsiadują z nerwem językowym (nervus lingualis), który krzyżuje ich przewody wyprowadzające. Takie położenie sprawia, że zmiany patologiczne w tej okolicy mogą łatwo naciekać otaczające tkanki miękkie, a zabiegi chirurgiczne w rejonie dna jamy ustnej wymagają precyzji – takiej aby uniknąć uszkodzenia struktur nerwowych i naczyniowych. W diagnostyce obrazowej, zwłaszcza w ultrasonografii (USG), zdrowy miąższ ślinianek charakteryzuje się jednorodną echogenicznością, gładką strukturą i dobrym unaczynieniem widocznym w badaniu dopplerowskim. Obecność zmian lito-torbielowatych, o nieregularnych granicach, asymetrii w unaczynieniu bądź powiększenia regionalnych węzłów chłonnych powinna zawsze budzić podejrzenie zmiany nowotworowej i stanowić wskazanie do dalszej diagnostyki onkologicznej.

Warto podkreślić, że ślinianek nie można traktować jako jednorodnej grupy narządów – różnią się one zarówno typem wydzieliny (przyuszna wytwarza głównie wydzielinę surowiczą, podżuchwowa mieszaną, a podjęzykowa głównie śluzową), jak i skłonnością do określonych typów nowotworów. Ślinianka przyuszna jest najczęstszym miejscem występowania guzów ślinianek. Natomiast podjęzykowa i drobne ślinianki jamy ustnej mają znacznie wyższy odsetek zmian złośliwych.

Epidemiologia i czynniki ryzyka

Nowotwory ślinianek są stosunkowo rzadkie i stanowią mniej więcej 3-5% wszystkich nowotworów głowy i szyi. Roczna zapadalność w Europie wynosi średnio 1,3 na 100 000 mieszkańców, natomiast globalnie wskaźnik ten jest niższy – to blisko 0,57 na 100 000 osób ² . Dane te pochodzą głównie z krajów wysoko rozwiniętych, gdzie istnieje lepszy dostęp do diagnostyki i rejestracji przypadków. Od początku lat 90. XX w. obserwuje się powolny wzrost zapadalności, który tłumaczony jest głównie starzeniem się populacji, zwiększoną świadomością onkologiczną oraz większą dostępnością nowoczesnych metod obrazowania, takich jak USG i rezonans magnetyczny (MR). Ciekawą tendencję zaobserwowano w krajach Azji Wschodniej, gdzie wzrasta odsetek nowotworów ślinianek o wysokim stopniu złośliwości, zwłaszcza raka przewodowego/przewodów ślinowych (SDC – salivary duct carcinoma). Wskazuje się na możliwy wpływ czynników środowiskowych, takich jak zanieczyszczenia powietrza i dieta, lecz także na poprawę diagnostyki patomorfologicznej oraz identyfikacji podtypów molekularnych ³ . Niemal 80% wszystkich guzów rozwija się w śliniance przyusznej, ale jedynie 20-25% z nich to zmiany złośliwe. W śliniankach podżuchwowych proporcja ta ulega odwróceniu – ponad połowa guzów ma charakter złośliwy. Jeszcze wyższy odsetek nowotworów złośliwych obserwuje się w przypadku zmian wywodzących się z drobnych ślinianek jamy ustnej i gardła – sięga on nawet 70-90%.

Do najlepiej udokumentowanych czynników ryzyka rozwoju nowotworów ślinianek należą:

• palenie tytoniu, które szczególnie silnie wiąże się z rozwojem guza Warthina (cystadenolymphoma)
• ekspozycja zawodowa na pyły niklowe, krzemionkowe i rozpuszczalniki organiczne
• promieniowanie jonizujące w obrębie głowy i szyi – zarówno o charakterze terapeutycznym (po leczeniu innych nowotworów), jak i środowiskowym (np. w wyniku katastrofy nuklearnej).

W populacjach przemysłowych, zwłaszcza wśród pracowników przemysłu gumowego i tworzyw sztucznych, ryzyko rozwoju nowotworów ślinianek wzrasta o 30-45%. Istotną rolę odgrywają również czynniki autoimmunologiczne. Choroba Sjögrena (będąca przewlekłym zapaleniem gruczołów wydzielania zewnętrznego) wiąże się z aż 40-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju chłoniaka strefy brzeżnej (MALT – mucosa-associated lymphoid tissue) w obrębie ślinianek ⁴ . Przetrwała limfoproliferacja w tej jednostce chorobowej jest jednym z najpoważniejszych powikłań. Czynniki dietetyczne także sprzyjają powstaniu nowotworów ślinianek – badania populacyjne wykazały, że dieta bogata w tłuszcze zwierzęce może być związana z nieznacznie wyższym odsetkiem raków gruczołowych ⁵ . Coraz większe znaczenie przypisuje się predyspozycjom genetycznym i zmianom molekularnym w rozwoju tych nowotworów. Do najczęściej opisywanych należy fuzja genu MAML2 (charakterystyczna dla raka śluzowo-naskórkowego [MC – mucoepidermoid carcinoma]) oraz rearanżacja MYB-NFIB w raku gruczołowo-torbielowatym (ACC – adenoid cystic carcinoma). Obecność tych zmian genetycznych wpływa nie tylko na rozwój nowotworu, lecz także na wybór leczenia systemowego w przypadkach zaawansowanej choroby. Wiek i płeć również stanowią istotne czynniki ryzyka. Mediana wieku w momencie rozpoznania łagodnego gruczolaka wielopostaciowego (PA – pleomorphic adenoma) wynosi mniej więcej 55 lat. Rak przewodowy – jeden z najbardziej agresywnych nowotworów ślinianek – dotyka najczęściej mężczyzn po 60 r.ż., podczas gdy MC oraz rak zrazikowokomórkowy (LEC – lymphoepithelial carcinoma) są bardziej równomiernie rozłożone między płciami i występują także u młodszych pacjentów.

Klasyfikacja histopatologiczna

Najnowsze, piąte wydanie klasyfikacji World Health Organization (WHO) z 2024 r. wyróżnia aż 39 różnych typów histologicznych nowotworów ślinianek. Tak duża różnorodność wynika z ich wyjątkowej budowy – zawierają one różne typy komórek nabłonkowych i mioepitelialnych, zdolnych do transformacji nowotworowej ⁶ .

Nowotwory ślinianek dzieli się ogólnie na guzy łagodne i złośliwe, przy czym w każdej z tych grup występują zmiany o odmiennym obrazie klinicznym, przebiegu i rokowaniu.

Łagodne guzy ślinianek

Do najczęstszych łagodnych postaci należy PA stanowiący mniej więcej 60-70% wszystkich łagodnych nowotworów ślinianek. Charakteryzuje się powolnym wzrostem i dobrze odgraniczoną strukturą, ale może ulegać złośliwej transformacji, zwłaszcza jeśli pozostaje nieleczony przez wiele lat. Kolejnym typem jest guz Warthina, który występuje prawie wyłącznie w śliniance przyusznej, często obustronnie, i ma związek z paleniem tytoniu. Onkocytoma to rzadki łagodny guz zbudowany z dużych, ziarnistych komórek onkocytarnych, który także najczęściej lokalizuje się w przyusznicy.

Złośliwe guzy ślinianek

W grupie nowotworów złośliwych szczególnie istotne są raki wysokiego stopnia złośliwości, takie jak SDC. Jest to agresywny nowotwór przypominający histologicznie raka przewodowego piersi, charakteryzujący się szybkim wzrostem, wczesnymi przerzutami do węzłów chłonnych i częstymi nawrotami miejscowymi. Wyróżnia się ponadto wysokim odsetkiem ekspresji zarówno receptora androgenowego (AR – androgen receptor), jak i ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2 – human epidermal growth factor type 2), co predystynuje pacjenta z tym rakiem do leczenia celowanego. Innym ważnym złośliwym nowotworem jest ACC. Choć rośnie wolno i początkowo może dawać mało objawów, jest niebezpieczny ze względu na tendencję do naciekania nerwów (tzw. inwazja okołonerwowa), wywołując ból, parestezje i trudności w leczeniu chirurgicznym. Co istotne, ACC ma skłonność do późnych przerzutów odległych, zwłaszcza do płuc i kości, które mogą pojawić się nawet 10-15 lat po leczeniu pierwotnym.

Do nowotworów złośliwych ślinianek należą ponadto m.in. MC, który jest najczęstszym złośliwym nowotworem ślinianek i charakteryzuje się szerokim spektrum agresywności (od niskiego do wysokiego stopnia złośliwości), oraz LEC mający zwykle ma lepsze rokowanie i rosnący wolniej.

Ze względu na tak dużą różnorodność histologiczną nowotworów ślinianek prawidłowe rozpoznanie wymaga współpracy doświadczonego patomorfologa, który może zastosować techniki immunohistochemiczne (IHC – immunohistochemistry) i badania molekularne, by określić typ guza i jego potencjał złośliwości. To z kolei ma kluczowe znaczenie dla wyboru właściwej metody leczenia i określenia rokowania pacjenta.

Obraz kliniczny

Początkowym objawem łagodnych guzów ślinianek, takich jak PA, jest zazwyczaj powoli narastające, bezbolesne powiększenie w okolicy przyusznej, które stopniowo może prowadzić do asymetrii rysów twarzy. W tym stadium zmiana ma zazwyczaj miękką lub elastyczną konsystencję, dobrze odgraniczoną od otaczających tkanek, i nie powoduje upośledzenia funkcji nerwu twarzowego ani innych objawów neurologicznych ⁷ . W badaniu palpacyjnym guz jest zwykle przesuwalny względem podłoża i skóry, a objawy ogólne są nieobecne.

W przeciwieństwie do łagodnych nowotwory złośliwe ślinianek często charakteryzują się szybkim wzrostem, twardą lub naciekową konsystencją oraz obecnością bólu, który może być wynikiem naciekania okolicznych struktur nerwowych. Często towarzyszy im porażenie lub osłabienie mięśni mimicznych twarzy, co jest skutkiem zajęcia nerwu twarzowego. Do symptomów neurologicznych należą ponadto asymetria uśmiechu, trudności z domykaniem powiek oraz wygładzenie fałdów skórnych po stronie zmiany. W guzach drobnych ślinianek jamy ustnej, przede wszystkim podniebienia, objawami alarmowymi są niegojące się owrzodzenia, krwawienia, uczucie ciała obcego w jamie ustnej lub zaburzenia połykania. Inwazja okołonerwowa, częsta w ACC, może prowadzić do neuralgii, parestezji lub drętwienia w obrębie unerwienia nerwów czuciowych. W bardziej zaawansowanych przypadkach nierzadko pojawiają się symptomy związane z naciekaniem sąsiednich struktur, takie jak trismus (wynikający z zajęcia mięśni żwaczy), bądź zaburzenia słuchu spowodowane uciskiem przewodu słuchowego zewnętrznego. Powiększenie węzłów chłonnych szyi może sugerować obecność przerzutów, zwłaszcza w SDC i MC wysokiego stopnia. Warto również zwrócić uwagę na objawy ogólne, takie jak utrata masy ciała, osłabienie i nocne poty, mogące wskazywać na uogólniony proces nowotworowy. Chociaż te zmiany są rzadkie w nowotworach ślinianek, to wymagają wykluczenia choroby przerzutowej lub współistniejącego chłoniaka.

Diagnostyka obrazowa, cytologiczna i molekularna

Ultrasonografia jest uznawana za złoty standard wstępnej diagnostyki zmian w obrębie ślinianek. Pozwala na szybką i nieinwazyjną ocenę wielkości, struktury wewnętrznej oraz unaczynienia guza, a także jego relacji względem otaczających tkanek, w tym nerwu twarzowego. Coraz szersze zastosowanie znajduje elastografia, która umożliwia ocenę twardości zmiany – guzy złośliwe zazwyczaj charakteryzują się większą sztywnością w porównaniu z łagodnymi zmianami, co wynika z ich wyższej gęstości komórkowej i desmoplazji podścieliska.

Rezonans magnetyczny jest preferowaną metodą obrazowania w przypadku podejrzenia naciekania głębokich struktur, takich jak płat głęboki ślinianki przyusznej, przestrzeń przygardłowa i mięśnie dna jamy ustnej. Dzięki zastosowaniu sekwencji T1 oraz T2 MR dostarcza szczegółowych informacji o rozległości nacieku i ewentualnym zajęciu naczyń lub nerwów ⁸ . Jest to szczególnie ważne w ocenie nowotworów położonych w bliskim sąsiedztwie podstawy czaszki, gdzie precyzyjne określenie granic jest kluczowe dla planowania zabiegu chirurgicznego.

Tomografia komputerowa (TK) jest przydatna głównie w planowaniu leczenia operacyjnego, zwłaszcza w przypadkach dużych guzów (średnica >4 cm), które mogą powodować przemieszczenie lub naciek kości. Badanie to jest również pomocne w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych szyi oraz ocenianiu obecności zwapnień w obrębie zmiany, co może sugerować określone typy histologiczne, np. PA lub ACC.

W ostatnich latach coraz większe znaczenie w ocenie zaawansowania choroby i wykrywaniu przerzutów odległych zyskuje pozytonowa tomografia emisyjna z fluorodeoksyglukozą ( ¹⁸ F-FDG PET-TK). Metoda ta jest szczególnie przydatna w różnicowaniu wznowy guza od zmian popromiennych, co często stanowi trudne wyzwanie diagnostyczne w przypadku chorych po radioterapii (RTH – radiotherapy). Znajduje ponadto zastosowanie w przypadkach raka przewodowego i wysokogradowych raków śluzowo-naskórkowych, które charakteryzują się dużą aktywnością metaboliczną.

Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (FNA – fine needle aspiration) jest uznawana za podstawową metodę wstępnej oceny charakteru zmiany w śliniankach. W doświadczonych ośrodkach metoda ta osiąga wysoką skuteczność diagnostyczną, z czułością sięgającą blisko 90% i swoistością wynoszącą 93% ⁹ . Zastosowanie systemu mediolańskiego w interpretacji wyników FNA pozwala na przypisanie każdej próbce jednej z sześciu kategorii diagnostycznych, z których każda ma przypisane określone ryzyko złośliwości. Standaryzacja ta ułatwia podejmowanie decyzji klinicznych i pozwala uniknąć niepotrzebnych zabiegów w przypadkach łagodnych oraz opóźnień w leczeniu w sytuacjach podejrzenia nowotworu złośliwego.

Jeśli wynik FNA wskazuje na niepewny potencjał złośliwości (kategorie: atypia o nieokreślonym znaczeniu [AUS – atypia of unknown/undetermined significance] lub podejrzenie nowotworu ślinianki [SUMP – salivary gland neoplasm of uncertain malignant potential]), zaleca się przeprowadzenie biopsji gruboigłowej (core-needle biopsy). Pozwala ona uzyskać większy fragment tkanki, który może być poddany analizie histopatologicznej oraz IHC. Dzięki temu możliwe jest dokładniejsze rozpoznanie, a także wykrycie markerów molekularnych, takich jak fuzja genu MAML2 w raku śluzowo-naskórkowym bądź ekspresja HER2 w raku przewodowym. Informacje te są nieocenione przy planowaniu leczenia systemowego, w tym terapii celowanych.

W praktyce klinicznej coraz większe znaczenie zyskują badania molekularne z zastosowaniem sekwencjonowania następnej generacji (NGS – next generation sequencing). Ta zaawansowana technika umożliwia jednoczesną analizę wielu genów związanych z nowotworami ślinianek, w tym NTRK, RET, ALK, ROS1 oraz HER2. Szczególnie istotne jest wczesne wykrycie fuzji genów NTRK, które prowadzą do stałej aktywności białek TRK i pozwalają zakwalifikować pacjenta do leczenia inhibitorami kinaz tropomiozynowych (TRK inhibitors). Terapie te z zastosowaniem larotrektynibu i entrektynibu mają kluczowe znaczenie w chorobie rozsianej, w przypadku której możliwości leczenia są ograniczone ¹⁰ .

Terapia nowotworów ślinianek

Leczenie chirurgiczne

Zabieg chirurgiczny jest w większości główną metodą leczenia nowotworów ślinianek. W przypadku łagodnego PA trwają dyskusje, czy lepsza jest tradycyjna parotidektomia powierzchowna, czy (coraz częściej stosowana) resekcja zewnątrztorebkowa (ED – extracapsular dissection). Obecne wytyczne sugerują, że u pacjentów z małym, pojedynczym guzem, bez podejrzenia mikroskopowego rozsiewu metoda ED jest bezpieczna, o ile pozostawi się co najmniej 2-milimetrowy margines wolny od nacieku.

W guzach złośliwych, zwłaszcza tych zlokalizowanych w płacie głębokim lub o średnicy >4 cm, standardem jest całkowita parotidektomia z zachowaniem nerwu twarzowego, chyba że podczas operacji stwierdzi się jego naciek. Podczas zabiegu często używa się neuromonitoringu obejmującego pień, gałąź żuchwową i jarzmową nerwu, co pozwala zmniejszyć ryzyko jego uszkodzenia ¹¹ . W przypadku konieczności resekcji fragmentu nerwu zaleca się jego odtworzenie z wykorzystaniem przeszczepienia nerwu łydkowego lub materiału powięziowego. Natomiast rozległe ubytki tkanek miękkich wymagają rekonstrukcji za pomocą płatów wolnych bądź uszypułowanych. Do najczęstszych powikłań pooperacyjnych należą: uszkodzenie nerwu twarzowego, krwiak, przetoka ślinowa oraz zespół Freya, który objawia się poceniem i zaczerwienieniem skóry w okolicy przyusznej podczas jedzenia.

W rzadkich przypadkach raków drobnych ślinianek jamy ustnej wykonuje się resekcję blokową podniebienia twardego, a powstały ubytek poddaje się rekonstrukcji płatowej.

Radioterapia

Radioterapia uzupełniająca odgrywa kluczową rolę w postępowaniu terapeutycznym w przypadku chorych, u których po resekcji chirurgicznej stwierdzono czynniki wysokiego ryzyka nawrotu. Należą do nich: dodatnie marginesy chirurgiczne lub marginesy brzeżne (<5 mm), obecność inwazji okołonerwowej (PNI – perineural invasion), wysoki stopień złośliwości guza oraz przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych. W takich przypadkach zastosowanie RTH znacząco zmniejsza ryzyko nawrotu miejscowego i poprawia kontrolę choroby ¹² . W wytycznych American Society of Clinical Oncology (ASCO) z 2021 r. zaleca się podawanie łącznej dawki 60-66 Gy w frakcjach po 2 Gy dla nowotworów o wysokim ryzyku, co jest standardem w większości ośrodków onkologicznych. Natomiast najnowsze wytyczne French Network of Rare Head and Neck Tumors (REFCOR) z 2024 r. sugerują, że u pacjentów w podeszłym wieku, z nowotworami niskiego stopnia złośliwości można rozważyć redukcję całkowitej dawki do 54 Gy. Pozwala to zmniejszyć częstość powikłań popromiennych, zachowując jednocześnie skuteczność terapii w tej grupie chorych.

W ostatnich latach technologia intensywnie modulowanej radioterapii fotonowej (IMRT – intensity-modulated radiation therapy) zrewolucjonizowała leczenie nowotworów ślinianek. Dzięki precyzyjnemu modelowaniu kształtu wiązki promieniowania możliwe jest dostarczenie wysokiej dawki do obszaru guza przy jednoczesnym ograniczeniu ekspozycji sąsiednich zdrowych tkanek, takich jak gruczoły ślinowe, ucho wewnętrzne i struktury jamy ustnej. Wykazano, że zastosowanie IMRT istotnie zmniejsza częstość kserostomii (suchości jamy ustnej) – jednego z najczęstszych powikłań RTH w tej okolicy. Jeszcze lepszą ochronę narządów krytycznych zapewnia protonoterapia wykorzystująca unikalny efekt Bragga, który pozwala na deponowanie większości dawki w obrębie guza przy minimalnym narażeniu tkanek położonych za nim. Badania kliniczne wykazały, że 5-letnia kontrola miejscowa po zastosowaniu protonoterapii sięga nawet 96%, a chorzy osiągają wyższą jakość życia w porównaniu z konwencjonalną radioterapią fotonową ¹³ .

W przypadkach nawrotu choroby, gdy ponowna resekcja chirurgiczna nie jest możliwa z powodu lokalizacji guza lub stanu ogólnego pacjenta, skuteczną alternatywą staje się stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT – stereotactic body radiation therapy) lub protonoterapia w schematach hipofrakcyjnych. Leczenie to pozwala na szybką redukcję objawów bólowych i uzyskanie odpowiedzi miejscowej w niemal 70% przypadków. Chociaż nie zawsze przekłada się to na istotne wydłużenie całkowitego przeżycia, SBRT znacząco poprawia komfort życia osób z chorobą zaawansowaną lub nieoperacyjną ¹⁴ .

Leczenie systemowe

U pacjentów z uogólnioną chorobą nowotworową ślinianek, szczególnie w przypadkach nowotworów niskiego stopnia złośliwości, możliwe jest zastosowanie strategii tzw. aktywnej obserwacji (watchful waiting). Rak ślinianek niskiego stopnia, taki jak LEC i MC niskiego stopnia (low-grade MC), często charakteryzuje się powolnym tempem wzrostu oraz niskim ryzykiem szybkiej progresji. W takich sytuacjach decyzję o rozpoczęciu leczenia systemowego można odroczyć, zwłaszcza w przypadku osób z chorobami współistniejącymi lub w podeszłym wieku. Jeśli jednak stan kliniczny chorego wymaga interwencji, jednym z najczęściej stosowanych schematów jest chemioterapia (CTH – chemotherapy) oparta na połączeniu cisplatyny i 5-fluorouracylu (5-FU). Schemat ten wykazuje umiarkowaną skuteczność, osiągając wskaźniki odpowiedzi rzędu 25-35%, ale jego stosowanie jest ograniczone przez wysoką toksyczność, zwłaszcza w populacji geriatrycznej lub z obciążeniami kardiologicznymi ¹⁵ .

Przełom w leczeniu zaawansowanych nowotworów ślinianek przyniosło wprowadzenie terapii celowanych opartych na inhibitorach kinaz tropomiozynowych. Leki, takie jak larotrektynib i entrektynib, wykazały wysoką skuteczność u pacjentów z nowotworami zawierającymi fuzję genów NTRK, co prowadzi do stałej aktywności białek TRK. W analizach zbiorczych u chorych z guzami ślinianek odnotowano odsetek odpowiedzi przekraczający 70%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła ponad 30 miesięcy. Terapie te są szczególnie wartościowe w przypadkach choroby rozsianej, gdzie możliwości leczenia są ograniczone. Dla chorych z SDC z amplifikacją genu HER2 dostępne są nowoczesne koniugaty przeciwciało–lek, takie jak trastuzumab–emtanzyna. Badania kliniczne wykazały, że stosowanie takiego leczenia wydłuża medianę przeżycia wolnego od progresji do 9,1 miesiąca w porównaniu z klasyczną CTH, przy lepszym profilu bezpieczeństwa.

Prowadzone są także badania wczesnych faz nad nowymi cząsteczkami, w tym inhibitorami PRMT5 i RET, które mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu trudnych do opanowania, agresywnych raków o wysokim stopniu złośliwości. Immunoterapia z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego, takich jak pembrolizumab i niwolumab (inhibitory programowanej śmierci komórki [PD-1 – programmed cell death-1]), nie jest jeszcze standardem w leczeniu nowotworów ślinianek. Niemniej w pojedynczych przypadkach, zwłaszcza pacjentów z wysokim wskaźnikiem mutational burden lub obecnością ekspresji liganda PD-1 (PD-L1), obserwowano odpowiedzi na terapię, co budzi nadzieję na przyszłe zastosowanie w tej grupie chorych.

Wyniki leczenia i rokowanie

Najnowsze dane epidemiologiczne i obserwacyjne potwierdzają, że całkowite usunięcie PA, który jest najczęstszym guzem ślinianek, wiąże się z doskonałym rokowaniem – 5-letnie przeżycie specyficzne dla choroby wynosi aż 99%. Gdy jednak guz pozostaje nieleczony lub nie został całkowicie usunięty, istnieje ryzyko jego nawrotu oraz złośliwej transformacji do tzw. raka z gruczolaka wielopostaciowego (CXPA – carcinoma ex pleomorphic adenoma), która znacznie pogarsza rokowanie. W przypadku MC, który jest najczęstszym nowotworem złośliwym ślinianek, 5-letnie przeżycie różni się w zależności od stopnia złośliwości. Dla niskiego stopnia złośliwości odsetek ten sięga niemal 90%, natomiast w rakach wysokiego stopnia maleje do blisko 50%, co jest związane z większą skłonnością do przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych i odległych narządów. Rak gruczołowo-torbielowaty jest szczególnym przypadkiem w tej grupie. Charakteryzuje się powolnym, często bezobjawowym wzrostem, ale ma wysoką tendencję do naciekania nerwów (tzw. inwazja okołonerwowa), co utrudnia doszczętne leczenie chirurgiczne i sprzyja nawrotom miejscowym. Choć 5-letnie przeżycie jest bliskie 85%, to ze względu na skłonność tego raka do późnych przerzutów odległych – głównie do płuc i kości – 10-letni wskaźnik przeżycia spada do mniej więcej 40%. Przerzuty te mogą pojawić się nawet kilkanaście lat po leczeniu pierwotnym i nierzadko przebiegają bezobjawowo, co dodatkowo utrudnia ich wczesne wykrycie. Po zakończeniu leczenia zarówno chirurgicznego, jak i chemioradioterapii (CRTH – chemoradiation) kluczowe znaczenie ma długoterminowa, systematyczna kontrola onkologiczna. Zaleca się, by wizyty kontrolne odbywały się co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata, co 6 miesięcy w 3 do 5 roku oraz raz w roku po upływie 5 lat. W przypadku ACC wskazana jest TK klatki piersiowej co 12 miesięcy przez co najmniej 10 lat ze względu na wysokie ryzyko późnych przerzutów płucnych ¹⁶ . W trakcie obserwacji konieczne jest także monitorowanie działań niepożądanych związanych z wcześniejszą RTH. Do najczęstszych powikłań należą:

• kserostomia spowodowana uszkodzeniem gruczołów ślinowych, co prowadzi do trudności w mówieniu, połykaniu i zwiększonego ryzyka próchnicy
• osteoradionekroza, czyli martwica kości, zwłaszcza żuchwy, która może rozwinąć się miesiące lub lata po napromienianiu
• szumy uszne i zaburzenia słuchu wynikające z uszkodzenia struktur ucha środkowego lub wewnętrznego przez promieniowanie.

Ze względu na złożony charakter tych powikłań chorzy często wymagają interdyscyplinarnej opieki specjalistycznej z obecnością w zespole: onkologów, stomatologów, logopedów, fizjoterapeutów oraz dietetyków, co pozwala na poprawę jakości życia i minimalizację działań niepożądanych leczenia.

Podsumowanie

Chociaż nowotwory ślinianek stanowią <5% wszystkich nowotworów głowy i szyi, wymagają szczególnej czujności onkologicznej z uwagi na swoją złożoną budowę histologiczną, nieprzewidywalny przebieg kliniczny oraz skłonność niektórych typów do późnych nawrotów i przerzutów odległych. Prawidłowe postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne wymaga współpracy interdyscyplinarnego zespołu specjalistów, w tym otolaryngologów, chirurgów głowy i szyi, patomorfologów, onkologów klinicznych, radioterapeutów, a także radiologów i specjalistów medycyny nuklearnej. Kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania i skutecznego leczenia ma skierowanie pacjenta na FNA. Jej wyniki powinny być interpretowane zgodnie z systemem mediolańskim, który standaryzuje ocenę cytologiczną zmian ślinianek, przypisując poszczególnym kategoriom konkretne ryzyko złośliwości. Pozwala to na bardziej świadome planowanie dalszego postępowania i uniknięcie zarówno niepotrzebnych zabiegów, jak i opóźnień w terapii nowotworów złośliwych. Równie istotne jest precyzyjne zaplanowanie leczenia chirurgicznego. Stosowanie podczas zabiegów neuromonitoringu nerwu twarzowego, obejmującego pień i jego główne gałęzie, pozwala znacząco zmniejszyć ryzyko trwałego porażenia mięśni mimicznych, które jest jednym z najczęstszych powikłań operacji w obrębie ślinianki przyusznej. U pacjentów z dużymi guzami, zwłaszcza zlokalizowanymi w płacie głębokim, konieczne może być zastosowanie bardziej rozległych resekcji i jednoczesnych procedur rekonstrukcyjnych z użyciem płatów wolnych.

W leczeniu uzupełniającym i paliatywnym coraz większe znaczenie zyskują zaawansowane techniki RTH. Intensywnie modulowana radioterapia fotonowa umożliwia precyzyjne dostarczenie dawki promieniowania do guza przy jednoczesnym oszczędzaniu tkanek zdrowych, co zmniejsza częstość powikłań typu kserostomia i osteoradionekroza. Protonoterapia – dzięki specyficznemu profilowi osadzania dawki – jeszcze skuteczniej chroni narządy krytyczne, co ma szczególne znaczenie w leczeniu guzów położonych blisko struktur wrażliwych, takich jak mózg, oczy bądź ucho wewnętrzne. W ostatnich latach wprowadzono również terapie celowane, które zmieniły podejście do leczenia chorych z rozsianą postacią nowotworu. Inhibitory kinaz tropomiozynowych, takie jak larotrektynib i entrektynib, wykazały wysoką skuteczność w leczeniu pacjentów z fuzjami genów NTRK, osiągając odsetki odpowiedzi przekraczające 70%. W rakach przewodowych ekspresja HER2 umożliwia zastosowanie leczenia koniugatami przeciwciało–lek (trastuzumab–emtanzyna), a w podtypach zależnych od androgenów stosuje się terapię antyandrogenową.

Długoterminowa obserwacja chorych jest niezbędna, zwłaszcza w raku gruczołowo-torbielowatym, który może dawać odległe przerzuty nawet kilkanaście lat po zakończeniu leczenia. Regularne badania kontrolne, w tym TK klatki piersiowej, są kluczowe dla wczesnego wykrycia późnych nawrotów. Podejście oparte na EBM, łączące wyniki najnowszych badań naukowych z doświadczeniem klinicznym i preferencjami pacjenta, pozwala na optymalizację strategii leczenia i poprawę rokowania, nawet w biologicznie agresywnych podtypach nowotworów ślinianek.