Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego: rozpoznawanie i leczenie

intensywnej chemioterapii oraz doskonalenie i wprowadzenie nowych technik radioterapii. Nadal jednak, mimo tak intensywnego rozwoju, wyniki leczenia w tej grupie nowotworów dalekie są od oczekiwań.

Obecnie większość dzieci leczona jest w placówkach wysokospecjalistycznych. Są dowody na to, że skuteczność leczenia nowotworów OUN zależy od ośrodka, w jakim jest prowadzone. Doświadczony zespół wielu specjalistów uzyskuje lepsze wyniki leczenia niż zespół o mniejszym doświadczeniu, nawet wtedy, gdy w obu ośrodkach stosuje się te same protokoły terapeutyczne. Rozwój neuroonkologii, który dokonał się w ostatnim czasie również w Polsce, pozwala mieć nadzieję, że diagnostyka i leczenie dzieci z guzami mózgu będzie odbywało się wyłącznie w ośrodkach dysponujących zespołem wielu specjalistów. W skład takiego zespołu powinni wchodzić między innymi radiolodzy, patomorfolodzy, neurochirurdzy dziecięcy, onkolodzy dziecięcy, radioterapeuci, specjaliści w dziedzinie intensywnej terapii, specjaliści zajmujący się rehabilitacją oddechową i fizykoterapią, psycholodzy i dietetycy.

Epidemiologia

W Polsce, według prowadzonego rejestru szpitalnego, w 2005 roku zarejestrowano 29,8 zachorowania na nowotwory mózgu na 1 mln populacji dzieci do 14 roku życia (200-250 nowych zachorowań rocznie). Średnia wieku w chwili ustalenia rozpoznania nowotworu mózgu wynosi 7 lat i 10 miesięcy. Dwadzieścia cztery procent stanowią dzieci poniżej 3 roku życia, 33% powyżej 10 roku życia i 43% dzieci między 3 a 10 rokiem życia. Chłopcy chorują nieznacznie częściej w stosunku do dziewczynek – 1,2:1.

Nowotwory OUN znajdują się na trzecim miejscu przyczyn zgonów w grupie wiekowej poniżej 16 lat i pierwszym zgonów z powodu nowotworów u dzieci. ^{1, 2}

Etiologia

Nadal nie wiadomo dokładnie, jakie są przyczyny powstawania guzów mózgu. Pierwotne guzy mózgu rozwijają się znacznie częściej w niektórych schorzeniach dziedzicznych, obejmujących nerwiakowłókniakowatość typu I (glejak dróg wzrokowych lub podwzgórza, oponiak, nerwiakowłókniak), nerwiakowłókniakowatość typu II (schwannoma, wyściółczak), stwardnienie guzowate (podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy), choroba von Hippla-Lindaua (naczyniak płodowy móżdżku i rdzenia kręgowego). Guzy mózgu mogą także występować w zespołach Li-Fraumeniego, Gardenera, Turcota. W patogenezie guzów mózgu brano również pod uwagę udział czynników środowiskowych, takich jak promieniowanie elektromagnetyczne, pestycydy lub narażenie na nitrozoaminy. Obawy te częściowo znalazły potwierdzenie w przeprowadzonych badaniach. Dotychczas potwierdzono częstsze występowanie guzów mózgu u dzieci po ekspozycji na promieniowanie jonizujące (po napromienianiu z powodu innych nowotworów), jak również po leczeniu immunosupresyjnym oraz u dzieci z pierwotnymi i wtórnymi niedoborami immunologicznymi. Wprowadzenie metod biologii molekularnej do badań cytogenetycznych pozwala poznać mechanizmy, które tłumaczą niektóre aspekty powstawania i rozrostu guzów mózgu u dzieci. ³

Klasyfikacja

Według lokalizacji ogniska pierwotnego nowotwory mózgu dzieli się na nadnamiotowe i podnamiotowe.

Guzy nadnamiotowe to te, które rozwijają się powyżej namiotu móżdżku, obejmując półkule mózgowe, oraz tak zwane guzy linii środkowej wywodzące się z przysadki, podwzgórza, jąder podkorowych i okolicy szyszynki. Nadnamiotowymi guzami półkul mózgowych są zazwyczaj glejaki. W tej lokalizacji mogą także występować wyściółczaki i niskozróżnicowane guzy neuroektodermalne (primitive neuroectodermal tumor, PNET). Do nowotworów zlokalizowanych w linii środkowej należą guzy okolicy szyszynki (guzy zarodkowe, PNET, szyszyniaki), guzy dróg wzrokowych lub podwzgórza (glejaki), czaszkogardlaki oraz nowotwory wywodzące się z komórek rozrodczych okolicy nadsiodłowej.

Guzy podnamiotowe obejmują tylną jamę czaszki, która zawiera pień mózgu oraz móżdżek. Tak jest zlokalizowana u dzieci połowa lub nieco ponad połowa rozrostów nowotworowych mózgu. Najczęstszym złośliwym nowotworem jest medulloblastoma zlokalizowany w móżdżku. W pniu mózgu występują głównie glejaki.

W materiale własnym stwierdzono równy rozkład pacjentów, jeśli chodzi o lokalizację nadnamiotową i podnamiotową. W badanej grupie 57% stanowiły nowotwory o niskim stopniu złośliwości, a 43% nowotwory złośliwe.

Rycina 1. Procentowy udział rozpoznań histopatologicznych w guzach OUN.

Częstość występowania poszczególnych rodzajów nowotworów wśród pacjentów leczonych w Polsce, zarejestrowanych w bazie danych (lata 2001-2012), przedstawia rycina 1.

Tabela 1. Klasyfikacja nowotworów OUN wg WHO

Patomorfologiczna klasyfikacja guzów mózgu podlega stałej aktualizacji i wciąż budzi kontrowersje. Pierwsza klasyfikacja guzów mózgu dokonana przez Bayleya i Cushinga zakładała, że nowotwory mózgu rozwijają się w trakcie różnicowania i rozwoju komórek zatrzymanego w różnej jego fazie. Podział oparty był na morfologii i histogenezie dominującej frakcji komórek oraz korelacji z przebiegiem klinicznym. Kernohan przedstawił koncepcję mówiącą, że komórki gleju ulegają uzłośliwieniu i przedstawił propozycję stopniowania złośliwości od I do IV stopnia. Mikroskopowe kryteria złośliwości obejmują pleomorfizm komórkowy, indeks mitotyczny, anaplazję i stopień martwicy. Klasyfikacja WHO została oparta na aspektach morfologicznych, stopniu złośliwości oraz elementach patologii molekularnej i jest nadal modyfikowana. Główne grupy nowotworów przedstawiono w tabeli 1.

Rycina 2. Kręcz szyi u dziecka z guzem pnia mózgu.

Rycina 3. Porażenie nerwu VII.

Należy podkreślić, że używane powszechnie określenia guz łagodny lub złośliwy w odniesieniu do guzów mózgu są mylące. Guzy złośliwe są zwykle agresywnymi nowotworami, które wykazują tendencję do rozsiewu w obrębie układu nerwowego, a niekiedy także poza nim, natomiast guzy łagodne cechują się wolnym tempem wzrostu. Zdarza się jednak, że wyleczalność guzów złośliwych, wrażliwych na chemioterapię, wynosi ponad 75-85% (np. medulloblastoma czy guzów wywodzących się z komórek rozrodczych u dzieci powyżej 3 roku życia), podczas gdy łagodne guzy w lokalizacji trudnej do radykalnego leczenia chirurgicznego, np. w pniu, mogą stwarzać duże kłopoty terapeutyczne z możliwością wyleczenia zaledwie w kilku procentach, mogą także ulec rozsiewowi, choć jest to zjawisko marginalne. Dlatego określenie „nowotwór łagodny” o lokalizacji w ośrodkowym układzie nerwowym powinno być zastępowane określeniem „o niskim stopniu złośliwości”. ^{1, 2}

Rozpoznanie, objawy kliniczne

Guzy mózgu u dzieci mogą objawiać się w różny sposób. Niekiedy ustalenie właściwego rozpoznania może się opóźnić, ponieważ objawy są dyskretne i można je pomylić z innymi, częstszymi chorobami wieku dziecięcego. Czasem jednak objawy neurologiczne są bardzo charakterystyczne i ściśle zlokalizowane tak, że można rozpoznać guz mózgu i jego anatomiczne umiejscowienie jeszcze przed wykonaniem badań obrazowych.

Objawy kliniczne nowotworów OUN zależą od wielu czynników, między innymi od szybkości wzrostu guza, jego umiejscowienia oraz wieku chorego. Szybko rosnące guzy są przeważnie złośliwe i ujawniają się w sposób ostry. Guzy o niskim stopniu złośliwości rosną powoli i ujawniają się podstępnie.

Guzy tylnej jamy czaszki

Guzy tylnej jamy czaszki powodują zazwyczaj objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego i zaburzenia funkcji móżdżku – zaburzenia równowagi (dodatnia próba Romberga) i zaburzenie koordynacji ruchowej, np. pogorszenie charakteru pisma, rezygnacja ze skakania, biegania, jazdy na rowerze lub rolkach.

Objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego spowodowane są przyrostem masy guza, krwawieniem, obrzękiem mózgu oraz wynikiem zaburzenia krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego lub jego nadmiernego wytwarzania. Najbardziej charakterystycznymi objawami wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego są:

• narastające co do częstości i nasilenia poranne bóle głowy zlokalizowane w okolicy czołowej lub potylicznej, nasilające się w czasie kaszlu

• wymioty

• zaburzenia świadomości

W wyniku niekontrolowanego wzrostu ciśnienia może wystąpić wgłobienie/wklinowanie migdałków móżdżku do otworu potylicznego wielkiego lub wklinowanie nad i pod namiot. Wgłobienie do otworu potylicznego wielkiego powoduje ucisk na rdzeń przedłużony objawiający się narastającymi w szybkim tempie wymiotami, sztywnością karku, porażeniem ruchów gałek ocznych i zaburzeniami oddychania kończącymi się bezdechem i zgonem. Wklinowanie we wcięcie namiotu powoduje ucisk mostu i śródmózgowia. Pojawiają się wówczas zaburzenia świadomości prowadzące do śpiączki, nierówności źrenic, niedowładu najpierw połowiczego, a następnie czterokończynowego i ułożenia odmóżdżeniowego.

Guzy pnia mózgu

Objawy guzów pnia mózgu spowodowane są uciskiem lub uszkodzeniem nerwów czaszkowych. Najczęściej występują zaburzenia połykania, odkrztuszania i artykulacji. Guzy pnia mózgu mogą objawiać się również zaburzeniami mimiki twarzy, asymetrią twarzy, zaburzeniami słuchu, smaku i zaburzoną motoryką gałek ocznych (zez, oczopląs, podwójne widzenie). Mogą zaciskać wodociąg Sylwiusza i być przyczyną wodogłowia.

Guzy nadnamiotowe

W zależności od lokalizacji ogniska – półkule, linia środkowa – guzy nadnamiotowe powodują ściślej zlokalizowane objawy neurologiczne spowodowane uszkodzeniem konkretnych struktur mózgu. Częstym objawem jest niedowład po stronie przeciwnej do umiejscowienia guza. W przypadku lokalizacji w płacie czołowym dominują zaburzenia osobowości, zaburzenia psychiczne, napady padaczkowe uogólnione, napady padaczkowe ruchowe typu Jacksona. Nowotwory zlokalizowane w płacie ciemieniowym objawiają się najczęściej zaburzeniami czucia, czuciowymi napadami padaczkowymi oraz zespołem Gertsmanna. Nowotwory płata potylicznego powodują ograniczenia w polu widzenia, agnozję wzrokową oraz omamy wzrokowe, które bywają zwiastunem napadu drgawkowego.

Początkowymi objawami guzów zlokalizowanych w linii środkowej są najczęściej endokrynopatie spowodowane uciskiem lub nacieczeniem podwzgórza lub przysadki oraz objawy związane z uszkodzeniem, uciskiem drogi wzrokowej (skrzyżowanie). Najbardziej charakterystyczna jest moczówka prosta (poliuria, polidypsja), zaburzenia wzrostu, pogorszenie ostrości wzroku i ubytki pola widzenia.

Guzy okolicy szyszynki

Guzy okolicy szyszynki ujawniają się objawami wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego oraz, z powodu wodogłowia, utrudnionym spojrzeniem ku górze przy ustawieniu głowy na wprost – objaw Parinauda.

W okresie noworodkowym, podobnie jak u starszych dzieci, dominują objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Ze względu jednak na plastyczność czaszki nie są one tak charakterystyczne. Obejmują:

• drażliwość

• wymioty

• nadmierną senność

• zahamowanie wzrastania

• brak postępu lub cofanie się w rozwoju psychomotorycznym.

Z powodu wymiotów noworodki najczęściej leczone są jak w gastroenteritis albo wrodzonej wadzie przewodu pokarmowego. Nowotwory mózgu u noworodków i niemowląt cechują się gorszym rokowaniem. Wiąże się to z inną biologią guza (często rozsiane postaci w chwili ustalenia rozpoznania lub duży guz obejmujący 1/3 przekroju czaszki) i mniejszymi możliwościami skojarzonego, agresywnego leczenia. Typowym złośliwym nowotworem mózgu dla tego okresu wiekowego jest theratoid-rhabdoid tumor mylony z PNET lub medulloblastoma zlokalizowany w tylnej jamie czaszki. ^{1, 2, 4}

Badania obrazowe

Jeżeli w badaniu klinicznym stwierdzone zostaną objawy opisane powyżej, to po zapewnieniu stabilizacji stanu dziecka należy niezwłocznie wykonać badania neuroobrazowe. Badania te w diagnostyce guzów mózgu u dzieci mają potrójne znaczenie. Pozwalają na:

• wykrycie nowotworu w jak najwcześniejszym stadium jego rozwoju po ujawnieniu się objawów klinicznych

• dokładną lokalizację guza, co umożliwia zaplanowanie odpowiedniego postępowania terapeutycznego

• ustalenie wielkości i charakteru guza przed, w trakcie i po zastosowaniu różnych rodzajów leczenia.

Dzięki badaniom neuroobrazowym można ocenić obecność resztkowej masy nowotworowej po leczeniu chirurgicznym, odpowiedź guza na chemioterapię i/lub radioterapię, rozsiew guza oraz nawrót choroby.

Tomografia komputerowa dostarcza danych o rodzaju masy guza (elementy torbielowate, lite, krwotoczne). Podanie dożylne środka cieniującego w trakcie badania podnosi jego wartość diagnostyczną. Badanie to w diagnostyce nowotworów OUN ma wartość przesiewową. Obecnie podstawową metodą diagnostyki guzów mózgu u dzieci stało się obrazowanie za pomocą rezonansu magnetycznego (MR). MR wykorzystuje pole magnetyczne do stworzenia obrazów, które wyglądają jak przekroje „sekcyjne” żyjącego mózgu. Przewaga rezonansu magnetycznego nad tomografią komputerową polega na:

• uniknięciu napromieniania

• zmniejszonej liczbie artefaktów kostnych

• możliwości wyboru płaszczyzn

• lepszym uwidocznieniu rozległości masy guza

• lepszym uwidocznieniu otaczających i naciekanych przez guz tkanek

• lepszej możliwości uwidocznienia tylnego dołu czaszki.

MR wykrywa też krew i produkty jej rozpadu w tkankach, niezależnie od tego, czy krwawienie miało charakter ostry, podostry czy przewlekły. Tkankę można jeszcze lepiej uwidocznić po zastosowaniu środków kontrastowych, takich jak gadolin, który przechodzi przez barierę krew-mózg i wzmacnia sygnały pochodzące ze zmian patologicznych. Wadą MR jest długi czas badania i konieczność przeprowadzania go u noworodków i niemowląt w znieczuleniu ogólnym.

Badania dodatkowe

Istotnym badaniem w diagnostyce guzów mózgu jest badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym ocenia się:

• liczbę komórek

• zawartość glukozy i białka

• cytologię (obecność komórek nowotworowych)

• biomarkery: α-fetoproteinę (AFP), βhCG

W przypadku guzów o wysokiej złośliwości, głównie medulloblastoma, w sytuacji bardzo zaawansowanej choroby lub masywnego nawrotu wykonuje się badanie szpiku, scyntygrafię kośćca i TK jamy brzusznej ze względu na możliwość uogólnienia się choroby. ⁵

Leczenie

Postępowanie chirurgiczne

Równolegle z postępem techniki obrazowej dokonywał się postęp techniki neurochirurgicznej wspomaganej coraz doskonalszymi narzędziami, takimi jak aspiracja chirurgiczna pod kontrolą ultrasonograficzną, laser dwutlenkowowęglowy, neuroendoskopia, śródoperacyjne systemy naprowadzające, elektrokortykografia i monitorowanie potencjałów wywołanych, neuronawigacja, operowanie kierowane obrazem.

Ponadto dokonujący się w tym samym czasie postęp w anestezjologii i intensywnej terapii pozwalał na przeprowadzanie coraz śmielszych i bardziej radykalnych zabiegów. Pojawienie się możliwości wykonywania biopsji stereotaktycznych oraz biopsji endoskopowych pozwoliło na ograniczenie wskazań do traumatycznych dla dziecka biopsji otwartych. Pozwala to obecnie na uzyskanie materiału do badania patomorfologicznego przy znacznie lżejszym i krótszym przebiegu pooperacyjnym niż po biopsjach otwartych. Metoda fenestracji endoskopowej pozwala u niektórych chorych na odbarczanie wodogłowia towarzyszącego nowotworom OUN bez konieczności zakładania klasycznych układów zastawkowych. Celem zabiegu neurochirurgicznego jest:

• maksymalne, bez spowodowania nieodwracalnych uszkodzeń, usunięcie nowotworu

• uzyskanie tkanki do badania patomorfologicznego w najmniej traumatyzujący sposób

• obarczenie podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego

Tabela 2. Chirurgiczno-radiologiczna ocena radykalności zabiegu neurochirurgicznego

Ocenę stopnia resekcji guza, bardzo istotną z punktu widzenia rokowania i planowania leczenia uzupełniającego, przeprowadza się na podstawie oceny neurochirurga wykonującego zabieg oraz MR wykonanego nie później niż 72 godziny po przeprowadzonym zabiegu chirurgicznym (tab. 2). ²

Radioterapia

Większość guzów mózgu u dzieci jest wrażliwych na napromienianie. Rozwijający się mózg jest jednak również podatny na uszkodzenia wywołane promieniowaniem jonizującym. Leczenie napromienianiem stale się poprawia dzięki systematycznemu rozwojowi technik radioterapii. Postęp w radioterapii zmierza z jednej strony w kierunku poprawienia działania przeciwnowotworowego, z drugiej zminimalizowania uszkodzeń w obrębie zdrowych tkanek. Metody radioterapii musiały więc zostać zmodyfikowane w taki sposób, aby obszar wymagający napromieniania był dokładnie określony, co uzyskano dzięki zastosowaniu urządzeń lokalizujących tkankę w przestrzeni trójwymiarowej, co pozwoliło w miarę możliwości na ograniczenie całkowitej objętości napromienianych tkanek.

Wraz z postępem wiedzy zmieniane są również wskazania dotyczące pola napromieniania i dawek. Obecnie napromienianie całego OUN (oś mózgowo-rdzeniowa) zaleca się tylko w nowotworach dających rozsiew drogą płynu mózgowo-rdzeniowego, to jest nowotworów typu medulloblastoma – PNET, pinealoblastoma oraz w ependymoma anaplasticum i złośliwych glejakach, ale jedynie u chorych ze stwierdzonym rozsiewem. W pozostałych przypadkach stosuje się napromienianie miejscowe na obszar guza lub jego loży. Wprowadzenie chemioterapii jako leczenia uzupełniającego pozwoliło na zmniejszenie dawki napromieniania na oś mózgowo-rdzeniową w medulloblastoma o ryzyku standardowym, a w postaciach zlokalizowanych guzów germinalnych pozwoliło ograniczyć pole napromieniania do obszaru guza i komór.

Jedną z modyfikacji klasycznej teleradioterapii jest metoda radioterapii stereotaktycznej pozwalająca na uzyskanie dużej sumarycznej dawki na guz przy niewielkiej ekspozycji zdrowych tkanek. Jest ona stosowana przy napromienianiu guzów lub loży po guzie (np. guzów pnia). Stosowana jest również tak zwana radiochirurgia (nóż gamma), czyli jednorazowe napromienianie określonego obszaru pojedynczą wysoką dawką kobaltu (Co) 60.

Wrażliwość na radioterapię zwiększa dobre utlenowanie tkanek, a także tak zwane radiouczulacze, do których zalicza się między innymi: cisplatynę, karboplatynę i interferon β.

Obecnie panuje pogląd, że u małych dzieci należy opóźnić podjęcie radioterapii, która wiąże się z wystąpieniem poważnych następstw odległych, między innymi dużego upośledzenia zdolności poznawczych. Analiza przeprowadzona na materiale własnym IP CZD, u chorych z długim okresem przeżycia napromienianych w wieku poniżej trzeciego roku życia na OUN z powodu medulloblastoma wykazała znaczne zaburzenia rozwoju psychosomatycznego. Co więcej, zaburzenia te narastają wraz z czasem obserwacji.

Z wyżej wymienionych względów leczenie uzupełniające po zabiegu chirurgicznym u najmłodszych dzieci, poniżej 3 roku życia, rozpoczyna się od chemioterapii, którą stosuje się do czasu, aż chory osiągnie wiek, kiedy możliwe będzie zastosowanie radioterapii. Im starsze dziecko, tym mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych będących następstwem radioterapii. Wiadomo jednak, że nawet u dorosłych radioterapia stosowana na mózg może przynieś niekorzystne skutki wczesne i odległe. ²

Chemioterapia

Rozwój chemioterapii wielolekowej i jej rola w poprawie wyników leczenia guzów litych u dzieci zlokalizowanych poza OUN (guz Wilmsa, rhabdomyosarcoma, guzy kości) stanowiły bodziec do zastosowania chemioterapii również w guzach mózgu. W początkowym okresie odgrywała ona rolę marginalną. W 1975 roku zapoczątkowano prospektywne kontrolowane badania kliniczne w ramach Societe International d’Oncologie Pediatrique (SIOP) realizowane głównie przez ośrodki onkologii dziecięcej we Francji i Wielkiej Brytanii. Miały one na celu sprawdzenie skuteczności chemioterapii w leczeniu medulloblastoma, jednego z najczęstszych nowotworów złośliwych OUN u dzieci. W pierwszym badaniu, prowadzonym od stycznia 1975 roku, stosowano chemioterapię adiuwantową (uzupełniającą), w czasie radioterapii podawano raz w tygodniu winkrystynę (VCR) przez 8 tygodni, a następnie po zakończeniu radioterapii 8 kuracji VCR i lomustyną (CCNU) z przerwami 6-tygodniowymi między kuracjami. Nawet tego typu chemioterapia o stosunkowo niewielkiej intensywności spowodowała poprawę wyników leczenia w grupie dużego ryzyka. ³ W drugim badaniu, prowadzonym od stycznia 1984 roku, wprowadzono w grupie dużego ryzyka chemioterapię typu „sandwich” (stosowaną po zabiegu, przed radioterapią, z jej odroczeniem) z zastosowaniem VCR, prokarbazyny (PCZ), metotreksatu (MTX) i perdnizonu (PDN). Uzyskano 3-letnie przeżycie bez wznowy/progresji u 55% leczonych dzieci. Stopniowo powiększano grupę stosowanych w leczeniu cytostatyków o karmustynę, etopozyd, cisplatynę, karboplatynę, cyklofosfamid, ifosfamid, metotreksat i dakarbazynę, badając skuteczność nowych intensywnych programów wielolekowej chemioterapii już nie tylko w medulloblastoma, ale także w pozostałych nowotworach OUN.

Włączenie chemioterapii do programu leczenia medulloblastoma źle rokujących i złośliwych glejaków spowodowało znaczną poprawę wyników leczenia tych nowotworów. Prawdziwym przełomem było jednak wprowadzenie chemioterapii do leczenia glejaków o niskim stopniu złośliwości zlokalizowanych w obrębie nerwów wzrokowych i podwzgórza. Zastosowana w tych przypadkach łagodna chemioterapia u 70% dzieci prowadzi do zmniejszenia masy guza lub przynajmniej zatrzymania jego wzrostu, co oceniane jest jako dobra odpowiedź na leczenie.

Obecnie chemioterapia odgrywa bardzo dużą rolę w leczeniu nowotworów mózgu i jej rola stale rośnie. Jej rodzaj i intensywność są uzależniane od budowy patomorfologicznej guza i wieku dziecka.

Na skuteczność chemioterapii ma wpływ przenikanie cytostatyków przez barierę krew-mózg, heterogeniczność guza i kinetyka komórek nowotworowych (indeks mitotyczny, frakcja wzrostowa). Penetrację cytostatyków przez barierę krew-mózg zwiększają środki osmotyczne (mannitol) i napromienianie, jednak stosowanie tych środków zwiększa również toksyczność.

Do 1996 roku leczenie nowotworów mózgu u dzieci w Polsce opierało się głównie na leczeniu chirurgicznym i radioterapii. Chemioterapia stosowana była w niewielkim zakresie, głównie w medulloblastoma. Pierwszy program kompleksowego leczenia nowotworów mózgu, ze szczególnym uwzględnieniem chemioterapii, został opracowany i wprowadzony do stosowania najpierw w Klinice Onkologii Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w 1996 roku, a następnie z pewnymi modyfikacjami we wszystkich ośrodkach zajmujących się leczeniem tych nowotworów w Polsce. Od tego czasu dzieci z nowotworami mózgu są diagnozowane i leczone według ujednoliconego programu zaakceptowanego przez Polskie Towarzystwo Onkologii i Hematologii Dziecięcej w ramach Polskiej Pediatrycznej Grupy Neuroonkologii Dziecięcej (PPGNDz). ²

Leczenie w zależności od rodzaju nowotworu i wieku dziecka

Sposób kompleksowego leczenia nowotworów OUN uzależniony jest od lokalizacji, stopnia zawansowania, budowy patomorfologicznej i wieku dziecka.

Leczenie nowotworów złośliwych u dzieci poniżej 3 roku życia

Zasadą w leczeniu złośliwych guzów mózgu u najmłodszych dzieci jest zastosowanie chemioterapii trwającej w zależności od protokołu od 6 do 18 miesięcy, po której w przypadku całkowitej remisji choroby rezygnuje się z napromieniania. Schematy zaproponowane przez różne grupy badawcze zawierają cisplatynę, karboplatynę, etopozyd, winkrystynę i cyklofosfamid. Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique (SFOP) dodaje prokarbazynę, Childrens Cancer Group (CCG) ifosfamid, niemiecki HIT-SKK’92 ifosfamid, duże dawki metotreksatu i metotreksat podawany do płynu mózgowo-rdzeniowego przez zbiornik Omaya. W przypadku nawrotu lub progresji stosuje się chemioterapię drugiego rzutu i wprowadza wysokodawkową chemioterapię z następowym autologicznym przeszczepem szpiku oraz napromienianie (przeważnie z zastosowaniem obniżonych dawek na oś mózgowo-rdzeniową lub jedynie miejscowe). Trzyletnie przeżycie bez wznowy jest uzależnione od podtypu histopatologicznego i w grupie dzieci z nodular/desmoplastic medulloblastoma wynosi około 85%, przy całkowitym przeżyciu 90-100%, w grupie dzieci z podtypem klasycznym – odpowiednio 30 i 50%. ^{6, 7}

Polski protokół (PPGNDz) kompleksowego leczenia guzów OUN zakłada stosowanie chemioterapii po zabiegu operacyjnym złożonej z: winkrystyny, etopozydu, cisplatyny naprzemiennie z winkrystyną, etopozydem i cyklofosfamidem w kuracjach przeprowadzanych w 3-tygodniowych odstępach przez 18 miesięcy, podobnie jak w programach innych autorów w przypadku progresji lub wznowy zmieniamy chemioterapię na ICE (ifosfamid, cisplatyna, etopozyd stosowane równocześnie w kuracji 5-dniowej) i stosujemy napromienianie w dawce dobranej indywidualnie. ¹ Taki sposób leczenia, mimo wyeliminowania radioterapii, pozwolił na uzyskanie 5-letniego przeżycia u 51,7% dzieci (w okresie wcześniejszym – 41,8%).

Leczenie guzów OUN u dzieci powyżej 3 roku życia

Medulloblastoma

Leczenie medulloblastoma u dzieci powyżej 3 roku życia jest na obecnym etapie wiedzy zdeterminowane przez czynniki ryzyka, do których zalicza się: wiek poniżej i powyżej trzeciego roku życia, stwierdzane lub nie w badaniach obrazowych zmiany resztkowej po zabiegu operacyjnym, obecność lub nie komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym pobranym z nakłucia lędźwiowego lub obecność przerzutów w OUN lub poza nim, obraz patomorfologiczny i obecność lub nie amplifikacji genu c-myc.

W grupie dużego ryzyka (obecność chociaż jednego czynnika niekorzystnego), głównym celem jest wyleczenie dziecka. Z tego względu obecnie proponowane leczenie jest bardzo intensywne. Obejmuje ono napromienianie na oś z dodatkową dawką (boost) na lożę guza oraz chemioterapię podtrzymującą po radioterapii i/lub chemioterapię wstępną po zabiegu, przed napromienianiem. Leczenie w grupie dużego ryzyka daje w czołowych ośrodkach onkologii dziecięcej około 50-60% pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy. ^{8, 9, 10, 11, 12}

W grupie standardowego ryzyka napromienianie po zabiegu chirurgicznym połączone z chemioterapią podtrzymującą (między innymi tak zwany protokół filadelfijski) pozwoliło na uzyskanie 5-letniego przeżycia wolnego od wznowy u 70-90% leczonych dzieci. Postawiło to przed onkologami nowe zadanie – skutecznego leczenia chorych w tej grupie, przy jednoczesnym zminimalizowaniu niepożądanych skutków zastosowanej terapii. Z dobrym skutkiem podjęto próbę obniżenia dawki napromieniania na oś do 20-25 Gy, przy utrzymaniu skuteczności leczenia przez dołączenie skutecznej chemioterapii.

Zgodnie z protokółem PPGNDz chorzy otrzymują chemioterapię pooperacyjną składającą się z winkrystyny i etopozydu, naprzemiennie dołączanego cyklofosfamidu lub karboplatyny oraz chemioterapii uzupełniającej po napromienianiu złożonej z winkrystyny, cisplatyny i lomustyny. ² Pięcioletnie całkowite przeżycie niezależnie od obecności czynników ryzyka wynosi 64,31% w porównaniu do 49% uzyskiwanych przed wprowadzeniem jednolitego programu.

Przełomowe znaczenie w medulloblastoma mają badania molekularne, w których udało się wyodrębnić 4 grupy chorych o odrębnych profilach molekularnych – WNT, SHH, C i D. Rokowanie w tych grupach różni się w sposób istotny statystycznie. Obecnie za pomocą badań klinicznych konstruowane i weryfikowane są protokoły lecznicze oparte na stratyfikacji molekularnej, zakładające redukcję intensywności leczenia (chemio- i radioterapii) u chorych z grupy WNT, włączenie do leczenia leków celowanych w grupie SHH i intensyfikację leczenia u dzieci, które zostały zakwalifikowane do grup C i D. ¹³

Glejaki o wysokim stopniu złośliwości

Leczenie kompleksowe złośliwych glejaków opiera się zasadniczo na dwóch przesłankach – po pierwsze, znacznie lepsze rokowanie jest u chorych, u których guz usunięto w całości lub subtotalnie, należy więc dążyć do osiągnięcia maksymalnej radykalności zabiegu chirurgicznego w tym rodzaju nowotworów, po drugie, sam zabieg nie jest leczeniem wystarczającym, a radio- i chemioterapia znacznie poprawiają wyniki leczenia. Wiele zależy od dokładnej klasyfikacji histopatologicznej (znacznie gorsze rokowanie u chorych z glioblastoma). Chemioterapię stosuje się po radioterapii jako leczenie uzupełniające, w ostatnim okresie również jako leczenie przed napromienianiem. ^{14, 15} W programach wielolekowej chemioterapii stosowane są różne cytostatyki, w różnym układzie, z włączeniem praktycznie wszystkich cytostatyków, o których wiadomo, że przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Mimo tak wielu leków, których działanie w części przypadków jest udowodnione, nadal brakuje optymalnego programu leczenia, który jednoznacznie byłby skuteczniejszy od innych. Ostatnie międzynarodowe spotkania neuroonkologów dziecięcych przyniosły podsumowania licznych badań zastosowania temozolomidu w zestawieniu z innymi cytostatykami i radioterapią. Wszystkie wyniki wskazywały na większą skuteczność tych programów w porównaniu z dotychczas stosowanymi, nie są to jednak wyniki o przełomowym znaczeniu. W programie PPGNDz stosowana jest chemioterapia z użyciem ifosfamidu podawanego naprzemiennie z etopozydem i adriamycyną, w leczeniu po radioterapii kojarzymy temozolomid z cisplatyną oraz winkrystyną, lomustynę i cisplatynę. ² W ostatnim okresie z dobrym wynikiem wprowadziliśmy do leczenia glejaków złośliwych irynotekan w połączeniu z karboplatyną.

Standardem radioterapii jest napromienianie miejscowe. Wśród chorych z glejakami o wysokim stopniu złośliwości 5-letnie przeżycie uzyskujemy u 34% (wcześniej 26%).

Ependymoma

W leczeniu ependymoma kluczową rolę odgrywa radykalny zabieg operacyjny wpływający w zasadniczy sposób na rokowanie. Jako leczenie uzupełniające stosuje się miejscową radioterapię oraz chemioterapię w różnych sekwencjach i z użyciem różnych cytostatyków. Podjęcie próby leczenia chemicznego znajduje szczególne uzasadnienie w przypadku braku radykalności zabiegu operacyjnego i w postaci anaplastycznej. ^{16, 17} Polski protokół zakłada, że w klasycznej postaci ependymoma w przypadku radykalnego, potwierdzonego badaniami obrazowymi, usunięcia guza pozostawia się dziecko pod ścisłą obserwacją, bez leczenia uzupełniającego. W przypadku nieradykalnego usunięcia guza stosujemy miejscową radioterapię, natomiast w postaci anaplastycznej, zgodnie z programem PPGNDz, stosujemy agresywne, kompleksowe leczenie z chemioterapią przed radioterapią z użyciem etopozydu i ifosfamidu i chemioterapii po radioterapii, jak w medulloblastoma/PNET. ² Dodanie chemioterapii w leczeniu anaplastycznej postaci ependymoma spowodowało wzrost 5-letniego przeżycia z 34,3 do 85,8%.

Nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych

Nowotwory z pierwotnych komórek rozrodczych są na podstawie budowy patomorfologicznej, podobnie jak guzy zlokalizowane poza OUN, dzielone na germinalne i niegerminalne. Wśród guzów niegerminalnych rozróżnia się raka zarodkowego, raka kosmówkowego, guz pęcherzyka żółtkowego i guzy mieszane. Ze względów terapeutycznych podział obejmuje grupy niewydzielającą, do której zalicza się germinoma, i wydzielającą ze zwiększonym stężeniem biomarkerów: AFP i/lub βhCG w surowicy i/lub płynie mózgowo-rdzeniowym. W przypadku podejrzenia guza wywodzącego się z pierwotnych komórek rozrodczych obowiązuje badanie biomarkerów w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ich wydzielanie lub brak determinuje dalsze postępowanie. W przypadku guzów niewydzielających leczenie rozpoczyna się od zabiegu operacyjnego, po którym stosuje się intensywną chemioterapię. Taki sposób leczenia pozwala całkowicie wyeliminować napromienianie lub zredukować je do napromieniania miejscowego poszerzonego o komory, podczas gdy poprzednio stosowano napromienianie całej osi mózgowo-rdzeniowej. Taki sposób leczenia stosuje się w większości ośrodków. ^{18, 19} Niektórzy autorzy proponują wysokodawkową chemioterapię z następowym autologicznym przeszczepem szpiku, bez napromieniania. Stosowany w Europie protokół SIOP, według którego prowadzone jest również leczenie w Polsce, zakłada stosowanie po zabiegu operacyjnym chemioterapii CarboPEI (karboplatyna, etopozyd naprzemiennie z ifosfamidem i etopozydem), a następnie napromienianie miejscowe plus układ komorowy lub na oś mózgowo-rdzeniową (w przypadkach postaci rozsianej). ² Taki sposób leczenia pozwala na uzyskanie 5-letniego przeżycia całkowitego u 90,4% chorych.

W grupie guzów wydzielających, uważanych do niedawna za źle rokujące, w których rozpoznanie można ustalić dzięki zwiększonym stężeniom biomarkerów, leczenie rozpoczyna się od chemioterapii. W różnych ośrodkach stosuje się różną chemioterapię. W naszym ośrodku prowadzimy leczenie według protokołu SIOP obejmującego 4 kuracje złożone z etopzydu, ifosfamidu i cisplatyny podawane w odstępach 3-tygodniowych. Pozostała po chemioterapii resztka guza poddawana jest zabiegowi operacyjnemu i miejscowej radioterapii. W postaciach rozsianych, podobnie jak w guzach germinalnych, stosuje się napromienianie na oś mózgowo-rdzeniową. ² Postępowanie takie pozwoliło na zwiększenie przeżycia 5-letniego chorych z 27 do 55%.

Guzy pnia mózgu

Naciekające guzy pnia są grupą nowotworów OUN obarczoną najpoważniejszym rokowaniem. Lokalizacja tych nowotworów decyduje o braku możliwości jakiejkolwiek (poza biopsją, która również nie jest wykonywana obecnie we wszystkich przypadkach) interwencji neurochirurgicznej. Wszelkie próby leczenia guzów w tej lokalizacji obarczone są dodatkowym ryzykiem. Obrzęk czy krwawienie do guza lub w jego okolicy może być równie fatalny w skutkach jak progresja samego guza. Dodatkowym czynnikiem wpływającym na rokowanie w tej grupie nowotworów jest ich patomorfologia. Są to w większości przypadków weryfikowanych badaniem mikroskopowym guzy glejowe o różnym stopniu złośliwości, a więc mało podatne na leczenie chemiczne i napromienianie. Stale podejmowane są jednak próby leczenia z użyciem różnych cytostatyków. W tym przypadku ich asortyment nie świadczy o wysokiej skuteczności, ale raczej o pewnej bezradności terapeutycznej. Przeprowadzane były również próby megachemioterapii z autologicznym przeszczepem szpiku, leczenie interferonem β, tamoksyfenem, które nie przyniosły jednak poprawy wyników leczenia. ²⁰ Z tego względu w wielu ośrodkach neuroonkologicznych przyjęto za cel nie tyle wyleczenie chorego, ile przedłużenie jego życia w najlepszej możliwej do uzyskania jakości. Wysiłki międzynarodowego gremium neuroonkologów leczących dzieci z rozlanym glejakiem pnia mózgu (DIPG) skupiają się obecnie na zidentyfikowaniu chorych, u których można uzyskać długie przeżycie i zaproponowaniu w tej grupie optymalnego leczenia. Uzyskiwanie u 6-10% chorych z glejakami pnia mózgu 3-letniego przeżycia usprawiedliwia ciągłe poszukiwania i podejmowanie wszelkich prób leczenia. SFOP prowadzi badanie kliniczne oparte na badaniach molekularnych tkanki guza uzyskiwanej drogą biopsji stereotaktycznej i leczeniu celowanym.

Program PPGNDz zakłada ustalanie rozpoznania na podstawie wywiadu – czas pojawiania się i narastania objawów klinicznych oraz wynik badań obrazowych (bez biopsji) – i zastosowanie chemioterapii, w skład której wchodzi temozolomid i cisplatyna z następową radioterapią i chemioterapią podtrzymującą. Roczne przeżycie uzyskujemy u 52% dzieci, 21% przeżywa 2 lata a 9% – 5 lat. Zaobserwowaliśmy, że długość przeżycia warunkowana jest początkową reakcją na chemioterapię – dzieci, u których obserwujemy poprawę kliniczną i/lub radiologiczną po wstępnej chemioterapii, przeżywają dłużej. ^{1, 21}

W niektórych ośrodkach na świecie u chorych z naciekającymi nowotworami pnia mózgu w ogóle nie podejmuje się leczenia.

Glejaki o niskim stopniu złośliwości

W leczeniu glejaków o niskim stopniu złośliwości postępowaniem z wyboru jest radykalny zabieg neurochirurgiczny nieokaleczający chorego. Bardzo często pozwala to na całkowite wyleczenie (około 75%). Jeżeli guz jest nieoperacyjny lub usunięty tylko częściowo, pojawia się duży problem dalszego leczenia dziecka. Rozsądne wydaje się przyjęcie postawy wyczekującej i rozpoczynanie chemio- i/lub radioterapii w momencie progresji choroby, czy to klinicznej, czy w badaniach obrazowych. Do niedawna grupę chorych, u których leczenie uzupełniające rozpoczyna się od chemioterapii, stanowiły dzieci do 5 roku życia. Przyczynami takiego postępowania były zarówno spodziewane powikłania po radioterapii, jak i lepsza, stwierdzana w tej grupie wiekowej, reakcja na leczenie. Obecnie większość wiodących ośrodków, w tym ośrodki polskie, leczenie rozpoczyna od chemioterapii bez względu na wiek dziecka, traktując napromienianie jako ostateczność. ^{22, 23} Standardowym programem leczenia wydaje się połączenie winkrystyny z karboplatyną. Chemioterapia ta jest dobrze tolerowana i pozwala na uzyskanie 2-letniego przeżycia bez progresji u 83,4%, a 3-letniego u 66,8%. ²⁴ Porównywalne pod względem skuteczności jest podawanie winblastyny w monoterapii. Skuteczne są również inne schematy z cisplatyną, lomustyną, winorelbiną, a także temozolomidem stosowanym przewlekle, w dawkach mniejszych niż u chorych z glejakami o wysokim stopniu złośliwości.

Spośród 742 dzieci leczonych w ramach programu PPGNDz 5-letnie przeżycie uzyskano u 95,2%. Grupą o gorszym rokowaniu są niemowlęta, wśród których 5-letnie przeżycie udaje się uzyskać nie więcej niż u 68%. Szczególną zaś grupą są dzieci z chorobą Recklinghausena z glejakami drogi wzrokowej, u których udaje się uzyskać bardzo dobre długoletnie całkowite przeżycie, ale u dużego odsetka chorych dochodzi do znacznego upośledzenia lub utraty wzroku. U chorych tych obserwuje się bardziej nasiloną neurotoksyczność po podaniu winkrystyny. Ze względu na zwiększoną podatność na nowotworzenie w tej grupie istnieje obawa, że stosowanie chemioterapii zwiększy u nich częstość występowania drugich nowotworów. Z tego względu prowadzone są poszukiwania innych opcji terapeutycznych, szczególnie leczenia celowanego, które nie byłoby obciążone takimi następstwami.

Podsumowanie

Należy stwierdzić, że dotychczasowe wyniki leczenia w nowotworach OUN prowadzonego według powyżej opisanych zasad są dużo lepsze niż uzyskiwane przed 15 laty, ale wydaje się, że w leczeniu tej grupy nowotworów nie nastąpił jeszcze przełom. Duże nadzieje w leczeniu choroby resztkowej i glejaków o niskim stopniu złośliwości wiąże się z inhibitorami angiogenezy.

Wysiłek onkologów dziecięcych będzie także skierowany na maksymalne ograniczenie stosowania radioterapii u dzieci (podobnie jak dzieje się to w guzach litych zlokalizowanych poza OUN) i zastąpienie tej skutecznej, lecz obarczonej poważnymi późnymi następstwami, metody odpowiednią chemioterapią. Jak wiadomo, wyników leczenia nie można określać jedynie odsetkiem długoletniego przeżycia, ale również jakością życia, a ta – jak wykazuje szereg badań – jest znacznie gorsza niż u dzieci wyleczonych z innego rodzaju choroby nowotworowej.