Nieprawidłowe wyniki morfologii krwi lub inne zaburzenia hematologiczne a szczepienia

Szczepień Ochronnych (PSO), wpłynęła na to, że choroby zakaźne wywoływane drobnoustrojami, przeciwko którym używano immunizacji czynnej, występują bardzo rzadko. Konsekwencją tego zjawiska jest zmiana postaw w stosunku do szczepień: coraz częściej pojawia się lęk przed szczepionkami, a nie przed chorobami, którym one zapobiegają. Jest to trend bardzo niebezpieczny i należy podjąć wszelkie kroki, aby proces ten nie eskalował ^{1, 2} .

Morfologia krwi obwodowej jest jednym z najczęściej wykonywanych badań u dzieci. Nie należą do rzadkości sytuacje, gdy z powodu stwierdzenia dyskretnych odstępstw od wartości referencyjnych szczepienia są odraczane. Paradoksalnie nieprawidłowości, które powinny wzbudzić niepokój lekarza w kontekście podejmowania decyzji o zaszczepieniu dziecka, są ignorowane.

W związku z tym w niniejszym artykule przedstawiam propozycję zasad, którymi należy się kierować przy podejmowaniu decyzji o wykonaniu morfologii krwi z rozmazem przed realizacją szczepienia oraz interpretacji nieprawidłowych wyników w kontekście kwalifikacji dziecka do czynnej immunizacji. Przedstawienie obowiązujących obecnie standardów w tym zakresie ma na celu wypracowanie dobrej współpracy między lekarzami opracowującymi zalecenia dotyczące szczepień ochronnych u dzieci z problemami hematologicznymi a lekarzami realizującymi szczepienia w punktach podstawowej opieki zdrowotnej.

Morfologia krwi a szczepienia u noworodka

Pierwszymi szczepieniami, jakie wykonuje się u zdrowych noworodków w Polsce, są szczepienia przeciwko gruźlicy oraz przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW B). Szczepionka przeciwko gruźlicy jest preparatem zawierającym żywe, atenuowane bakterie Mycobacterium bovis (BCG – Bacillus Calmette-Guérin). Immunizacja przeprowadzona nawet w pierwszej dobie jest bezpieczna dla zdrowych, immunokompetentnych noworodków. Ryzyko poważnych i ciężkich powikłań po BCG dotyczy dzieci z pierwotnymi niedoborami odporności (PNO), zwłaszcza z: ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID – severe combined immunodeficiency), złożonymi niedoborami odporności lub przewlekłą chorobą ziarniniakową. Noworodki z tymi chorobami rodzą się pozornie zdrowe. Jedyną możliwością wczesnego rozpoznania lub podejrzenia PNO jest wykonanie testów przesiewowych bądź wychwycenie obciążeń w wywiadzie rodzinnym (np. niewyjaśnione zgony z powodu infekcji w okresie wczesnego dzieciństwa lub rozpoznanie SCID u rodzeństwa) ^{3, 4} .

W niektórych krajach (np. w USA), w których stosowany jest skrining noworodkowy w kierunku PNO, szczepienie BCG nie jest obligatoryjne, a jeśli są indywidualne wskazania do jego realizacji, decyzja o aplikacji szczepionki podejmowana jest po uzyskaniu ujemnego wyniku badania. W Polsce testy przesiewowe w kierunku niedoborów odporności prowadzone są wyłącznie w województwie zachodniopomorskim w ramach współpracy transgranicznej z Niemcami.

Morfologia krwi obwodowej z rozmazem wykonywana u każdego noworodka przed wypisem z oddziału noworodkowego i przed zaszczepieniem BCG mogłaby stanowić namiastkę testu przesiewowego w kierunku SCID. Stwierdzenie limfopenii <2000/µl powinno być wskazaniem do przeprowadzenia analizy subpopulacji limfocytów w celu potwierdzenia lub wykluczenia SCID. Szczepienie BCG można wykonać wyłącznie po wykluczeniu SCID. Niedoskonałość takiego postępowania polega na tym, że brak limfopenii nie wyklucza niektórych typów SCID ani innych PNO związanych z ryzykiem wystąpienia powikłań po BCG.

W Polsce analiza morfologii krwi obwodowej u zdrowych noworodków nie jest wykonywana. Dodatkowo, nawet jeśli badanie zostało przeprowadzone, wielu lekarzy nie zwraca uwagi na limfopenię albo wiąże ją z zakażeniem. Znacznie bezpieczniej jest założyć, że limfopenia u noworodka jest przyczyną, a nie skutkiem problemów zdrowotnych, i skierować dziecko do specjalisty immunologa.

Czy wskazane jest wykonanie morfologii krwi obwodowej z rozmazem przed kwalifikacją dziecka do szczepień poza okresem noworodkowym?

W ramach kwalifikacji dzieci do szczepień wymagane jest przeprowadzenie badania podmiotowego i przedmiotowego w ciągu 24 godz. przed podaniem preparatu. Nie ma wskazań do wykonania morfologii z rozmazem przed szczepieniem zdrowych dzieci, bez obciążeń rodzinnych i osobniczych w wywiadzie, bez infekcji lub z łagodnymi jej objawami (np. katar, pokasływanie) ⁵ . Jeśli jednak lekarz przeprowadzi takie badanie, to wykazanie nieznacznych odchyleń od wartości referencyjnych także nie jest przeciwwskazaniem do immunizacji czynnej. Stwierdzenie niedokrwistości mikrocytarnej, która wskazuje na niedobór żelaza, jest powodem do wdrożenia suplementacji brakującego pierwiastka, ale nie do odroczenia szczepienia. Nieznaczne wahania w zakresie liczby krwinek płytkowych (PLT – platelets) czy leukocytów, które stosunkowo często stwierdza się u dzieci, nie powinny być powodem przekładania szczepień ochronnych ⁵ .

Przypadkowe wykrycie w morfologii krwi obwodowej poważnych zaburzeń wymaga krytycznej analizy w kontekście szczepień ochronnych. Najczęstszym problemem dla lekarzy kwalifikujących dziecko do szczepień jest wykrycie neutropenii umiarkowanej lub ciężkiej (bezwzględna liczba neutrofilów wynosi odpowiednio: <1000/µl i <500/µl). Jeśli jest to jedyna nieprawidłowość, zwłaszcza u małego dziecka, niechorującego w przeszłości na poważne infekcje, bez obciążonego wywiadu rodzinnego w kierunku chorób hematologicznych, to najczęściej jest przejawem ostrej neutropenii, np. po przebyciu rumienia nagłego. Zazwyczaj liczba granulocytów wzrasta do wartości prawidłowych w ciągu 2-4 tygodni. Dziecko nie wymaga konsultacji specjalisty i może być bezpiecznie szczepione zarówno szczepionkami inaktywowanymi, jak i żywymi. Gdy natomiast neutropenia <1000/µl utrzymuje się dłużej, zwłaszcza powyżej 3 miesięcy, czyli spełnia kryterium przewlekłej, zasadna jest konsultacja specjalistyczna immunologiczna lub hematologiczna. Najczęstszym rozpoznaniem jest przewlekła łagodna neutropenia autoimmunologiczna lub idiopatyczna. U dzieci tych zazwyczaj dochodzi do wyrzutu granulocytów >1000/µl w trakcie infekcji. Powinny być szczepione w poszerzonym zakresie, czyli konieczna jest realizacja zarówno szczepień obowiązkowych, jak i wszystkich zalecanych. Szczepionki żywe można podać, jeśli choć raz udało się udokumentować wyrzut granulocytów do >1000/µl, np. w pierwszym dniu infekcji ⁶ .

Rzadziej u dzieci bez objawów rozpoznaje się małopłytkowość (liczba PLT <100 000/µl). Podobnie jak w przypadku neutropenii krótkotrwały i bezobjawowy spadek wartości PLT, np. po zwykłej infekcji wirusowej u pacjentów w ogólnie dobrej kondycji, bez obciążeń w wywiadzie rodzinnym w kierunku chorób hematologicznych, może być wskazaniem do odroczenia szczepienia do czasu normalizacji wyniku. Jeśli jednak obniżona liczba PLT powtarza się w kolejnych badaniach, występują cechy skazy krwotocznej lub stwierdza się dodatkowe nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym bądź dołączają inne zaburzenia w morfologii krwi (leukopenia, neutropenia, niedokrwistość), konieczna jest pilna konsultacja hematologiczna. Decyzja odnośnie do realizacji szczepień jest uzależniona od ostatecznej diagnozy i zastosowanego leczenia ⁶ .

Kiedy u dziecka kwalifikowanego do szczepień ochronnych są wskazania do oznaczenia morfologii krwi obwodowej z rozmazem lub do innych badań hematologicznych?

Na szczepienia ochronne zgłaszają się z założenia opiekunowie ze zdrowymi dziećmi. Dlatego rzadkie są sytuacje, kiedy lekarz kwalifikujący powinien zlecić morfologię krwi obwodowej lub inne badania hematologiczne, np. pomiar czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT – activated partial thromboplastin time). Wskazaniem do tego mogą być dane z wywiadu i badania przedmiotowego. Uzyskanie informacji, że dziecko jest mniej aktywne, więcej śpi, oraz stwierdzenie bladości powłok skórnych w badaniu przedmiotowym może świadczyć o niedokrwistości. Częste krwotoki z nosa w wywiadzie, liczne podbiegnięcia krwawe i wybroczyny mogą być przejawem skazy krwotocznej małopłytkowej. Stwierdzenie u chłopca rozległych wylewów po wcześniejszych szczepieniach domięśniowych powinno być wskazaniem do oznaczenia morfologii i czynników krzepnięcia (możliwość hemofilii mimo ujemnego wywiadu rodzinnego).

Są to sytuacje, w których wskazane jest odroczenie szczepienia dziecka do czasu wyjaśnienia problemu zdrowotnego.

Szczepienia w wybranych chorobach hematologicznych

Neutropenia

Najczęstszą postacią przewlekłej neutropenii u dzieci jest przewlekła łagodna neutropenia autoimmunologiczna lub idiopatyczna. Diagnoza stawiana jest zazwyczaj przez hematologa lub immunologa. Specjaliści ci powinni w zaleceniach zamieścić informacje dotyczące szczepień ochronnych. Jak wspomniano wcześniej, jeśli u pacjenta udokumentowano wyrzut granulocytów >1000/µl, np. w trakcie infekcji, szczepienia należy realizować w zakresie poszerzonym o wszystkie rekomendowane, z użyciem zarówno preparatów inaktywowanych, jak i żywych. Nie ma potrzeby oznaczania morfologii w dniu szczepienia! U dziecka z rozpoznaniem przewlekłej neutropenii, które jest zdrowe, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC – absolute neutrophil count) może być skrajnie niska i nie jest to przeciwwskazaniem do aplikacji szczepionki! Jeśli u chorego nie udokumentowano wyrzutu granulocytów do wartości >1000/µl, zaleca się odstąpienie od szczepień za pomocą żywych szczepionek. Należy jednak je niezwłocznie uzupełnić, gdy tylko uda się udokumentować ANC >1000/µl.

Niektóre dzieci z rozpoznaną przewlekłą łagodną neutropenią kwalifikowane są do czasowej terapii czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF – granulocyte colony stimulating factor). Odpowiedź na leczenie w tej grupie chorych jest zazwyczaj bardzo dobra, nawet przy stosowaniu stosunkowo małych dawek. W trakcie terapii G-CSF dzieci mogą i powinny być szczepione w poszerzonym zakresie. Warunkiem użycia szczepionek żywych jest uzyskanie ANC >1000/µl w trakcie leczenia ⁶ .

Odmienne zasady szczepień dotyczą dzieci z wrodzonymi, uwarunkowanymi genetycznie neutropeniami. Nie wszyscy pacjenci odpowiadają wyrzutem granulocytów na G-CSF stosowany w wysokich dawkach i u tych chorych najczęściej występują problematyczne infekcje. Zazwyczaj można i należy szczepić te dzieci szczepionkami inaktywowanymi, natomiast szczepionki żywe są na ogół przeciwwskazane. Decyzje dotyczące szczepień takich chorych muszą być zawsze podejmowane przez specjalistę immunologa, wakcynologa lub hematologa i są indywidualizowane w odniesieniu do choroby, obrazu klinicznego i leczenia ⁶ . Warto zaznaczyć, że wyleczenie pacjenta z neutropenii poprzez allogeniczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT – hematopoietic stem cells transplantation) będzie pozwalało na realizację szczepień zgodnie z rekomendacjami dla biorców HSCT ⁷ .

Ostra, przetrwała i przewlekła małopłytkowość immunologiczna

Małopłytkowość immunologiczna (ITP – immune thrombocytopenia) u dzieci jest stosunkowo częstym problemem hematologicznym. Jej rozpoznanie nie jest zazwyczaj przeciwwskazaniem do szczepień ochronnych, a raczej powodem do poszerzenia zakresu immunizacji. Choroba może być jednak przyczyną opóźnień w podaniu szczepionek wszystkich lub wyłącznie żywych oraz konieczności podania podskórnego, a nie domięśniowego. Z zasady nie rekomenduje się szczepień w okresie zaostrzenia ITP, gdy liczba PLT jest skrajnie niska, z aktywną skazą krwotoczną i kiedy pacjent wymaga leczenia. Użycie immunomodulujących dawek ludzkich immunoglobulin, leków immunosupresyjnych, przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 lub sterydów w dużych dawkach jest wskazaniem do odroczenia podania szczepionek żywych. Również przetoczenie koncentratu krwinek płytkowych lub koncentratu krwinek czerwonych wymaga wstrzymania immunizacji z użyciem szczepionek żywych. Czas odroczenia jest różny, wynosi 6-11 miesięcy, i zależy od rodzaju leczenia ^{5, 6} .

U niektórych pacjentów liczba PLT nie osiąga po leczeniu wartości prawidłowych i jest stale lub okresowo obniżona. Jeśli nie ma innych przeciwwskazań (np. związanych ze stosowanym wcześniej leczeniem), dzieci te powinny być szczepione, w tym także szczepionkami żywymi. Ponadto jeśli liczba PLT osiąga >50 000/µl, można podawać preparaty domięśniowo, według zaleceń producenta. U dzieci z niższą liczbą PLT rekomenduje się podaż podskórną. Jeśli producent szczepionki nie przewiduje takiej drogi podania, a korzyść ze szczepienia przewyższa ryzyko z nim związane, należy przeprowadzić immunizację drogą podskórną. Konieczne jednak jest wcześniejsze uzyskanie zgody na użycie szczepionki niezgodnie z charakterystyką produktu leczniczego ^{5, 6} .

Odmienne zasady dotyczą realizacji szczepień u dzieci z wrodzonymi małopłytkowościami lub innymi chorobami hematologicznymi skojarzonymi z niedoborami odporności. Przykładem może być zespół Wiskotta-Aldricha (WAS) lub niedokrwistość Fanconiego. U takich chorych decyzje dotyczące immunizacji podejmują doświadczeni lekarze zajmujący się szczepieniami w grupach ryzyka. Zalecenia są indywidualizowane, dostosowane do ciężkości dysfunkcji immunologicznej oraz stosowanego leczenia. Jeśli chory z rozpoznanym WAS objęty jest suplementacją ludzkich immunoglobulin, jedynym rekomendowanym szczepieniem może być immunizacja przeciwko grypie z użyciem wyłącznie szczepionki inaktywowanej aplikowanej podskórnie, gdy liczba PLT wynosi <50 000/µl ⁶ .

Wrodzone niedokrwistości hemolityczne

Klasycznym przykładem wrodzonej niedokrwistości hemolitycznej jest sferocytoza. Dobrze znanym faktem jest występowanie przełomów hemolitycznych w trakcie infekcji. U dzieci z ciężką postacią choroby może zajść konieczność wczesnej splenektomii, u pozostałych pacjentów zabieg jest najczęściej wykonywany po 10 roku życia. Dlatego szczepienia ochronne w tej grupie są szczególnie ważne. Powinny być prowadzone w poszerzonym zakresie – zaleca się szczepienia nie tylko obowiązkowe, lecz także wszystkie zalecane ⁶ . Ponieważ noworodki i młode niemowlęta z rozpoznaną sferocytozą wrodzoną stosunkowo często wymagają transfuzji koncentratów krwinek czerwonych, wątpliwość rodziców i wielu lekarzy budzi szczepienie przeciwko rotawirusom ^{5, 8} . Jest to szczepionka żywa, podawana doustnie, ale nie wymaga odstępu od transfuzji krwi i preparatów krwiopochodnych. Koniecznie trzeba natomiast odroczyć szczepienie przeciwko odrze, śwince i różyczce oraz przeciwko ospie wietrznej, zazwyczaj o 6 miesięcy (jeśli użyto preparatu przemywanego, szczepienia wyżej wymienione mogą być realizowane planowo) ⁵ .

U chorych ze sferocytozą wrodzoną nie należy realizować szczepień w trakcie przełomu hemolitycznego lub aplastycznego, ale też nie wolno uzależniać decyzji o szczepieniu od stężenia hemoglobiny (Hb) w stabilnym okresie choroby. Spotkałam się z sytuacją, gdy lekarz POZ poinstruował rodziców, że szczepienia będzie można przeprowadzić, jeśli stężenie Hb wyniesie >10 g/dl. Zalecenie to nie ma żadnego uzasadnienia, a dla niektórych dzieci będzie oznaczało brak możliwości realizacji programu immunizacji w ogóle.

Wrodzone i nabyte asplenie

Dziecko z wrodzonym lub nabytym brakiem śledziony bądź jej dysfunkcją należy do grupy pacjentów, u których szczepienia w profilaktyce chorób odgrywają szczególnie ważną rolę. U chorych z asplenią często stwierdzane są zaburzenia w morfologii krwi obwodowej (np. nadpłytkowość, rzadziej leukocytoza). Doświadczenie własne pokazuje, że lekarze z tych powodów rezygnują ze szczepień tych pacjentów, co w mojej ocenie jest błędem w sztuce lekarskiej. Dziecko z asplenią anatomiczną lub funkcjonalną musi przejść cykl szczepień przeciwko bakteriom otoczkowym, bo to one stanowią dla niego największe zagrożenie. Nie oznacza to, że należy rezygnować z realizacji pozostałych szczepień obowiązkowych i zalecanych. Jedynym przeciwwskazaniem jest szczepionka przeciw BCG ⁹ .