Profilaktyka raka szyjki macicy – aktualne możliwości szczepień przeciwko HPV w Polsce

finansują szczepienie w ramach programów zdrowotnych. Od 1 listopada 2021 roku dwuwalentna szczepionka przeciw HPV jest w 50% refundowana.

Zakażenia HPV

Wirus brodawczaka ludzkiego zakaża komórki naskórka oraz nabłonka płaskiego, pokrywającego błony śluzowe narządów płciowych, górnych dróg oddechowych, odbytu. Do infekcji dochodzi przede wszystkim drogą płciową, tj. poprzez stosunki waginalne, oralne, analne, a także na skutek kontaktu skóra do skóry. Szacuje się, że niemal każda osoba co najmniej raz w życiu ulega zakażeniu HPV, na ogół w pierwszych latach po podjęciu aktywności seksualnej. Do czynników ryzyka należą: młody wiek, wczesna inicjacja seksualna, liczni partnerzy seksualni. Możliwa jest również transmisja wirusa poprzez kontakt pośredni, np. akcesoria erotyczne, rzadko w trakcie porodu (zakażenie wertykalne). Większość infekcji przebiega bezobjawowo. Ponad 90% zakażeń ulega samoistnej eliminacji w ciągu 1-2 lat. Przebycie zakażenia HPV najprawdopodobniej nie pozostawia trwałej odporności ¹ .

Wyróżniono ponad 120 typów HPV, w tym tzw. typy onkogenne (m.in. 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) i nieonkogenne (np. 6, 11). W przypadku przetrwałego zakażenia onkogennym typem HPV istnieje ryzyko rozwoju stanu przedrakowego i raka. Najczęściej dotyczy to szyjki macicy. Wszystkie przypadki raka szyjki macicy związane są etiologicznie z zakażeniem HPV, przy czym HPV16 i HPV18 odpowiadają za ponad 70% przypadków, a siedem wyżej wymienionych za ponad 90%. Początkowo rozwijają się łagodne zmiany dysplastyczne, określane jako śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (CIN – cervical intraepithelial neoplasia) I lub II stopnia (CIN1 lub CIN2), wymagające obserwacji, które najczęściej ustępują samoistnie w ciągu kilku miesięcy. CIN3 oznacza stan przedrakowy. Zmiany łagodne nazywane są także zmianami śródnabłonkowymi małego stopnia (LSIL – low-grade squamous intraepithelial lesion), a zmiany zaawansowane, przedrakowe – zmianami śródnabłonkowymi dużego stopnia (HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesion). Zarówno zmiany łagodne, jak i przedrakowe oraz wczesne postaci raka szyjki macicy przebiegają bezobjawowo i mogą być wykryte jedynie w trakcie badania ginekologicznego i cytologii lub kolposkopii. Do innych nowotworów związanych z zakażeniem HPV należą: rak sromu, rak pochwy, rak prącia, rak odbytu, rak jamy ustnej, gardła, krtani, zatok przynosowych. U osób z niedoborem odporności komórkowej ryzyko rozwoju nowotworu może być większe i proces ten przebiegać szybciej ² .

Zakażenie nieonkogennymi typami HPV prowadzi do rozwoju brodawek skóry (poza okolicą genitalną), brodawek płciowych (kłykcin kończystych) zlokalizowanych w obrębie zewnętrznych narządów płciowych i okolicy odbytu oraz brodawek w jamie ustnej, gardle, krtani ¹ .

Możliwe jest ponowne zakażenie tym samym typem HPV, a także zakażenie więcej niż jednym typem wirusa.

Profilaktyka raka szyjki macicy

Zapobieganie rakowi szyjki macicy polega na wczesnym wykrywaniu zmian dysplastycznych i stanów przedrakowych. W tym celu należy wykonywać regularnie badania ginekologiczne, cytologiczne, kolposkopowe, czasem przeprowadza się także testy wykrywające DNA HPV. Profilaktyka pierwotna polega na zapobieganiu zakażeniu HPV. Metody nieswoiste – polegające na unikaniu zakażenia – są nieskuteczne, gdyż zakażenie HPV jest bardzo rozpowszechnione, a jego źródłem są najczęściej osoby, które nie prezentują żadnych objawów. Najskuteczniejszą metodą profilaktyki pierwotnej jest szczepienie ¹ .

Szczepionki przeciw HPV

Obecnie dostępne są trzy szczepionki przeciw HPV (tab. 1). Są to szczepionki inaktywowane, zawierające wirusopodobne cząstki złożone z białek HPV otrzymanych na drodze rekombinacji genetycznej. W zależności od preparatu w składzie uwzględniono 2, 4 lub 9 typów HPV. Wszystkie trzy szczepionki zawierają ponadto adiuwant ^{3, 4, 5} .

Tabela 1. Szczepionki przeciw HPV^3-5

Szczepionki zarejestrowane są dla osób od 9 roku życia. Podawane są domięśniowo. Schemat szczepienia zależy od wieku pacjenta w chwili podania pierwszej dawki.

Jeśli w schemacie dwudawkowym odstęp między dawkami zostanie skrócony, tzn. druga dawka zostanie podana wcześniej niż 5 lub 6 miesięcy (w zależności od preparatu) po pierwszej dawce, należy podać trzecią dawkę.

Szczepionki przeciw HPV mogą być podawane równocześnie (w trakcie jednej wizyty szczepiennej lub w ciągu jednej doby) z innymi szczepionkami. W charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) preparatu Cervarix wymienione są: szczepionka przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi z obniżoną zawartością antygenu błoniczego i krztuścowego (dTpa); przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi, poliomyelitis z obniżoną zawartością antygenu błoniczego i krztuścowego (dTpa-IPV); czterowalentna szczepionka przeciw meningokokom grup A, C, W135 i Y; szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B oraz szczepionka przeciw WZW typu A i B. W ChPL preparatów Gardasil i Gardasil 9 wymienione są szczepionki dTap i dTap-IPV oraz dodatkowo szczepionka przeciw WZW typu B (tylko Gardasil). Warto jednak podkreślić, że zgodnie z ogólnymi zasadami wykonywania szczepień można jednocześnie podać dowolne szczepionki nieżywe i żywe. W przypadku ich zastosowania nierównocześnie odstęp jest dowolny, dotyczy to także szczepionek przeciw COVID-19 ⁶ .

Kwalifikacja do szczepienia przeciw HPV

Głównym celem szczepienia przeciw HPV jest profilaktyka raka szyjki macicy – najczęstszej choroby nowotworowej związanej z HPV – poprzez zapobieganie zakażeniu onkogennymi typami wirusa. Trzeba jednak pamiętać, że infekcja HPV niesie ze sobą ryzyko rozwoju także innych nowotworów złośliwych. Szczepienie preparatami zawierającymi również typy nieonkogenne (HPV6, HPV11) ma dodatkowo chronić przed rozwojem brodawek narządów płciowych. Ze względu na powszechność zakażeń HPV i drogi transmisji szacuje się, że niemal każdy może ulec zakażeniu i u każdego może się rozwinąć w przyszłości choroba wywołana przez HPV, a więc każda osoba, bez względu na płeć, może odnieść korzyść ze szczepienia. Warto podkreślić, że szczepienie powinno wyprzedzać zakażenie, zatem szczepionka powinna zostać podana przed podjęciem aktywności seksualnej. Co więcej, u dzieci/młodzieży w wieku 9-13(14) lat można zastosować schemat dwudawkowy, co pozwala ograniczyć liczbę wizyt oraz obniżyć koszty uodpornienia.

Kwalifikacja do szczepienia przeciw HPV jest taka sama jak w przypadku innych szczepień, tzn. polega na ustaleniu wskazań (które dotyczą praktycznie niemal każdego dziecka w wieku odpowiednim do szczepienia) i wykluczeniu przeciwwskazań. Szczepienie jest przeciwwskazane jedynie w przypadku ciężkiej reakcji nadwrażliwości na poprzednią dawkę lub którykolwiek składnik szczepionki (opakowanie szczepionki Cervarix zawiera lateks, a szczepionki Gardasil i Gardasil 9 zawierają drożdże). W przypadku infekcji o przebiegu umiarkowanym lub ciężkim (z gorączką lub bez) bądź zaostrzenia choroby przewlekłej szczepienie należy odroczyć do czasu ustąpienia objawów.

Jak podkreślono wcześniej, uodpornienie przeciw HPV powinno się odbyć przed inicjacją seksualną. Jednak podjęcie aktywności seksualnej nie stanowi przeciwwskazania do szczepienia. Ponieważ pediatrzy w Polsce sprawują opiekę nad pacjentami w wieku 0-18 lat, taka sytuacja może się zdarzyć. Warto podkreślić, że im wcześniej odbędzie się wtedy szczepienie, tym większe szanse na uzyskanie realnej ochrony przed zakażeniem HPV i jego konsekwencjami w przyszłości. Przy kwalifikacji pacjentki, która rozpoczęła współżycie, nie ma wymogu wykonania badania ginekologicznego ani cytologicznego. Dobrze natomiast przeprowadzić rozmowę na temat konieczności stosowania innych metod profilaktyki raka szyjki macicy (regularna opieka ginekologiczna i cytologia) jako uzupełnienia szczepienia. U pacjentki aktywnej seksualnie nie ma również obowiązku wykonywania testu ciążowego. Nie zaleca się podawania szczepionki w okresie ciąży, ale jeśli przypadkowo się to zdarzy, nie ma ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych związanych przyczynowo ze szczepieniem ⁷ . Jedynym działaniem, jakie należy wówczas podjąć, jest odroczenie podania kolejnej dawki/dawek do czasu zakończenia ciąży.

Bezpieczeństwo szczepień przeciw HPV

Spośród niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) najczęściej obserwuje się reakcje miejscowe w postaci bólu, obrzęku czy zaczerwienienia w miejscu podania szczepionki. Rzadziej występują odczyny ogólne, takie jak: stan podgorączkowy lub gorączka, bóle/zawroty głowy, zmęczenie. Do objawów ogólnych zalicza się także omdlenie związane przede wszystkim z reakcją psychogenną ⁸ . Może do niego dojść w trakcie szczepienia i po nim, a nawet czasem przed jego wykonaniem. Takiej reakcji można uniknąć, wykonując szczepienie w pozycji siedzącej lub nawet leżącej.

Warto podkreślić, że dotychczas podano miliony dawek szczepionek przeciw HPV w wielu państwach w ramach populacyjnych programów profilaktycznych. Dane pochodzące z tych krajów potwierdzają bezpieczeństwo szczepień. W USA w latach 2006-2014 podano łącznie ponad 67 mln dawek (głównie szczepionki czterowalentnej), a częstość występowania NOP na podstawie ich zgłoszeń w systemie Vaccines Adverse Event Reporting System (VAERS) wynosiła 0,4%, przy czym najczęściej były to łagodne reakcje miejscowe, zasłabnięcia i ból głowy ⁹ . Podobnie w Australii w trakcie 11 lat trwania programu szczepień przeciw HPV NOP odnotowano u 0,45% szczepionych i najczęściej było to omdlenie ¹⁰ .

Po wprowadzeniu szczepionek przeciw HPV pojawiły się sygnały o potencjalnym związku szczepienia z chorobami autoimmunizacyjnymi, chorobą zakrzepowo-zatorową, zespołem Guillaina-Barrégo, przedwczesnym wygasaniem czynności jajników, zespołem bólu regionalnego (CRPS – complex regional pain syndrome), zespołem posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome). Na podstawie zarówno dokładnej analizy danych z badań klinicznych przedrejestracyjnych oraz systemów rejestracji odczynów poszczepiennych, jak i badań przeprowadzonych specjalnie w celu ustalenia zależności tych stanów klinicznych od szczepienia przeciw HPV wykluczono takie powiązanie ^{8, 11, 12, 13} .

Warto jeszcze wspomnieć o zarzutach formułowanych przez część przeciwników szczepień przeciw HPV. Obawiali się oni, że fakt zaszczepienia przeciw HPV (zakażeniu przenoszonemu poprzez kontakty intymne) wpłynie na zachowania seksualne młodzieży, gdyż będzie oznaczał niejako przyzwolenie na wcześniejszą inicjację seksualną czy przypadkowe kontakty seksualne. W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono związku między szczepieniem a podejmowaniem ryzykownych zachowań seksualnych czy zwiększonym odsetkiem ciąż ¹⁴ .

Skuteczność szczepienia przeciw HPV

Na podstawie badań przedrejestracyjnych wykazano wysoką immunogenność dostępnych szczepionek przeciw HPV, natomiast trudno określić w krótkiej perspektywie czasowej ich rzeczywistą skuteczność w profilaktyce raka szyjki macicy z powodu zwykle długiego czasu, jaki upływa od zakażenia do rozwoju choroby nowotworowej. Ponadto ze względów etycznych niemożliwe jest przyjęcie w badaniach oceny skuteczności punktu końcowego w postaci raka szyjki macicy. Ponieważ czas upływający od zakażenia do rozwoju brodawek płciowych jest krótszy (kilkanaście miesięcy), najpierw potwierdzono rzeczywistą skuteczność szczepionki czterowalentnej w zapobieganiu temu następstwu infekcji HPV. W ciągu 5 lat trwania programu szczepień dziewcząt i kobiet w Australii częstość występowania brodawek narządów płciowych zmniejszyła się o 92,6% w grupie wiekowej <21 lat i o 72,6% w grupie wiekowej 21-30 lat. Co więcej, zaobserwowano także spadek częstości ich występowania u nieszczepionych chłopców i mężczyzn, co dowodzi skuteczności populacyjnej szczepienia ¹⁵ . W miarę upływu czasu od wprowadzenia szczepień przeciw HPV pojawiały się kolejne doniesienia o ich skuteczności w zapobieganiu stanom przedrakowym szyjki macicy. W 2019 roku autorzy kanadyjscy opublikowali przegląd systematyczny i metaanalizę badań z 14 krajów, w których wykazali redukcję częstości występowania CIN2+ o 51% wśród dziewcząt w wieku 15-19 lat i o 31% wśród kobiet w wieku 20-24 lat ¹⁶ . W badaniu przeprowadzonym w Szwecji stwierdzono, że ryzyko rozwoju raka szyjki macicy u dziewcząt/kobiet zaszczepionych przeciw HPV jest średnio o 66% mniejsze niż w grupie nieszczepionych pacjentek, w tym o 88% u szczepionych w wieku <17 lat i o 53% u szczepionych w wieku 17-30 lat ¹⁷ . Większe korzyści (mniejsze ryzyko rozwoju CIN3 i raka) ze szczepienia w młodszym wieku potwierdzono na podstawie badania obserwacyjnego przeprowadzonego w Wielkiej Brytanii ¹⁸ . Redukcja częstości występowania CIN3 w grupie szczepionych pacjentów w porównaniu z nieszczepionymi wynosiła: w wieku 16-18 lat 39%, w wieku 14-16 lat 75%, w wieku 12-13 lat 97%. Częstość występowania raka szyjki macicy wśród szczepionych w wieku 16-18 lat spadła o 34%, w wieku 14-16 lat – o 62%, w wieku 12-13 lat – o 87%. Badania te nie tylko dowodzą rzeczywistej skuteczności szczepienia przeciw HPV w profilaktyce raka szyjki macicy, lecz także potwierdzają zasadność zalecania i wykonywania tego szczepienia w młodszych grupach wiekowych.

Przytoczone publikacje dotyczą szczepionek dwu- i czterowalentnej, które dostępne są od 2006 roku. Szczepionka dziewięciowalentna stosowana jest o wiele krócej, jednak wykazano, że w zakresie typów HPV wspólnych ze szczepionką czterowalentną odpowiedź poszczepienna jest zbliżona, a w przypadku dodatkowych typów onkogennych charakteryzuje się wysoką immunogennością z podobnie wysokim odsetkiem serokonwersji u osób szczepionych ¹⁹ . Można się zatem spodziewać, że w kolejnych latach zostanie potwierdzona jej rzeczywista skuteczność, zapewne większa niż szczepionki czterowalentnej ze względu na szersze spektrum ochrony przed typami onkogennymi.

Szczepienie przeciw HPV w Polsce

W polskim Programie Szczepień Ochronnych (PSO) szczepienie przeciw HPV wymienione jest wśród zalecanych. Oznacza to, że koszt szczepionki pokrywa pacjent lub rodzice w przypadku dziecka (dotychczas jedyny wyjątek stanowi szczepienie przeciw COVID-19). W wielu miastach i gminach w Polsce realizowane są programy zdrowotne finansowane przez samorządy terytorialne, w ramach których nieodpłatnie szczepione są dziewczęta (częściej) lub dziewczęta i chłopcy w określonym wieku ²⁰ . Przykładowo w Warszawie od stycznia 2022 do grudnia 2024 roku ze szczepienia mogą skorzystać dziewczęta i chłopcy w wieku 12 lat. Pewne nadzieje na bardziej systemowe rozwiązanie wzbudziła ogłoszona Uchwała nr 10 Rady Ministrów z dnia 4 lutego 2020 r. w sprawie przyjęcia programu wieloletniego pn. Narodowa Strategia Onkologiczna na lata 2020-2030, która zakłada refundację szczepionek przeciw HPV dla dziewcząt i chłopców w wieku dojrzewania. Rozpoczęcie szczepień dziewcząt planowano w 2021 roku, a chłopców w 2026 roku. W PSO na 2022 rok (podobnie jak w PSO na 2021 rok) przy szczepieniu przeciw HPV znajduje się adnotacja: „Rekomenduje się przeprowadzanie szczepień w ramach Narodowej Strategii Onkologicznej”. Jak dotąd jedynym efektem strategii jest umieszczenie szczepionki Cervarix na liście refundacyjnej (od 1 listopada 2021 roku) z odpłatnością na poziomie 50%, co oznacza, że koszt dla pacjenta wynosi 138,18 zł. Dotyczy to wszystkich wskazań do szczepienia i obu płci. Nie wiadomo, czy pozostałe szczepionki przeciw HPV również znajdą się na liście refundacyjnej.

Co zatem radzić rodzicom? Przede wszystkim zalecać szczepienie przeciw HPV zarówno dziewczętom, jak i chłopcom. Dziewczęta odniosą ze szczepienia potencjalnie większą korzyść, gdyż HPV jest przede wszystkim przyczyną raka szyjki macicy. Optymalnym czasem na wykonanie szczepienia jest okres przed podjęciem aktywności seksualnej, szczepienie jest wtedy najbardziej skuteczne. U dzieci do 13-14 roku życia można skorzystać ze schematu dwudawkowego.

Pozostaje kwestia wyboru szczepionki. Warto przedstawić zakres ochrony przed zakażeniem HPV zapewniany przez poszczególne preparaty. Teoretycznie największą ochronę daje Gardasil 9. W praktyce preparat ten może nie być obecnie powszechnie dostępny. W przypadku nastolatki/nastolatka w odpowiednim do szczepienia wieku korzystniejsze wydaje się szczepienie dostępnym preparatem niż czekanie na lepszą szczepionkę, zwłaszcza gdy trudno przewidzieć czas oczekiwania.

Jeżeli w miejscu zamieszkania prowadzony jest program bezpłatnych szczepień, należy namawiać pacjentów i ich rodziców do skorzystania z niego. Jeśli nie ma możliwości bezpłatnego szczepienia, korzystną alternatywą jest 50-procentowa refundacja szczepionki Cervarix. Ostateczny wybór należy do rodziców.

Podsumowanie

Dostępne są trzy szczepionki inaktywowane przeciw HPV: szczepionka dwuwalentna zawierająca typy onkogenne HPV16 i HPV18; szczepionka czterowalentna skierowana przeciw typom onkogennym HPV16 i HPV18 oraz nieonkogennym HPV6 i HPV11, które są odpowiedzialne za rozwój brodawek narządów płciowych; szczepionka dziewięciowalentna zawierająca cztery wcześniej wymienione typy HPV oraz dodatkowe typy onkogenne: HPV31, HPV33, HPV45, HPV52, HPV58. Szczepienie przeciw HPV zapobiega rozwojowi raka szyjki macicy oraz innych nowotworów złośliwych (raka sromu, pochwy, odbytu, jamy ustnej, gardła, krtani), a podanie preparatów zawierających typy nieonkogenne dodatkowo chroni także przed wystąpieniem brodawek narządów płciowych. Szczepionki zarejestrowane są dla osób od skończonego 9 roku życia. Schemat szczepienia pacjentów w wieku 9-14 lat składa się z 2 dawek, a w wieku ≥15 lat – z 3 dawek. Optymalnie szczepienie powinno być wykonane przed podjęciem przez pacjenta aktywności seksualnej. Przeciwwskazaniem do szczepienia jest nadwrażliwość na poprzednią dawkę szczepionki lub którykolwiek jej składnik. Przed wykonaniem szczepienia nie ma konieczności wykonywania badania ginekologicznego, cytologii ani testu ciążowego. Szczepienie przeciw HPV jest bezpieczne i skuteczne. W Polsce jest to szczepienie zalecane (nierefundowane), jednak w wielu miastach i gminach jest ono realizowane nieodpłatnie w ramach programów zdrowotnych finansowanych przez samorządy terytorialne. Od 1 listopada 2021 roku szczepionka dwuwalentna Cervarix figuruje na liście refundacyjnej z odpłatnością rzędu 50%.