Choroba Alzheimera współcześnie – nowe wyzwania dla medycyny?

. AD stanowi również czwartą przyczynę zgonów w Polsce (po chorobie niedokrwiennej serca, udarach i nowotworach) i znajduje się na trzecim miejscu wśród schorzeń powodujących największą liczbę lat przeżytych w niepełnosprawności ² .

Populacja chorych na AD będzie rosła ze względu na starzenie się społeczeństwa i szybko zwiększającą się liczbę osób powyżej 80 r.ż. Konieczne jest stworzenie systemu umożliwiającego właściwą pomoc tej grupie pacjentów, co wymaga sprostania wyzwaniom związanym z diagnostyką, farmakoterapią i opieką nad osobami z AD oraz opracowania skutecznych metod zapobiegania rozwojowi tej choroby.

Diagnostyka

Jednym z najważniejszych problemów, a co za tym idzie – również współczesnych wyzwań, jest wczesna diagnoza AD. Mimo istnienia wytycznych i kryteriów diagnostycznych czas oczekiwania na uzyskanie rozpoznania i odpowiedniego leczenia AD w krajach skandynawskich wynosił ok. 2,5 roku ³ , ale w przypadku AD o wczesnym początku (przed 65 r.ż.) ten okres wydłużał się do 5,5 roku ⁴ .

Jest wiele przyczyn, które za to odpowiadają, jednak do najważniejszych należy niewątpliwie brak powszechnej świadomości i wiedzy, czym jest AD ⁵ . Nie ma również wypracowanego optymalnego modelu uwzględniającego skoordynowaną pracę zarówno lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ), jak i specjalistów (neurologów, psychiatrów, geriatrów) oraz innych pracowników ochrony zdrowia doświadczonych w rozpoznawaniu otępień. Powszechny jest ponadto problem ograniczonego dostępu do badań dodatkowych. Polski system opieki zdrowotnej musi przygotować się na wyzwanie, jakim będzie systematyczny wzrost liczby pacjentów oraz konieczność wprowadzania zaawansowanych metod diagnostyki i leczenia. W tym celu niezbędne jest stworzenie zintegrowanego modelu, w ramach którego zostanie wdrożona współpraca pomiędzy POZ a lecznictwem specjalistycznym ² .

Dane World Alzheimer Report z 2021 r. wskazują na konieczność edukacji dotyczącej diagnozowania i leczenia otępień, która powinna być prowadzona na uniwersytetach medycznych, a także w ramach wszystkich specjalności lekarskich. Brak kompetencji, szkoleń i umiejętności w tym obszarze diagnostycznym oraz często negatywne nastawienie lekarzy do rozpoznawania otępień stanowią istotną barierę w uzyskaniu właściwej diagnozy ⁶ . Działania edukacyjne poświęcone rozpoznawaniu AD przyniosły oczekiwany skutek w innych krajach, jednak w Polsce dopiero planowany jest program pilotażowy weryfikujący, czy wstępna, uproszczona ocena funkcji poznawczych w warunkach POZ u pacjentów z podejrzeniem AD (np. z użyciem testu Mini-Cog) ⁷ przyspieszy prawidłową diagnozę.

Na całym świecie, również w naszym kraju, zarówno lekarze POZ, jak i specjaliści mają kilku pacjentów na godzinę, a rozpoznanie AD w ciągu 10 minut nie jest możliwe. Innym powszechnym problemem jest niewspółmiernie niska wycena procedur medycznych (konsultacje lekarskie, badanie neuropsychologiczne itp.), która czyni diagnozę i opiekę ambulatoryjną nad pacjentem z AD nieopłacalną ⁶ . Mimo opracowanych planów i strategii, które pozwoliłyby na poprawę diagnostyki i opieki nad pacjentami z AD w Polsce (powstanie poradni chorób otępiennych oraz centrów kompleksowej diagnostyki i leczenia chorób otępiennych z dostępem do pracowni badań obrazowych strukturalnych i funkcjonalnych, możliwością wykonania badań płynu mózgowo-rdzeniowego z oceną biomarkerów patologii alzheimerowskiej i badań genetycznych w kierunku rodzinnej postaci AD) ² , ich realizacja wydaje się odległa, głównie z powodu braków kadrowych i ograniczonych nakładów finansowych na opiekę zdrowotną.

Najnowsze kryteria diagnostyczne AD przyczyniły się do wyodrębniania tej choroby spośród innych typów otępienia, a także zredefiniowały pojęcie samego schorzenia i obecnie, aby postawić rozpoznanie AD, nie jest konieczna diagnoza otępienia. Dzięki szybko postępującym badaniom biomarkerów AD możliwa jest identyfikacja choroby na etapie przedklinicznym, przed pojawieniem się pierwszych zaburzeń funkcji poznawczych ⁸ .

W klinicznych kryteriach diagnostycznych AD National Institute on Aging/Alzheimer’s Association (NIA/AA) z 2011 r. ⁹ wyróżnia się następujące fazy tej choroby: 1) wczesne stadium bez objawów klinicznych; 2) etap środkowy – łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI – mild cognitive impairment); 3) etap końcowy charakteryzujący się rozwiniętym otępieniem. Najnowsza edycja DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition) przeklasyfikowała delirium, otępienie, amnezję oraz inne geriatryczne zaburzenia poznawcze na szerzej ujęte zaburzenia neurokognitywne. Zmiana ta została wprowadzona w celu lepszego rozróżnienia pomiędzy rozmaitymi chorobami neurodegeneracyjnymi, a także w celu uwzględnienia zarówno większego zaburzenia neurokognitywnego (równoważnego otępieniu), jak i łagodnego zaburzenia neurokognitywnego (odpowiednik MCI) ¹⁰ .

Kryteria kliniczne przedotępiennych faz AD powinny być używane w szerokim zakresie, w każdym środowisku, bez konieczności przeprowadzania wysoce specjalistycznych testów i/lub procedur. Natomiast kryteria badawcze, które obejmują wykorzystanie biomarkerów, są obecnie przeznaczone do stosowania w celach badawczych, w ośrodkach akademickich i w badaniach klinicznych. Jest to spowodowane ograniczeniami związanymi ze standaryzacją biomarkerów, różnymi punktami odcięcia dla diagnozy oraz możliwością dostępu do tych badań ⁸ . Wymaga to prowadzenia dalszych prac badawczych w tym obszarze, również w poszukiwaniu nowych biomarkerów AD, które będą mało kosztowne, nieinwazyjne, łatwe do zastosowania i szeroko dostępne. W powiązaniu z już uznanymi biomarkerami AD, jakimi są stężenia β-amyloidu oraz całkowitego i ufosforylowanego białka tau z płynu mózgowo-rdzeniowego, a także obrazowanie β-amyloidu przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej, obecnie ocenie poddaje się diagnostyczność stężenia ufosforylowanego białka tau w surowicy krwi oraz badanie profilu mikro-RNA w surowicy. Dzięki walidacji poprzez przyszłe badania na większą skalę być może uda się potwierdzić, czy proste badanie krwi jest pomocne w diagnozie AD ¹¹ .

Możliwość wczesnego diagnozowania AD w stadium bezobjawowym daje nadzieję, że przyszłe, wczesne terapie lekowe będą mogły powstrzymać rozwój choroby, zanim nastąpi nieodwracalne uszkodzenie mózgu i w konsekwencji – istotne pogorszenie sprawności poznawczej oraz rozwój otępienia ⁸ .

Prewencja choroby Alzheimera

Mimo braku leczenia przyczynowego, specyficzna dla wieku częstość występowania AD zmalała w wielu krajach, prawdopodobnie z powodu poprawy opieki zdrowotnej, edukacji, sposobu odżywiania oraz innych zmian stylu życia. Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających, że wpływ na 12 modyfikowalnych czynników ryzyka AD, a więc zapobieganie niskiemu poziomowi edukacji, nadciśnieniu, niedosłuchowi, paleniu tytoniu, otyłości, cukrzycy, depresji, brakowi aktywności fizycznej i kontaktów społecznych oraz nadmiernemu spożyciu alkoholu, urazom mózgu i zanieczyszczeniu powietrza, może opóźnić rozwój 40% otępień na świecie ¹² .

Postępowanie terapeutyczne w przedotępiennych fazach AD ma na celu poprawę zaburzonej aktywności poznawczej i spowolnienie konwersji do otępienia. Wyniki badań nie potwierdziły niestety skuteczności dostępnego obecnie objawowego leczenia farmakologicznego AD w fazach przedotępiennych. Wykazano natomiast skuteczność metod niefarmakologicznych, głównie treningów funkcji poznawczych i edukacji zdrowotnej dotyczącej modyfikowalnych czynników ryzyka, zmierzającej do odroczenia w czasie konwersji MCI do otępienia ⁸ . Czynnik ryzyka we wczesnym okresie życia (przed 45 r.ż.) w postaci niższego poziomu wykształcenia wpływa na rezerwę poznawczą; czynniki ryzyka w wieku średnim (45-65 r.ż.) i późniejszym (powyżej 65 r.ż.) wpływają poza rezerwą poznawczą na wyzwalanie rozwoju neuropatologicznego ¹² . Wskazuje to na konieczność edukacji i wprowadzenia programów poświęconych profilaktyce od najwcześniejszych lat szkolnych. Nigdy nie jest za wcześnie ani za późno na zapobieganie rozwojowi otępienia w przebiegu AD, chociaż większość pacjentów zaczyna intensyfikować działania prozdrowotne dopiero w momencie otrzymania diagnozy MCI lub początku otępienia.

Zaleca się utrzymywanie aktywności poznawczej, fizycznej i społecznej w wieku średnim i późniejszym, chociaż istnieje niewiele dowodów na jakąkolwiek konkretną aktywność chroniącą przed rozwojem otępienia ¹³ . Wydaje się, że jednym z czynników, które mogą wywierać pozytywny, prewencyjny wpływ, jest korzystanie z aparatów słuchowych, ograniczające problemy związane z utratą słuchu. Aktywny tryb życia w wieku średnim, a być może również w późniejszym okresie, chroni przed otępieniem, prawdopodobnie w związku z ograniczeniem takich zjawisk, jak otyłość czy cukrzyca, oraz redukcją ryzyka sercowo-naczyniowego. Depresja stanowi czynnik ryzyka otępienia, ale pogarszanie się sprawności poznawczej może być również przyczyną obniżenia nastroju. Chociaż zmiana stylu życia jest trudna, a niektóre środki prewencyjne nie wywierają bezpośredniego wpływu na poprawę stanu poznawczego, stosujące je osoby mają ogromny potencjał do ograniczenia ryzyka rozwoju otępienia w przebiegu AD ¹² .

Leczenie przyczynowe

Choć AD jest prawdziwym wyzwaniem dla przemysłu farmaceutycznego, w ciągu ostatnich kilku lat nie nastąpił wyraźny postęp w zakresie opcji leczenia. Obecne na rynku leki nie mają charakteru przyczynowego, a badania kliniczne z ostatnich 20 lat przyniosły ostatecznie negatywne wyniki w fazie 3. Być może było to spowodowane hegemonią hipotezy amyloidowej, skupieniem strategii terapeutycznych na amyloidzie i pomijaniem roli białka tau, głównego składnika splątków neurofibrylarnych. Status terapii ukierunkowanej na białko tau w leczeniu AD jest niejasny z powodu braku dowodów lub wzajemnie wykluczających się obserwacji. Niewielka liczba badań i zmienne, niejednolite wyniki sugerują, że dziedzina ta znajduje się dopiero u progu rozwoju, co ogranicza możliwość wyciągania uogólnionych wniosków ¹⁴ .

Wyzwaniem dla medycyny, która na podstawie najnowszej wiedzy wiążącej AD z biologią starzenia się wskazuje, że choroba jest spowodowana kombinacją zmian w mózgu związanych z wiekiem, rozmaicie wpływających na różnych ludzi, będzie stworzenie leku o szerokim spektrum działania. Obecnie więcej niż 3/4 terapii w fazie rozwoju klinicznego skupia się na celach nieamyloidowych. Należą do nich leki zmniejszające stan zapalny w mózgu, poprawiające przepływ krwi, usuwające nieprawidłowo zagregowane białka, poprawiające sposób, w jaki mózg metabolizuje energię i wiele innych ¹⁵ .

Niepowodzenia kolejnych badań klinicznych skłaniają do rozpatrywania AD jako kombinacji różnych czynników i liczne działania badaczy zmierzają w kierunku eksplorowania innych hipotez dotyczących zależności AD od rozmaitych czynników zdrowotnych i związanych ze stylem życia.

Istnieje dwukierunkowy związek między zaburzeniami snu a otępieniem, jednak pozostaje niejasne, czy zaburzenia snu są wczesnymi objawami, czy czynnikami ryzyka AD. Konieczne są przyszłe badania w celu odkrycia potencjalnych mechanizmów oraz ocena roli interwencji dotyczących snu w prewencji i leczeniu AD u osób starszych z wysokim ryzykiem rozwoju tej choroby. Również przewlekłe niedotlenienie, często towarzyszące bezdechowi sennemu, jest jednym z ważnych czynników środowiskowych odgrywających rolę w patogenezie AD – kolejne badania mogą przyczynić się do ustalenia, czy prospektywne zapobieganie niedotlenieniu i jego leczenie może pomóc w opóźnianiu lub łagodzeniu postępu AD ¹⁶ .

Wiele uwagi poświęca się zarówno składnikom odżywczym (przeciwutleniającym, przeciwzapalnym), wzorcom żywieniowym (np. dieta śródziemnomorska, ketogeniczna), jak i specjalnym środkom przeznaczenia medycznego, których działanie neuroprotekcyjne jest uznane, jednak część wyników uzyskanych w tym zakresie pozostaje niespójna ¹⁷ . Do zrozumienia wpływu diety na AD (od stadiów najwcześniejszych do późniejszych) wymagane są większe, odpowiednio zaplanowane interwencje i badania prospektywne w różnych populacjach, z klinicznie istotnymi punktami końcowymi, a także zastosowanie dokładniejszych metod monitorowania stanu poznawczego i oceny biomarkerów w przedklinicznej fazie AD. Istnieją również liczne dowody na związek między mikroflorą jelitową a AD uzyskane z badań klinicznych, eksperymentów na zwierzętach i eksploracji mechanizmów leżących u podłoża tych zjawisk. To, czy niektóre bakterie lub kombinacje bakterii w mikroflorze jelitowej odgrywają rolę w profilaktyce i leczeniu AD, wymaga dalszego wyjaśnienia ¹⁶ .

Jedną z bardziej pomijanych kwestii w zakresie leczenia AD jest zróżnicowanie płciowe pacjentów i nieuwzględnianie tego czynnika w planowaniu badań klinicznych, co potencjalnie mogłoby wpłynąć na ostateczne wyniki. Kobiety nie tylko częściej chorują na AD, lecz także częściej cierpią z powodu depresji, otyłości, cukrzycy i niższego poziomu edukacji, stanowiących czynniki ryzyka rozwoju otępienia. Dla rozwoju AD krytyczne są również specyficzne dla kobiet problemy hormonalne związane z wiekiem, wczesna menopauza, liczba ciąż (także tych powikłanych), krótki okres reprodukcyjny, migreny oraz urazy głowy w wyniku przemocy domowej. W przypadku mężczyzn znacznie częściej stwierdza się uzależnienie od substancji psychoaktywnych i nadciśnienie, a ryzyko rozwoju AD może wiązać się z przyjmowaniem leków z powodu raka prostaty czy objawów andropauzy ¹⁸ . Niedawne badania wykazały protekcyjne działanie syldenafilu i obecnie ta substancja jest również rozważana jako potencjalny kandydat w leczeniu przyczynowym AD ¹⁹ .

Opieka nad pacjentem

Postawienie rozpoznania AD i włączenie leczenia jest często początkiem kolejnych wyzwań, niosących za sobą konieczność opieki nad pacjentem. Opieka ta powinna być holistyczna i dotyczyć nie tylko zdrowia fizycznego i psychicznego, lecz także pomocy społecznej i wsparcia opiekunów. Większość osób z AD cierpi również na inne choroby i może mieć trudności z właściwym dbaniem o zdrowie – zabezpieczenie pacjentów pod tym względem może prowadzić do ograniczenia liczby hospitalizacji, które najczęściej mają niekorzystny wpływ na funkcjonowanie chorych z otępieniem ²⁰ . Niewątpliwym wyzwaniem jest edukacja lekarzy innych specjalności dotycząca tego, jak opiekować się osobami z AD.

Wraz z rozpoznaniem AD u pacjenta pomocą należy objąć również jego opiekuna/opiekunów, którzy są najczęściej członkami rodziny chorego (współmałżonkowie, dzieci). Chociaż istnieją liczne wytyczne i skuteczne sposoby wsparcia opiekunów, często (z różnych powodów) konkretne interwencje w tym zakresie nie są podejmowane, mimo że mają długotrwały wpływ na zmniejszenie objawów depresji i lęku, podnoszą jakość życia, mogą pomóc zaoszczędzić zasoby finansowe i czas. Interwencje powinny być zindywidualizowane i uwzględniać cały system rodzinny, a więc pacjenta i jego rodzinę ⁷ . Działania odgórne zmierzające do wsparcia i rozwoju opieki koordynowanej, a także wdrożenia procesu jej deinstytucjonalizacji, wraz z rozwojem środowiskowych form opieki dla pacjentów z AD, są w Polsce dopiero w fazie planów ² .

Podsumowanie

Choroba Alzheimera, najczęstsza przyczyna otępień, jeden z największych problemów diagnostycznych i terapeutycznych we współczesnym starzejącym się społeczeństwie, jest ogromnym wyzwaniem dla wszystkich – zarówno dla chorych i ich rodzin, jak i lekarzy oraz naukowców poszukających skutecznych metod diagnostyki i leczenia. Istnieje pilna potrzeba opracowania kampanii zwiększających świadomość społeczną w tym zakresie. Konieczne jest prowadzenie polityki, która umożliwiłaby wdrożenie niezbędnych zmian, przekładając się m.in. na powstanie programów zwiększających dostęp do nowoczesnych form rozpoznawania AD oraz rozwój systemów wsparcia zarówno dla pacjentów, jak i ich opiekunów. Biorąc pod uwagę fakt, że liczba osób z AD będzie rosła, konieczne jest stworzenie centrów opieki wysokospecjalistycznej, opartej na nowoczesnej i sprawnie funkcjonującej infrastrukturze zdrowotnej o wysokiej przepustowości, z uwzględnieniem aktualnych i przyszłych potrzeb epidemiologicznych oraz badawczo-diagnostycznych. Nadal nie opracowano leczenia przyczynowego AD, dlatego potrzebne są przyszłe randomizowane badania kliniczne, aby wykazać skuteczność analizowanych substancji i dostarczyć niezbędnych danych na temat kilku wciąż nierozwiązanych problemów dotyczących tej choroby.