Dziwny zawał

oznacza uszkodzenia komórek miokardium, a jest wywołane procesem patologicznym niedotyczącym serca?

Opis przypadku

Siedemdziesięcioczteroletni pacjent został przyjęty w trybie nagłym na oddział internistyczny z powodu znacznego osłabienia trwającego od ok. 10 dni, gorączki do 38,5°C, duszności, dolegliwości bólowych mięśni oraz obrzęków obwodowych. Chory ponadto zgłaszał problemy z chodzeniem, wstawaniem, codziennym funkcjonowaniem, które pojawiły się w ostatnim czasie. Przed hospitalizacją przyjmował 2 antybiotyki (nazw nie pamiętał) bez poprawy. W wywiadzie m.in.: przebyty udar niedokrwienny mózgu, utrwalone migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy po tyreoidektomii, przewlekła choroba żylna kończyn dolnych, przerost prostaty, niedosłuch. Z leków na stałe przyjmował: dabigatran 110 mg, metoprolol o zmododyfikowanym uwalnianiu 50 mg, lewotyroksynę 100 µg, telmisartan + hydrochlorotiazyd 80 + 25 mg, indapamid o zmodyfikowanym uwalnianiu, finasteryd oraz alfuzosynę o zmododyfikowanym uwalnianiu.

Przy przyjęciu w badaniu przedmiotowym chory pozostawał w stanie ogólnym średnim, miał spoconą skórę. Widoczne były: obrzęk podudzi i przedramion, osłabienie mięśni obręczy barkowej, miednicznej oraz karku. Czynność serca była niemiarowa o częstości ok. 100/min. Ciśnienie tętnicze wynosiło 137/89 mmHg. Nad polami płucnymi stwierdzono szmer oddechowy pęcherzykowy prawidłowy z trzeszczeniami u podstawy płuc. Saturacja wynosiła 95%. Brzuch był miękki, tkliwy w całym rzucie, perystaltyka była zachowana, bez objawów otrzewnowych. Objaw Goldflama był obustronnie ujemny. Widoczne były zmiany troficzne podudzi. Wyniki badań laboratoryjnych wykonanych w izbie przyjęć były następujące:

• AlAT 451,9 j./l (N: 0,0-45,0)
• AspAT 478,2 j./l (N: 0,0-35,0)
• CRP 152,5 mg/l (N: 0,0-5,0)
• WBC 15,86 tys./µl (N: 4,00-11,0 )
• NEU 11,36 tys./µl (N: 2,20-4,80)
• CK-MB mass 207,1 ng/ml (N: <4,94)
• troponina T hs 720 ng/l (N: <14)
• NT-proBNP 3907 pg/ml (N: <125,0)
• kreatynina 105,8 µmol/l (N: 59,0-104,0)
• mocznik 13,55 mmol/l (N: 2,8-7,2)
• Na 130,3 mmol/l (N: 136,0-146,0)
• K 3,93 mmol/l (N: 3,50-5,10)
• Cl 94,5 mmol/l (N: 101,0-109,0)
• dimer D 1,23 mg/l FEU (N: <0,50).

W badaniu ogólnym moczu: barwa bursztynowa, bilirubina 17 µmol/l, białko całkowite 3,81 g/l, leukocyty 2-4 w polu widzenia (wpw), wałeczki gruboziarniste 1-2 wpw, mierna flora bakteryjna, erytrocyty świeże pojedyncze wpw, nabłonki płaskie wielokątne pojedyncze w preparacie.

W TK jamy brzusznej opisano torbiel lewej nerki, w TK klatki piersiowej – zmiany niedodmowo-marskie, pasmowate zwłóknienia w strefach podopłucnowych oraz pozapalne w szczytach płuc, nieznaczne zgrubienia opłucnej trzewnej i niewielką ilość płynu w lewej jamie opłucnej. W zapisie EKG stwierdzono: migotanie przedsionków ze średnią częstością QRS ok. 120/min, oś serca pośrednia, q w III, mała progresja R w V1-V4, bez świeżych zmian niedokrwiennych. Z uwagi na objawy ogólne infekcji wykonano również badania w kierunku zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (wynik testu PCR był ujemny).

Ze względu na znaczny wzrost stężenia markerów uszkodzenia mięśnia sercowego pacjent był konsultowany kardiologicznie. Zlecono wykonanie badania echokardiograficznego, w którym stwierdzono cechy przerostu ścian mięśnia lewej komory, kurczliwość typową dla migotania przedsionków, frakcję wyrzutową ok. 50%, bez płynu w worku osierdziowym. Nie stwierdzono wskazań do pilnego leczenia inwazyjnego.

Przy przyjęciu na oddział z powodu znacznie podwyższonych parametrów stanu zapalnego i podejrzenia zespołu uogólnionej reakcji zapalnej pobrano posiewy krwi i moczu oraz zastosowano empiryczną antybiotykoterapię.

W kolejnych dobach, po początkowym nieznacznym spadku stężenia markerów sercowych we krwi, obserwowano ponowny wzrost stężenia troponiny T do maksymalnych wartości 1837 ng/l. W zapisie EKG nadal nie stwierdzano zmian typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego, a pacjent negował jakiekolwiek dolegliwości stenokardialne. W badaniu klinicznym utrzymywały się wysokiego stopnia ogólne osłabienie oraz dolegliwości bólowe proksymalnych mięśni kończyn górnych i dolnych. W poszerzonej diagnostyce laboratoryjnej dodatkowo stwierdzono bardzo wysokie wartości parametrów uszkodzenia mięśni: mioglobina >3000,0 µg/l (N: 23,0-72,0), CK 22369 j./l (N: 0,0-171,0). W związku z powyższym zlecono panel badań w kierunku autoprzeciwciał związanych z chorobami zapalnymi mieśni. Wykonano również proteinogram, w którym stwierdzono hipoproteinemię oraz hipergammaglobulinemię poliklonalną. Ze względu na obserwowane obrzęk i dolegliwości bólowe nasilone w kończynach górnych wykonano dopplerowskie badanie USG żył kończyn górnych, nie stwierdzono jednak zaburzeń przepływu ani zmian zakrzepowych. W celu sprawdzenia, czy osłabienie siły mięśniowej jest spowodowane patologią nerwów obwodowych, czy uszkodzeniem mięśni, wykonano badanie elektromiograficzne (EMG), w którym opisano cechy świadczące o uszkodzeniu o charakterze miogennym. Uzyskane wyniki panelu badań immunologicznych w kierunku chorób zapalnych mięśni były ujemne. Mimo braku obecności autoprzeciwciał na podstawie całości obrazu klinicznego u pacjenta rozpoznano zapalenie wielomięśniowe.

Dlaczego w zapaleniu wielomięśniowym dochodzi do wzrostu stężenia cTnT i CK-MB?

Zapalenie wielomięśniowe (PM – polymyositis) należy do grupy idiopatycznych zapaleń mięśni, w której wyróżnia się 4 główne podgrupy: zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe (DM – dermatomyositis), zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi (IBM – inclusion body myositis) oraz wyodrębnioną ostatnio martwiczą chorobę mięśni o podłożu autoimmunologicznym (IMNM – immune-mediated necrotizing myopathy).

Zapalenie wielomięśniowe jest przewlekłą chorobą zapalną mięśni spowodowaną przez krążące autoprzeciwciała przeciwko mięśniom szkieletowym, co z kolei powoduje osłabienie i zaburzenie funkcji mięśni proksymalnych. U pacjentów z zapaleniem mięśni dochodzi do ciągłego rozpadu i odnowy mięśni wtórnie do ich destrukcji w przebiegu procesów autoimmunologicznych. Podczas tych procesów uwalniana jest troponina T specyficzna dla mięśni szkieletowych (sTnT, sTnI, sTnC). Sercowe formy troponiny T (cTnT, cTnI, cTnC) uwalniane są podczas uszkodzenia miokardium. TnC występuje we wszystkich mięśniach w postaci jednej izoformy. Sercowe izoformy TnT (cTnT) i TnI (cTnI) są kodowane przez odrębne geny i różnią się składem aminokwasowym i strukturą od izoform występujących w mięśniach szkieletowych, wobec czego pojawienie się ich we krwi jest czułym i swoistym wskaźnikiem uszkodzenia komórek miokardium.

Dlaczego zatem w chorobach zapalnych mięśni dochodzi do wzrostu stężenia sercowej troponiny T nawet mimo braku zajęcia mięśnia sercowego przez proces chorobowy? Okazuje się, że podczas regeneracji mięśni szkieletowych po uszkodzeniu dochodzi w nich do powrotu do ekspresji form embrionalnych, takich jak cTnT, co powoduje wzrost stężenia tego markera we krwi i może być mylnie zinterpretowane jako oznaka OZW. Podobna sytuacja zachodzi również w odniesieniu do kinazy kreatynowej – w przypadku regeneracji mięśni szkieletowych dochodzi do zwiększenia stężenia izoformy CK-MB w nowych mięśniach w wyniku reekspresji genów embrionalnych. Co ciekawe, sytuacja ta nie dotyczy jednak sercowej troponiny I (cTnI), której oznaczenie mogłoby odróżnić wzrost stężenia troponiny T wynikający z rzeczywistego uszkodzenia mięśnia sercowego od fałszywie dodatnich wyników w przypadku chorób zapalnych mięśni. Należy jednak pamiętać, że rozpoznanie zapalenia mięśni nie zwalnia z przeprowadzenia dokładnej diagnostyki kardiologicznej u pacjenta, ponieważ, pomijając potencjalnie fałszywie dodatni wzrost stężenia troponiny T, w tej grupie chorych obserwuje się 16-krotnie większe ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego niż w populacji ogólnej.

Zapalenie mięśniowe może imitować różne jednostki chorobowe

Ze względu na mnogość objawów pozamięśniowych choroby zapalne mięśni mogą imitować nie tylko ostry zespół wieńcowy, ale także inne jednostki chorobowe. Do tych objawów należą:

• objawy ogólne: osłabienie, wzrost temperatury ciała, utrata masy ciała
• objawy wynikające z zajęcia mięśni:
  • na ogół symetryczne osłabienie mięśni obręczy barkowej, obręczy miednicznej oraz karku i grzbietu powodujące problemy ze wstawaniem z pozycji siedzącej, podnoszeniem ciężkich przedmiotów, czesaniem, chodzeniem po schodach itp.; mięśnie często są bolesne i tkliwe przy dotyku
  • osłabienie mięśni oddechowych powodujące niewydolność oddechową
  • osłabienie mięśni gardła, przełyku i krtani powodujące dysfagię i dysfonię
  • zajęcie mięśni gałki ocznej (rzadko) powodujące oczopląs, niewyraźne widzenie
• objawy skórne: m.in. objaw Gottrona, heliotropowy rumień powiek, rumień dekoltu lub ramion; ich pojawienie się i nasilenie nie zawsze są powiązane z zajęciem mięśni; mogą wyprzedzać zapalenie mięśni lub występować samodzielnie; zmianom rumieniowym często towarzyszy świąd i/lub nadwrażliwość na światło słoneczne
• zmiany w sercu: u 70% chorych zwykle występują zaburzenia rytmu serca (tachykardia lub bradykardia), rzadziej objawy niewydolności serca
• zmiany w płucach: objawy śródmiąższowej choroby płuc (u 30-40% pacjentów), głównie suchy kaszel i narastająca duszność, z czasem przewlekła niewydolność oddechowa; zachłystowe zapalenie płuc u chorych z dysfagią
• zmiany w przewodzie pokarmowym: objawy zaburzonej motoryki przełyku, żołądka i jelit, w tym refluksu żołądkowo-przełykowego; w ciężkich przypadkach owrzodzenia i krwawienia
• zmiany stawowe: objawy zapalenia stawów bez nadżerek lub ból stawów, zwłaszcza obwodowych, głównie stawów rąk (u 20-50%)
• zwapnienia – w tkance podskórnej, mięśniach szkieletowych, powięziach i ścięgnach (u >10%), niekiedy masywne, związane z destrukcją zajętych tkanek
• objaw Raynauda (u 10-15%).

W badaniach dodatkowych zwykle obserwuje się:

• wzrost aktywności enzymów mięśniowych w surowicy – CK, AspAT, AlAT, LDH, aldolazy (prawidłowa aktywność nie wyklucza PM/DM), wzrost stężenia mioglobiny, wzrost OB, wzrost stężenia CRP i gammaglobulin w surowicy
• autoprzeciwciała ANA (u 40-80%), w tym przeciwciała skojarzone z PM/DM (przeciwko syntetazom aminoacylo-tRNA [najczęściej anty-Jo-1], anty-SRP i anty-Mi-2) oraz przeciwciała towarzyszące (anty-Ro, anty-La, anty-U1-RNP, anty-U2-RNP, anty-Ku, anty-Sm, anty-PM/Scl).

Elektromiografia pozwala ujawnić zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego charakterystyczne dla pierwotnego uszkodzenia mięśni.

Zmiany w badaniach obrazowych:

• obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MR) mięśni – wzmożenie sygnału w obrazach T1- i T2-zależnych, najczulsze w wykrywaniu aktywnego zapalenia są obrazy T2-zależne z supresją tkanki tłuszczowej lub sekwencje STIR, ale zmiany nie są patognomoniczne dla PM/DM; badanie może ułatwić wybór optymalnego miejsca do pobrania wycinka mięśniowego
• RTG i tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (TKWR) klatki piersiowej – zmiany śródmiąższowe
• RTG kości i stawów – może ujawnić liczne zwapnienia, głównie w tkance podskórnej i mięśniach, oraz osteoporozę
• EKG – zwykle nieswoiste zmiany odcinka ST i załamka T, tachykardia zatokowa, rzadziej blok AV I° lub II°.

Zmiany w badaniach histologicznych:

• wycinek mięśniowy – naciek zapalny głównie z limfocytów; rodzaj komórek i struktury objęte zapaleniem oraz występowanie zaniku okołopęczkowego zależą od postaci choroby
• wycinek płuca (biopsja chirurgiczna) – może ujawnić śródmiąższową chorobę płuc (różne postaci).

Pacjenci ze skórnymi objawami patognomonicznymi (heliotropowy rumień powiek lub grudki Gottrona, lub objaw Gottrona) nie wymagają rutynowego badania histopatologicznego do ustalenia rozpoznania wg klasyfikacji European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR). Dla chorych bez typowych objawów skórnych rekomendowana jest biopsja mięśni. U pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym bez zajęcia mięśni wykonuje się biopsję wycinka skóry. Biopsja mięśni jest szczególnie ważna w IBM, gdyż ujawnia charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej zmiany w komórce mięśniowej: wakuole z ziarnistościami i wtręty kwasochłonne.

Kryteria rozpoznania zapalenia wielomięśniowego

Rozpoznanie zapalenia wielomięśniowego ustala się przede wszystkim na podstawie objawów klinicznych, szczególnie osłabienia mięśni o typowej lokalizacji i przebiegu w połączeniu z wynikami badania histologicznego mięśni i elektromiografii. Zgodnie z kryteriami diagnostycznymi wg Bohana i Petera rozpoznanie PM jest pewne, gdy spełnione są 4 kryteria; prawdopodobne, gdy 3; możliwe, gdy występują 2 kryteria:

1. Symetryczne, narastające osłabienie mięśni pasa barkowego i/lub biodrowego
2. Obraz histologiczny typowy dla zapalenia mięśni
3. Zwiększona aktywność CK lub aldolazy w surowicy
4. Cechy pierwotnego uszkodzenia mięśni w elektromiografii.

W 2013 r. opublikowano zmodyfikowane kryteria, które obejmują również punkt 5 – zmiany w MR odpowiadające zapaleniu mięśni.

Tabela 1. Kryteria klasyfikacyjne European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2017 postaci dorosłych i młodzieńczych idiopatycznych miopatii zapalnych (IIM) oraz ich głównych podgrup

Rycina 1. Schemat diagnostyczny idiopatycznego zapalenia mięśni (IIM)

W 2017 r. EULAR/ACR opublikowały nowe kryteria klasyfikacyjne postaci dorosłych i młodzieńczych idiopatycznych miopatii zapalnych (IIM – idiopathic inflammatory myopathy) oraz ich głównych podgrup (tab. 1).

W przypadku spełnienia kryteriów rozpoznania idiopatycznego zapalenia mieśni wg EULAR/ACR w celu ustalenia szczegółowego rozpoznania można się następnie posłużyć schematem diagnostycznym przedstawionym na rycinie 1.

Leczenie zapalenia wielomięśniowego i rokowanie

Mimo działań niepożądanych glikokortykosteroidy (GKS) stanowią pierwszą linię leczenia. Zwykle podaje się prednizolon doustnie w dawce 0,5-1,0 mg/kg/24 h. W razie ciężkiego i ostrego przebiegu można zastosować początkowe pulsy z metyloprednizolonu dożylnie w dawce 250-1000 mg/24 h przez 3-5 dni. W przypadku braku poprawy lub gwałtownego przebiegu stosuje się leki immunosupresyjne, takie jak metotreksat, azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, mykofenolan mofetylu czy pochodne chinoliny. W badaniach kohortowych nie wykazano większej skuteczności któregoś z tych leków. Zwykle jako pierwsze stosuje się metotreksat, azatioprynę lub mykofenolan mofetylu. Ostatnią linią leczenia są dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG – intravenous immunoglobulin) oraz leczenie biologiczne rytuksymabem i abataceptem czy tofacytynibem. W przypadkach opornych skuteczne może być też połączenie glikokortykosteroidów z kilkoma lekami immunosupresujnymi, które także pozwalają zredukować dawkę stosowanych GKS, minimalizując tym samym ich działania niepożądane.

Podczas monitorowania pacjentów z zapaleniem wielomięśniowym i zapaleniem skórno-mięśniowym szczególnie ważna jest czujność onkologiczna ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Jest ono największe w ciągu pierwszych 3 lat od rozpoznania PM/DM. Ponad 80% chorych przeżywa 10 lat przy prawidłowo zastosowanym leczeniu.

Pozakardiologiczne przyczyny podwyższonego stężenia troponiny T we krwi

Oprócz idiopatycznych zapaleń mięśni istnieją również jeszcze inne stany chorobowe, w których zwiększone stężenie markerów martwicy kardiomiocytów może wynikać z przyczyn pozasercowych. Do przyczyn tych należą m.in.:

• niewydolność nerek (kiedy wzrost stężenia cTnT w surowicy wynika z upośledzonej filtracji kłębuszkowej)
• udar niedokrwienny lub krwotoczny mózgu (wówczas wzrost stężenia cTnT bez towarzyszącego ostrego zespołu wieńcowego z reguły nie wykazuje dynamicznych zmian)
• sepsa i/lub wstrząs septyczny (wtedy wzrost stężenia cTnT może być związany z zaburzeniami perfuzji mięśnia sercowego, współistniejącym uszkodzeniem nerek; najczęściej koreluje z ciężkością stanu ogólnego)
• oparzenia (wówczas uwalnianie cTnT może być związane ze zmianą przepuszczalności błon komórkowych miocytów spowodowaną uwalnianiem prozapalnego białka TNF-α [czynnik martwicy nowotworów α – tumor necrosis factor α])
• miastenia gravis (kiedy fałszywie dodatni wynik cTnT może wynikać z uszkodzenia mięśni szkieletowych)
• rabdomioliza (gdy wrost stężenia cTnT może być spowodowany uszkodzeniem mięśni szkieletowych)
• reumatoidalne zapalenie stawów (kiedy nieswoisty wzrost stężenia cTnT może być spowodowany, podobnie jak w oparzeniach, działaniem TNF-α)
• choroby zapalne mięśni (gdy dochodzi do reekspresji płodowych form troponiny podczas regeneracji uszkodzonych mięśni szkieletowych).

Jednak w większości wymienionych wyżej stanów chorobowych dokładny mechanizm patofizjologiczny zwiększonego uwalniania sercowej troponiny T jest nie do końca znany, a podłoże jest wieloczynnikowe.

Jakie były dalsze losy pacjenta?

Po konsultacji telefonicznej ze specjalistą reumatologii w leczeniu zastosowano glikokortykosteroidy systemowe, początkowo pulsy dożylne z metyloprednizolonu (w dawce 0,5 g przez 3 dni), a następnie podaż doustną prednizonu w dawce 60 mg oraz azatiopryny 100 mg w dwóch dawkach podzielonych. Równolegle prowadzono również rehabilitację ruchową.

Po kilku dniach leczenia pacjent zgłosił znaczną poprawę samopoczucia i siły mięśniowej, a także ustąpienie duszności. Stwierdzono ustąpienie obserwowanych wcześniej zmian osłuchowych nad polami płucnymi, a w badaniach laboratoryjnych uzyskano spadek stężenia markerów uszkodzenia mięśni: mioglobiny do 1213,0 µg/l (N: 23,0-72,0 ), CK do 4652 j./l (N: 0,0-171,0) oraz wykładników stanu zapalnego: CRP do 6,1 mg/l (N: 0,0-5,0). Stężenie troponiny T przy wypisie chorego obniżyło się do wartości 1333 ng/l.

Pacjent powrócił do normalnego funkcjonowania. Nie zgłaszał problemów z chodzeniem ani ze wstawaniem podczas wykonywania codziennych czynności. W stanie ogólnym stabilnym, adekwatnym do towarzyszących chorób mężczyznę wypisano do domu z zaleceniem kontroli w poradni reumatologicznej za miesiąc.