Atopowe zapalenie skóry (cz. 1). Dylematy teoretyczne

też rozwój uczulenia w zakresie pokarmów oraz klinicznych objawów astmy. ^{4, 5} Wydaje się, że nieprawidłowa struktura i funkcja bariery naskórkowej u chorych na AZS warunkuje ułatwioną penetrację alergenów środowiskowych przez warstwę rogową naskórka i w ten sposób dochodzić może do rozwoju uczulenia IgE-zależnego w odniesieniu do alergenów pokarmowych i powietrznopochodnych (alergia na pokarmy, astma oskrzelowa). Ponieważ obecnie nie dysponujemy możliwościami wyleczenia pacjenta z alergii pokarmowej czy astmy, jak najdokładniejsze wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw rozwoju AZS wydaje się niezwykle istotnym elementem w zakresie tzw. wczesnej interwencji.

AZS jest złożoną chorobą o silnie wyrażonym podłożu genetycznym wpływającym na charakterystykę pierwotnej i nabytej odpowiedzi immunologicznej. Poza tym niezwykle istotną rolę odgrywają różnorodne czynniki środowiskowe, takie jak:

• ekspozycja na alergeny,
• czynniki drażniące,
• drobnoustroje,
• dieta,
• stres,
• zanieczyszczenia powietrza. ^{6, 7, 8, 9, 10}

Dotychczas AZS postrzegane było jako dermatoza o relatywnie jednorodnej charakterystyce, ale w świetle ostatnich badań należy stwierdzić, że istnieje konieczność rozróżnienia odmiennych fenotypów i endotypów AZS (tabela 1) ^{11, 12} w podobny sposób, w jaki dokonano tego w przypadku astmy oraz rhinosinusitis. Wyodrębniono bowiem podgrupy w oparciu o takie elementy jak:

• charakterystyka rozwoju pierwszych objawów klinicznych,
• biomarkery,
• polaryzacja immunologiczna,
• warianty genowe,
• naturalny przebieg choroby. ^{13, 14, 15}

  

  Tabela 1. Podstawowe fenotypy atopowego zapalenia skóry.

Wydaje się, że szczególnie istotne jest określenie poszczególnych ścieżek polaryzacji immunologicznej ze względu na to, że znamy leki biologiczne o działaniu ściśle ukierunkowanym na poszczególne ścieżki immunologiczne, takie jak ścieżka Th2 i Th22, oraz leki działające na wybrane cytokiny i mediatory biorące udział w rozwoju stanu zapalnego skóry. ^{16, 17} W niniejszym artykule przedstawimy dylematy dotyczące etiopatogenezy atopowego zapalenia skóry, z uwzględnieniem genetycznie uwarunkowanych oraz nabytych przyczyn zaburzeń struktury i funkcji bariery naskórkowej, które odpowiedzialne są za całą naturalną historię przebiegu choroby. ^{18, 19, 20} Przedstawimy też dylematy kliniczne, w tym trudności w rozpoznawaniu poszczególnych fenotypów AZS, oraz dylematy terapeutyczne, w świetle możliwości działania profilaktycznego, wczesnej interwencji oraz nowoczesnej terapii indywidualnie dobieranej dla konkretnego pacjenta.

Dylematy etiopatogenetyczne

Zaburzenia w zakresie bariery naskórkowej u chorych na AZS (ryc. 1)

Ryc. 1. Zamknięte koło wzajemnych zależności pomiędzy barierą naskórkową i układem immunologicznym w atopowym zapaleniu skóry.

Najwięcej uwagi dotychczas poświęcono wielokierunkowej roli filagryny (FLG) w funkcjonowaniu bariery naskórkowej u chorych na AZS. ^{21, 22} W przypadku pacjentów, u których stwierdza się mutacje genów filagrynowych (AZS FLG), zarówno obraz kliniczny, jak i przebieg schorzenia jest odmienny w porównaniu z chorymi bez wspomnianych mutacji (AZS non-FLG). W przypadku chorych na AZS FLG nasilenie suchości skóry jest zdecydowanie bardziej zaznaczone, pierwsze objawy chorobowe występują wcześniej, sam przebieg jest bardziej przewlekły i często pojawiają się kliniczne objawy astmy, alergii na pokarmy oraz zakażeń bakteryjnych skóry. ^{23, 24, 25} Na podstawie obecnej wiedzy wydaje się, że wspomniane dwa typy AZS charakteryzują się odmiennymi ścieżkami rozwoju stanu zapalnego skóry. ²⁶ W pierwszym typie rejestruje się wzmożoną ekspresję IL-1 w obrębie warstwy rogowej naskórka oraz mediowany przez interferon typ 1 odpowiedzi na stres. ^{27, 28} Z kolei w przypadku dzieci należących do drugiego typu (AZS non-FLG) obserwuje się zaburzenia procesów metabolizmu lipidów. ²⁸ Wiadomo też, że zależne od filagryny uwalnianie sfingomielinazy wydaje się pełnić rolę ochronną w zakresie śmierci komórkowej indukowanej przez gronkowcową α-toksynę. ²⁹ Obserwacje te wskazują jednoznacznie, że pacjenci wykazujący mutacje filagrynowe stanowią odmienny endotyp AZS, o zdecydowanie innym przebiegu klinicznym i możliwość ich identyfikacji mogłaby stanowić podstawy do rozwoju i wdrożenia celowanych terapii ukierunkowanych na poprawę struktury i funkcji bariery naskórkowej w tej właśnie grupie chorych.

Jak wiadomo, kliniczna manifestacja AZS uwarunkowana jest złożonymi interakcjami pomiędzy genetyką i środowiskiem oraz pomiędzy poszczególnymi genami. Genowo-środowiskowe interakcje udokumentowano badaniami na modelach mysich, które pozbawione genów filagrynowych po ekspozycji ich skóry na alergeny środowiskowe lub mikroorganizmy rozwijały objawy wyprysku. ³⁰ Na tej samej zasadzie we wspomnianej grupie pacjentów (AZS FLG) wczesna ekspozycja na alergeny roztoczowe może prowadzić do rozwoju uczulenia na alergeny roztoczowe. ^{31, 32, 33}

W odniesieniu do interakcji pomiędzy poszczególnymi genami w badaniach na modelach mysich (flaky tail mice) wykazano możliwość spontanicznego rozwoju klinicznych objawów AZS w sterylnych warunkach wolnych od wszelkich mikroorganizmów środowiskowych. ^{34, 35}

W zależności od analizowanej populacji chorych na AZS mutacje FLG stwierdza się u do 40 proc. chorych o ciężkim przebiegu choroby, ale mniej niż 20 proc. w tej grupie pacjentów jest homozygotami lub złożonymi heterozygotami w odniesieniu do mutacji FLG. ³⁶ Co więcej, mutacje FLG stwierdza się jedynie w przypadku zdecydowanej mniejszości populacji euroamerykańskiej i praktycznie nie rejestruje się ich u afroamerykańskich chorych na AZS. ^{21, 22, 37, 38}

Wiadomo też, że istnieje wiele zróżnicowanych przyczyn ograniczających ekspresję FLG w skórze. Najczęstszą z nich jest aktywacja układu immunologicznego. ^{39, 40, 41} Należy jednak zdecydowanie podkreślić epigenetyczną drogę prowadzącą do tego samego efektu w odniesieniu do ekspresji FLG. ⁴²

Dysfunkcja bariery naskórkowej niezależna od aspektu filagrynowego

Wiadome jest też, że poza elementem zależnym od FLG istnieje cały szereg innych genetycznie uwarunkowanych wariantów kodujących rozmaite białka kompleksu różnicowania naskórka zlokalizowanych w obrębie chromosomu 1q21. ⁴³ Należą do nich m.in.:

• FLG 2, ⁴⁴
• horneryna, ⁴⁵
• prekursor koperty rogowej SPRR3. ⁴⁶

Jednak w przeciwieństwie do FLG biologiczne znaczenie wspomnianych wariantów genowych nie jest w pełni jasne w odniesieniu do AZS. Istnieje szereg danych świadczących o istotnym znaczeniu mutacji typu „loss of function” w zakresie inhibitorów proteaz serynowych, takich jak SPINK5, czego wynikiem jest proteazozależna aktywacja ścieżek wzmacniająca odpowiedź profilu Th2. Jak widomo, ten kierunek polaryzacji immunologicznej nasila zaburzenia w zakresie struktury i funkcji bariery naskórkowej i może stymulować rozwój klinicznych objawów alergicznej reakcji w obrębie skóry. ¹⁹ Złożoność wariantów genów naskórkowych podlega następnie modyfikacji poprzez działanie kolejnych wariantów genetycznych odpowiedzialnych za kontrolę immunologicznej odpowiedzi typu wrodzonego i nabytego. ^{6, 24}

W obrębie skóry zdrowej współdziałanie pomiędzy szerokim panelem czynników warunkujących jej szczelność powoduje prawidłowe jej nawilżenie oraz zabezpiecza przed penetracją zarówno alergenów środowiskowych, jak i rozmaitych patogenów. W sytuacji uszkodzenia tej bariery wynikającej m.in. z niedoboru strukturalnych białek takich jak filagryna, inwolukryna czy lorykryna, lipidów (np. ceramidów) lub obu tych grup wspomnieć należy o zaangażowaniu kolejnych elementów strukturalnych tworzących barierę. Należą do nich m.in. klaudyny, czyli zlokalizowane bezpośrednio pod warstwą rogową białka połączenia ścisłego (tight junction proteins), które tworzą swojego rodzaju „drugorzędową” strukturalną barierę naskórkową. ⁴⁷ Profilowanie genetyczne w zakresie bariery naskórkowej u chorych na AZS wykazało ograniczenie ekspresji genów dla klaudyny i funkcji biologicznej tego białka. W sytuacji gdy obie bariery naskórkowe (filagryna i klaudyna) wykazują ewidentne zaburzenia, musi dochodzić do zapoczątkowania natychmiastowej odpowiedzi immunologicznej typu pierwotnego (wrodzonego) w celu ograniczenia inwazji patogenów środowiskowych. Jak wiadomo, zarówno keratynocyty, jak i komórki prezentujące antygen w obrębie skóry wykazują ekspresję receptorów rozpoznawania wzoru (pattern recognition receptors), takich jak receptory żetonowe (toll-like receptors – TLRs).

Pobudzenie TLRs poprzez mikroorganizmy prowadzi do uwalniania białek przeciwdrobnoustrojowych (antimicrobial peptides – AMPs) w celu wzmocnienia funkcji drugorzędowej bariery naskórkowej (ograniczenie penetracji alergenów i mikroorganizmów środowiskowych). ⁴⁷ Okazuje się jednak, że w przypadku chorych na AZS funkcja TLRs jest istotnie ograniczona.

Ostatecznie ograniczenie funkcji bariery naskórkowej i nasilenie ciężkości przebiegu klinicznego AZS w zdecydowany sposób predysponuje do kolonizacji skóry chorych przez drobnoustroje i rozwoju przewlekłego przebiegu stanu zapalnego. Jest to m.in. wynikiem zwiększonej ekspresji tkankowych receptorów dla Staphylococcus aureus, a zatem kolonizacja ta jest zjawiskiem powszechnym. ^{48, 49} Okazuje się, że keratynocyty chorych na AZS charakteryzuje ograniczona w stopniu znacznym zdolność syntezy białek przeciwdrobnoustrojowych koniecznych do kontroli replikacji S. aureus oraz niektórych wirusów. ^{50, 51} Co więcej, organizmy S. aureus syntetyzują i uwalniają proteazy serynowe, które – jak już wspomniano wcześniej – prowadzą do degradacji bariery naskórkowej. ⁵² A zatem w przypadku źle kontrolowanego AZS funkcja bariery naskórkowej ulegać może stałej, pogłębiającej się dysfunkcji na drodze wielu zróżnicowanych mechanizmów.

Jest to dylemat, z którym nadal borykamy się w naszej naukowej i klinicznej sferze rozważań nad problemem zrozumienia i możliwej kontroli objawów AZS.

Problem immunologicznych zaburzeń w obrębie bariery naskórkowej w AZS

Mimo wielu twardych danych dotyczących znaczenia genetycznie uwarunkowanych zaburzeń strukturalnych bariery naskórkowej w AZS ^{18, 19} istnieje ogromna liczba równie przekonujących dowodów na dominujące znaczenie zaburzeń immunologicznych, czyli immunologicznie mediowanej polaryzacji ścieżek rozwoju stanu zapalnego skóry prowadzących do wtórnego uszkodzenia struktury i funkcji bariery naskórkowej. Oto przykłady:

1. Mutacji genów dla FLG nie stwierdza się u większości chorych na AZS. ^{21, 22, 53}

2. Większość dzieci „wyrasta” z AZS pomimo stwierdzanych mutacji FLG. ⁵⁴

3. W przeciwieństwie do dzieci chorych na rybią łuskę objawy AZS pojawiają się w zdecydowanie późniejszym okresie ich życia i dodatkowo stwierdza się objawy skóry zarówno chorej, jak i pozornie zdrowej, czyli niezmienionej chorobowo.

4. Zarówno w obrębie skóry chorej, jak i pozornie zdrowej stwierdza się szeroki zakres zaburzeń w zakresie białek różnicowania końcowego korneocytów, poza problemem filagrynowym (np. lorykryna, inwolukryna, korneodezmozyna czy klaudyny). Sugeruje to reaktywne zaburzenia w zakresie różnicowania/rogowacenia komórek naskórka. ^{55, 56}

5. Ekspresja filagryny może być istotnie ograniczona poprzez działanie takich cytokin jak IL-4, IL-13, IL-22, IL-25 oraz IL-31, co oczywiście prowadzi w prostej linii do zaburzeń w zakresie bariery naskórkowej. ^{17, 19, 39, 40, 41, 56} IL-22 bezpośrednio powoduje hiperplazję keratynocytów oraz ogranicza ekspresję FLG.

6. Badania prowadzone na modelach mysich genetycznie spolaryzowanych w kierunku profilu cytokinowego typu Th2 spontanicznie rozwijają objawy kliniczne AZS oraz cechy zaburzeń bariery naskórkowej. ^{57, 58, 59, 60}

7. Poprzez stosowanie zarówno glikokortykosteroidów, jak i inhibitorów kalcyneuryny jesteśmy w stanie wzmocnić ekspresję FLG. ⁶¹

8. Najsilniejszym argumentem wydaje się fakt, że poprawa, a czasem nawet uzyskanie stanu bezobjawowego w przebiegu AZS o średniociężkim i ciężkim nasileniu objawów klinicznych może wystąpić w efekcie zastosowania terapii immunosupresyjnej (cyklosporyna, fototerapia), ^{62, 63} a leki biologiczne takie jak dupilumab prowadzą do zdecydowanej poprawy w zakresie zaburzeń bariery naskórkowej w AZS.

Podkreślenia wymaga fakt, że w przypadku zapalnych zmian skórnych w AZS aktywacja immunologiczna obecna jest praktycznie zawsze. ^{61, 64, 65} U chorych o przewlekłym przebiegu AZS niezmiennie obecnymi cechami o charakterze immunologicznym są:

• wyraźny naciek skóry złożony z limfocytów T (przeciętnie 10-krotnie większy w porównaniu ze skórą zdrową),
• naciek mieloidalnych komórek dendrytycznych (CD11+) (również zazwyczaj 10-krotnie przewyższający obserwowany w obrębie skóry zdrowej, a komórki te mają w większości „fenotyp zapalny” (BDCA1-/CD11c+), ⁶⁶
• zwiększona synteza i uwalnianie cytokin i chemokin prozapalnych przez pobudzone limfocyty T oraz komórki dendrytyczne w obrębie zmian skórnych,
• reaktywna hiperplazja naskórka lub „dojrzewanie regeneracyjne”, wykazujące nietypową odpowiedź typu hiperplazji, w której mRNA oraz białka rogowacenia naskórkowego są w wysokim stopniu hamowane poprzez keratynocyty objętego procesem chorobowym obszaru skóry atopowej. ^{17, 67, 68, 69}

Immunologiczne ścieżki rozwoju zmian skórnych u chorych na AZS

W przypadku chorych na AZS o wysokich stężeniach surowiczej IgE w obrębie skóry niezmienionej chorobowo obserwuje się selektywną ekspansję limfocytów Th2 o lokalizacji okołonaczyniowej (tabela 2). ⁶⁴ Ostre, naciekowe zmiany skórne charakteryzuje aktywacja komórek Th2, Th22 oraz Th17, czego wyrazem jest synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, typowych dla tych linii komórkowych. Równocześnie dochodzi do rozwoju odpowiedzi naskórkowej (S100), wyrażonej wybitnie wzmocnioną ekspresją genów S100A (S100A7-9), które są częścią prozapalnego kompleksu różnicowania naskórka, co jak wiadomo, podlega regulacji cytokinowej (IL-22 oraz IL-17). ⁷⁴ Natomiast w przypadku chorych o przewlekłym przebiegu AZS aktywacja typu Th2 i Th22 przebiega równocześnie z istotnym elementem Th1-zależnym, przy czym nie obserwuje się „kompletnego przełączenia” w kierunku Th1. ¹⁷ Pomimo że profil cytokinowy typu Th2 rejestrowany jest nadal w fazie przewlekłego stanu zapalnego w AZS, typowy jest wzrost stężenia IFN-γ odpowiedzialnego m.in. za apoptozę keratynocytów. ⁷⁰

Tabela 2. Wzajemne zależności pomiędzy zaburzeniami immunologicznymi oraz strukturalnymi w obrębie bariery naskórkowej u chorych na AZS

Na przestrzeni ostatniej dekady stwierdzono, że cytokiny Th2- i Th22-zależne w istotnym zakresie modulują barierę naskórkową w AZS, w tym ograniczają różnicowanie keratynocytów, hiperplazję, apoptozę keratynocytów oraz syntezę białek przeciwdrobnoustrojowych. ^{39, 40, 41, 50, 71, 72, 73, 74}

Do działań niepożądanych cytokin należą:

• hamowanie genów dla białek końcowego różnicowania keratynocytów (np. FLG, lorykryna, inwolukryna) poprzez cytokiny profilu Th2 (IL-4, IL-13 oraz IL-31) oraz cytokiny profilu Th22/IL-22,
• hamowanie syntezy białek przeciwdrobnoustrojowych przez cytokiny profilu Th2 (IL-4, IL-13),
• wzmocnienie S100As przez IL-17 i IL-22,
• wzmocnienie hiperplazji naskórka przez cytokiny profilu Th22/IL-22. ⁶⁹

Aktywność procesu chorobowego u pacjentów z AZS (ocena w skali SCORAD) pozostaje w dodatniej korelacji z ekspresją mediatorów o charakterze Th2 oraz Th22 w obrębie zapalnych zmian skórnych oraz w zależności ujemnej z markerami różnicowania końcowego keratynocytów. ^{62, 71, 72, 73, 74} Pomimo że aktywacja immunologiczna w obrębie zapalnych zmian skórnych jest istotnie wyższa w porównaniu ze skórą niezmienioną w AZS, ekspresja szerokiego zakresu genów różnicowania naskórkowego (czyli lorykryna, periplakina oraz inwolukryna wraz z filagryną) charakteryzuje zarówno skórę objętą procesem chorobowym, jak i pozornie zdrową. Ponieważ cytokiny profilu Th2 (IL-4/IL-13), jak też Th22 (IL-22) mają zdolność hamowania ekspresji produktów końcowego różnicowania keratynocytów, podwyższone stężenie krążących cytokin o wspomnianym profilu może warunkować ograniczenie ekspresji białek bariery naskórkowej, jak też podwyższać stężenie S10As, które obserwowane jest w momencie rozwoju ostrych, zapalnych zmian skórnych. ¹⁷

Zatem nadal pozostaje wiele elementów niejasnych i co prawda możliwych do logicznej interpretacji, ale dylematem pozostaje pytanie, czy interpretacja ta jest faktycznie prawidłowa.