Leczenie łuszczycy u dzieci

• wiek,
• postać kliniczna choroby,
• lokalizacja zmian,
• jakość życia,
• tolerancja i bezpieczeństwo leczenia.

W porównaniu z populacją dorosłych u dzieci bardzo częstym czynnikiem prowokującym wysiew łuszczycy, szczególnie postaci kropelkowatej, są infekcje. Dlatego też niezależnie, czy podejmujemy terapię miejscową, czy ogólną, zawsze bardzo istotny jest wywiad w kierunku potencjalnych czynników sprawczych oraz dokładne badanie przedmiotowe z uwzględnieniem obecności ewentualnych ognisk zapalnych w obrębie jamy ustnej, gardła oraz krtani. W przypadku współistnienia ognisk infekcji może być wskazane zastosowanie antybiotykoterapii. ³

Niestety nie ma jasno określonych międzynarodowych schematów terapii łuszczycy w populacji pediatrycznej, a doświadczenia oparte są na niewielkich badaniach klinicznych, opisach przypadków, opiniach ekspertów, wytycznych terapii łuszczycy u osób dorosłych oraz doniesieniach dotyczących skuteczności leków mających działanie przeciwłuszczycowe w innych niż łuszczyca chorobach u dzieci. ⁴

Leczenie miejscowe

Leczenie miejscowe stanowi pierwszą linię terapii łuszczycy u dzieci. Aplikacja preparatów miejscowych w populacji pediatrycznej wymaga jednak ostrożności z uwagi na większą absorpcję leku przez delikatną skórę dziecka, a w konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia działań ubocznych. Ponadto stosowanie u najmłodszych chorych pieluszek stwarza warunki okluzji, predysponując do nasilenia wchłaniania się leku. Większość preparatów miejscowych została zaakceptowana przez Agencję Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) do stosowania u dzieci powyżej 12. r.ż. Niemniej jednak ich stosowanie off-label w młodszych grupach wiekowych zostało opisane w literaturze jako stosunkowo skuteczne i bezpieczne. ⁵

W pierwszym etapie leczenia w celu usunięcia parakeratotycznych łusek zaleca się stosowanie preparatów keratolitycznych (z kwasem salicylowym lub mocznikem). Terapię tę należy jednak prowadzić ostrożnie ze względu na ryzyko powikłań związanych z nadmiernym wchłanianiem się tych związków. Preparaty zawierające kwas salicylowy stosowane na duże powierzchnie skóry mogą wykazywać działanie oto-, neuro- lub nefrotoksyczne. ^{3, 6}

Na ogniska pozbawione łusek rekomendowane przez PTD jest aplikowanie cygnoliny jako złotego standardu w terapii miejscowej łuszczycy u dzieci. ¹ Wykazuje ona działanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne. Cygnolina bardzo dobrze przenika do zmian skórnych, ale praktycznie nie wchłania się do organizmu, stanowi zatem lek o wysokim profilu bezpieczeństwa. ^{4, 7} Wadą tej terapii jest ryzyko podrażnień skóry, dlatego nie jest wskazane stosowanie cygnoliny na twarz, w okolicy fałdów, na zmiany wysiękowe, wysiewne i erytrodermiczne, a aplikacja leku powinna ograniczyć się jedynie do zmian z ochroną skóry zdrowej. Ponadto lek powoduje przebarwienia skóry, zabrudzenia odzieży i ma charakterystyczny, nieprzyjemny zapach. Możliwe jest stosowanie cygnoliny w wyższych stężeniach (do 3 proc.), ale w krótszym okresie czasu (10-30 min) jako tzw. terapia minutowa. W retrospektywnym badaniu przeprowadzonym w 2010 roku na grupie 60 osób w wieku 3,7-17,9 lat, oceniającym pozycję cygnoliny w terapii łuszczycy dziecięcej, wykazano dobry (wyleczenie większości zmian), a nawet doskonały efekt (całkowita redukcja zmian) po zastosowaniu leku aż u 75,2 proc. pacjentów. ⁸ Po mniej więcej dwóch miesiącach terapii możliwe było uzyskanie remisji zmian wynoszącej ok. 5,5 miesiąca, ⁸ co było zbliżone do wcześniejszych obserwacji. ⁹ Autorzy podkreślili zasadność włączania cygnoliny przed zastosowaniem fototerapii lub leczenia systemowego. ⁸

Kolejną grupą leków wskazanych w terapii łuszczycy w populacji pediatrycznej są glikokortykosteroidy (GKS) o małej i średniej sile działania stosowane miejscowo, choć większość z nich zarejestrowana jest od 12. r.ż. Ze względu na skuteczność GKS są najczęściej przepisywanymi lekami w terapii łuszczycy we wszystkich grupach wiekowych. ⁴ Należy jednak pamiętać o konieczności stosowania możliwie krótkich kilkudniowych okresów leczenia, aby uniknąć powikłań, takich jak:

• zmiany zanikowe naskórka i skóry właściwej,
• ścieńczenie i zaniki skóry,
• rozstępy,
• teleangiektazje,
• odbarwienia lub przebarwienia skóry,
• zapalenie okołoustne,
• trądzik posteroidowy,
• nadmierne owłosienie,
• wtórne nadkażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze. ¹⁰

Ponadto długotrwałe aplikowanie leku na duże powierzchnie skóry może prowadzić do jego zwiększonego wchłaniania, a w konsekwencji wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych, z których najpoważniejsze jest zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Zalecane jest więc łączenie lub stosowanie naprzemienne GKS z innymi preparatami miejscowymi, takimi jak analogi witaminy D, cygnolina, inhibitory kalcyneuryny. ⁷ Warto pamiętać, że aceponian metyloprednizolonu, furoinian mometazonu i propionian flutykazonu, podobnie jak hydrokortyzon, zostały dopuszczone do stosowania także u młodszych dzieci z łuszczycą ze wskazaniami do aplikacji miejscowych GKS. ¹

Pochodne witaminy D₃ są skuteczne w leczeniu łuszczycy i mogą być stosowane u dzieci powyżej 6. r.ż. ¹ Stanowią one alternatywę dla miejscowej steroidoterapii lub mogą być stosowane łącznie z nią. Pochodne witaminy D₃ są na ogół dobrze tolerowane, jednak z uwagi na możliwe podrażnienia skóry w leczeniu zmian w okolicach fałdów u dzieci powinny zajmować ostatnie miejsce. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi pochodnych witaminy D₃ są miejscowe podrażnienia oraz świąd. ⁴ Ponadto należy unikać aplikowania preparatu na większe obszary ciała (> 30 proc.). Dostępnych jest niewiele badań dotyczących populacji dziecięcej, oceniających wpływ pochodnych witaminy D₃ na homeostazę wapnia. ⁴ Zgodnie z obserwacją przeprowadzoną przez Darley i wsp. przyjęto, że kalcypotriol stosowany w postaci maści w dawce poniżej 45 g/m ² /tydz. w czasie dwóch do ośmiu tygodni nie wpływa na stężenie wapnia zjonizowanego w surowicy krwi u dzieci w wieku 3-14 lat. ¹¹

Preparat zawierający łącznie kalcypotriol z dipropionianem betametazonu charakteryzuje się dużą skutecznością, małą toksycznością, łatwością stosowania i przestrzegania zaleceń przez pacjentów w miejscowej terapii łuszczycy zwyczajnej. ¹² Zadowalający profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej u osób dorosłych był przyczyną zastosowania tej formy leczenia także u dzieci i młodzieży. ^{13, 14} Podobnie jak u osób dorosłych, w populacji pediatrycznej zastosowanie preparatu skojarzonego było skuteczne, poprawiało jakość życia i nie zwiększało ryzyka wystąpienia istotnych działań niepożądanych. ^{13, 15}

Choć inhibitory kalcyneuryny (takrolimus i pimekrolimus) nie mają rejestracji w leczeniu łuszczycy, są stosowane off-label jako skuteczna i bezpieczna forma terapii miejscowej, a zwłaszcza do leczenia zmian zlokalizowanych na twarzy oraz w obrębie fałdów skóry. ^{1, 16} Mimo że leki te mają niewielki terapeutyczny wpływ na grube blaszki łuszczycowe zlokalizowane na łokciach, tułowiu i kolanach, mogą być pomocne w leczeniu zmian w tych okolicach ciała u młodszych dzieci (3.-6. r.ż.). ⁵ Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia łuszczycy takrolimusem w maści o stężeniu 0,1 proc. wykazali Brune i wsp. ¹⁷ oraz Steele i wsp. ¹⁸ w badaniach przeprowadzonych w populacji pediatrycznej. W literaturze opisano pojedyncze przypadki efektywnego leczenia łuszczycy dziecięcej 1-proc. pimekrolimusem. ^{19, 20} Najczęściej występujące objawy niepożądane terapii tą grupą leków to świąd i pieczenie w miejscu aplikacji.

Uzupełnieniem terapii miejscowej jest pielęgnacja skóry polegająca na jej nawilżaniu za pomocą emolientów. Znaczną poprawę obserwuje się w okresie letnim po zwiększonej ekspozycji na słońce, choć u niektórych osób ultrafiolet może zaostrzać łuszczycę.

Dzieci, które źle bądź niedostatecznie reagują na leczenie miejscowe, kwalifikują się do fototerapii. ³ W literaturze większość doniesień dotyczy zastosowania wąskozakresowego promieniowania UVB 311 nm (NB-UVB). ²¹ W 2011 roku zostało opublikowane badanie retrospektywne obejmujące dzieci chore na łuszczycę (w wieku 2-18 lat), leczone w latach 1998-2006 w Izraelu za pomocą fototerapii NB-UVB. Badanie wykazało całkowite ustąpienie zmian skórnych u 51 proc. (40/79) pacjentów i dobrą odpowiedź (przynajmniej 75 proc. remisji zmian skórnych) u 41 proc. (33/79) dzieci. Średni czas trwania leczenia wynosił 3,1 miesiąca. ²² W literaturze zastosowanie naświetlania szerokozakresowego UVB (BB-UVB) i fotochemioterapii PUVA (psoralen ultra-violet A) u dzieci jest znacznie rzadziej opisywane. ²¹ Te formy terapii nie są pozbawione działań niepożądanych. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą:

• suchość skóry,
• rumień,
• świąd,
• sporadycznie oparzenie do postaci z pęcherzami włącznie.

W przypadku długotrwałego stosowania naświetlań wymienia się fotostarzenie się skóry oraz ryzyko rozwoju raków skóry, zarówno kolczystokomórkowych, jak i podstawnokomórkowych. ²¹ Ze względu na wciąż niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa fototerapii i fotochemioterapii u dzieci niezbędne są dalsze szczegółowe badania i długoterminowe obserwacje. Zgodnie z rekomendacjami PTD fototerapię UVB można stosować u starszych dzieci (od 10.-12. r.ż.), natomiast fotochemioterapia (PUVA) ze względu na możliwe działanie prokancerogenne powinna być stosowana z dużą ostrożnością, najlepiej u osób po 18. r.ż. ¹ Nie zaleca się łączenia fototerapii lub fotochemioterapii z metotreksatem lub cyklosporyną. ¹

Leczenie ogólne

Podczas gdy leczenie systemowe dobrze przebadano u osób dorosłych zarówno pod względem skuteczności, jak i bezpieczeństwa, żaden z leków ogólnych nie został zatwierdzony przez FDA do leczenia łuszczycy u dzieci z uwagi na ograniczoną liczbę doniesień naukowych obejmujących tę populację chorych. ² Do leków rekomendowanych przez PTD do leczenia ogólnego dzieci z umiarkowaną lub ciężką łuszczycą należą cyklosporyna, metotreksat i retinoidy (acytretyna).

Cyklosporyna jest lekiem immunosupresyjnym o udowodnionej skuteczności w łuszczycy u osób dorosłych. Przeprowadzona ostatnio retrospektywna analiza wyników leczenia cyklosporyną w grupie 22 pacjentów w wieku poniżej 18 lat wykazała, że lek ten jest równie skuteczny u dzieci jak u dorosłych. ²³ Podobne obserwacje wynikają z wcześniejszej analizy obejmującej 38 pacjentów w wieku poniżej 17 lat leczonych cyklosporyną w średniej dobowej dawce 3,2 mg/kg (zakres 2-5 mg/kg). ²⁴ Autorzy podkreślili, że terapia ta jest efektywna i ogólnie dobrze tolerowana. Terapia cyklosporyną niesie ryzyko objawów niepożądanych takich jak:

• zaburzenia czynności nerek,
• nadciśnienie tętnicze,
• drżenie,
• bóle głowy,
• hiperlipidemia,
• nudności i wymioty.

W trakcie leczenia chorzy powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu, zwłaszcza w zakresie ciśnienia tętniczego i badań laboratoryjnych z kontrolą parametrów nerkowych. Ponadto w literaturze opisywano potencjalnie zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowych raków skóry, dlatego jak wspomniano powyżej, należy unikać łączenia tej formy leczenia z fototerapią. ⁴ U dzieci podobnie jak u dorosłych cyklosporynę należy stosować w dawkach nie większych niż 5 mg/kg/dobę. ⁵

Według analizy przeprowadzonej przez Garber i wsp. metotreksat jest najczęściej (w 70 proc.) przepisywanym preparatem w terapii systemowej łuszczycy dziecięcej. ² Dawka 0,2 do 0,7 mg/kg/tydzień zapewnia redukcję PASI o mniej więcej 75 proc. u większości dzieci. ⁵ W trakcie leczenia należy jednak pamiętać o konieczności ścisłej kontroli morfologii, parametrów wątrobowych, nerkowych oraz o odpowiedniej suplementacji kwasu foliowego, aby maksymalnie zmniejszyć ryzyko powikłań hematologicznych. Mimo dość szerokiego stosowania metotreksatu w populacji pediatrycznej nie ma ustalonego schematu dawkowania oraz określonego czasu trwania terapii u dzieci. ⁴ Niedawno opublikowana analiza obejmująca 25 dzieci z łuszczycą plackowatą leczonych metotreksatem wykazała, iż lek ten efektywnie obniża wskaźnik PASI, poprawia jakość życia i charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. ²⁵ Wśród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych terapii odnotowano nudności, infekcje wymagające zastosowania antybiotykoterapii oraz uczucie zmęczenia.

Istnieje wiele doniesień naukowych świadczących o tym, iż doustne leczenie retinoidami (acytretyną) u dzieci w najcięższych postaciach łuszczycy krostkowej i erytrodermicznej jest bardzo dobrze tolerowane, a zastosowanie terapii wiąże się z mniejszą liczbą objawów niepożądanych niż u dorosłych. Zalecaną dawką jest 0,5 mg/kg m.c. aż do osiągnięcia remisji zmian, z wymaganą ścisłą kontrolą wzrostu i rozwoju kości ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w postaci przedwczesnego zarastania przynasad kości długich. ³ Terapia acytretyną obarczona jest możliwością wystąpienia m.in.:

• zapalenia czerwieni wargowej,
• suchości skóry i błon śluzowych,
• krwawień z nosa,
• zaburzeń widzenia,
• nietolerancji soczewek kontaktowych,
• łysienia. ²⁶

Regularne badania kontrolne w trakcie leczenia acytretyną powinny obejmować ocenę enzymów wątrobowych i lipidogramu, a zwłaszcza trójglicerydów. Z uwagi na wysoce teratogenne właściwości doustnych retinoidów terapia powinna być szczególnie ostrożnie stosowana u nastolatek. ⁴ Nie należy ich włączać u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują one skutecznych metod zapobiegania ciąży na cztery tygodnie przed rozpoczęciem, w trakcie oraz przez dwa lata po zakończeniu leczenia, a według niektórych źródeł nawet trzy lata. ^{4, 5, 26}

Brak poprawy po zastosowaniu co najmniej dwóch klasycznych metod leczenia ogólnego, nietolerancja, wystąpienie działań niepożądanych lub obecność schorzeń współistniejących uniemożliwiających zastosowanie standardowej terapii stanowią wskazanie do podjęcia leczenia biologicznego. ¹ W rekomendacjach PTD dotyczących stosowania leków biologicznych w łuszczycy zawarta jest informacja: ,,Autorzy nie rekomendują żadnego leku biologicznego jako pierwszego leku z wyboru. Decyzję tę lekarz podejmuje sam, w zależności od indywidualnego przypadku i uwzględniając dane z piśmiennictwa na temat skuteczności i bezpieczeństwa. Należy podkreślić, że nieskuteczność jednego leku biologicznego nie stanowi przeciwwskazania do zastosowania innego leku z tej samej grupy”. ²⁷

Spośród preparatów biologicznych stosowanych w terapii łuszczycy u dorosłych w chwili obecnej trzy leki mają rejestrację u dzieci:

• etanercept (od 6. r.ż.),
• adalimumab (od 4. r.ż.),
• ustekinumab (od 12. r.ż.).

Etanercept (ludzkie białko fuzyjne, składające się z rozpuszczalnego receptora 2 dla czynnika martwicy nowotworów [TNFR2/p75] i fragmentu Fc ludzkiego przeciwciała klasy IgG1) był pierwszym lekiem biologicznym zastosowanym w leczeniu łuszczycy w populacji pediatrycznej. W 2009 roku w krajach Unii Europejskiej został dopuszczony do terapii u dzieci powyżej 8. r.ż., natomiast w 2011 roku poszerzono rejestrację leku do dzieci w wieku od 6. r.ż. ²⁸ FDA nie zarejestrowała jak dotąd etanerceptu w terapii łuszczycy u dzieci. ^{4, 29} Lek ten stosowany jest w przewlekłej, ciężkiej postaci łuszczycy plackowatej. Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (dawka maksymalna to 50 mg) podawana podskórnie jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Brak poprawy po 12 tygodniach stanowi wskazanie do przerwania leczenia etanerceptem. W 2015 roku ukazała się praca, w której zestawiono dotychczas opublikowane 29 przypadków leczenia etanerceptem łuszczycy dziecięcej. ²⁸ Wynika z niej, iż lek jest skuteczny i stosunkowo bezpieczny, ponieważ praktycznie nie obserwowano wystąpienia poważnych działań niepożądanych, z wyjątkiem jednego dziecka, u którego doszło do rozwoju zespołu wstrząsu toksycznego wywołanego infekcją Staphylococcus aureus po czterech tygodniach terapii. Etanercept jest dotychczas najlepiej przebadanym preparatem spośród leków biologicznych stosowanych u dzieci z łuszczycą. Skuteczność leku oceniono na podstawie wieloośrodkowego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które objęło dzieci w wieku 4-17 lat z objawami średnio nasilonej i ciężkiej łuszczycy plackowatej. Etanercept był zarówno skuteczny, jak i dobrze tolerowany.

Adalimumab (rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne, skierowane przeciwko TNF-α) jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej łuszczycy plackowatej u młodzieży i dzieci w wieku powyżej 4. r.ż. w przypadkach, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na terapię miejscową i fototerapię lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Zalecana dawka adalimumabu wynosi 0,8 mg/kg m.c. do maksymalnej pojedynczej dawki 40 mg, podawana podskórnie co tydzień (pierwsze dwie dawki), a następnie co dwa tygodnie. W przypadku braku poprawy po 16 tygodniach leczenia należy rozważyć odstąpienie od dalszej terapii adalimumabem. Skuteczność oraz bezpieczeństwo adalimumabu potwierdzono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem metody ślepej próby u osób z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku 4-17 lat. ³⁰ W literaturze znajdują się jedynie pojedyncze doniesienia dotyczące zastosowania tego leku u dzieci z łuszczycą. ³¹

Ustekinumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-IL-12/23) wskazany jest w leczeniu umiarkowanych do ciężkich postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży po 12. r.ż., u których dotychczasowe formy terapii nie były wystarczająco skuteczne lub występuje nietolerancja leczenia systemowego lub fototerapii. Dawkowanie zależne jest od masy ciała, w przypadku dzieci i młodzieży o wadze 60-100 kg początkowo podaje się 45 mg sc., dawkę należy powtórzyć po czterech tygodniach, a następnie podawać co 12 tygodni. U dzieci i młodzieży < 60 kg m.c. należy stosować dawkę 0,75 mg/kg m.c. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oceniano w badaniu fazy III u 110 pacjentów w wieku 12-17 lat przez 60 tygodni. ³² Wyniki badania opublikowano w 2015 roku. Stwierdzono, że działania niepożądane terapii były podobne do tych, jakie obserwowano we wcześniejszych badaniach u osób dorosłych z łuszczycą plackowatą leczonych ustekinumabem, i polegały głównie na:

• zakażeniach górnych dróg oddechowych,
• zapaleniu jamy nosowo-gardłowej,
• bólach głowy.

Ponadto wykazano, że lek wpływa na ustępowanie zmian skórnych i poprawia jakość życia związaną ze stanem zdrowia w tej grupie wiekowej.

Zaleca się, aby u dzieci przed rozpoczęciem terapii biologicznej w miarę możliwości przeprowadzono wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Stosując leczenie biologiczne, nie należy podawać „żywych” szczepionek ze względu na ryzyko wystąpienia uogólnionego zakażenia bakteriami występującymi w szczepionce. Jeżeli istnieją bezwzględne wskazania do wykonania takiego szczepienia, terapię biologiczną należy przerwać trzy-sześć miesięcy przed planowanym szczepieniem i ewentualnie wznowić po trzech-czterech tygodniach od daty zakończenia szczepienia. ²⁹

Szczególną grupą chorych są najmłodsze dzieci, a ich leczenie stanowi wyzwanie, nie tylko ze względu na wiele ograniczeń terapeutycznych, ale także na brak jasno określonego konsensusu postępowania. Należy pamiętać, że w przypadku terapii miejscowej pieluszka stwarza warunki okluzji, predysponując do nasilenia wchłaniania leku i ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych.

Warto podkreślić, że widoczne zmiany skórne szczególnie stygmatyzują młode, podatne na ocenę grupy rówieśniczej osoby. W terapii łuszczycy należy więc pamiętać o zapewnieniu wsparcia psychologicznego zarówno dzieciom, jak i nastolatkom, gdyż w tych grupach wiekowych choroba znamiennie obniża jakość życia i istotnie wpływa na kształtowanie psychiki młodego człowieka. ³³

Ponadto, jak wykazały badania, podobnie jak osoby dorosłe, dzieci cierpiące na łuszczycę są bardziej predysponowane do zachorowania na tzw. schorzenia współwystępujące z łuszczycą, takie jak:

• hiperlipidemia,
• otyłość,
• cukrzyca,
• nadciśnienie tętnicze. ⁴

Istnieje więc konieczność holistycznego podejścia do terapii łuszczycy w populacji pediatrycznej oraz wdrożenia programu profilaktyki pierwotnej obejmującej:

• propagowanie zdrowego stylu życia (aktywność fizyczna, właściwa dieta, utrzymywanie prawidłowej masy ciała lub jej redukcja w przypadku otyłości, zachęcanie do niepalenia wśród nastolatków),
• okresową kontrolę ciśnienia tętniczego,
• kontrolę podstawowych parametrów laboratoryjnych, w tym lipidogramu i stężenia glukozy.