Powierzchowne zakażenia grzybicze skóry u chorych po transplantacji narządów

po zabiegach transplantacyjnych charakteryzują się odmiennym przebiegiem niż u osób immunokompetentnych, co często stanowi problem diagnostyczny i terapeutyczny. Nietypowa manifestacja kliniczna grzybic, infekcje oportunistyczne, przewlekły przebieg infekcji oraz oporność na leki są efektem stosowanych leków immunosupresyjnych. ^{9, 10} Infekcje grzybicze są przyczyną niepowodzeń transplantacyjnych oraz zgonów wśród biorców przeszczepów. ¹¹

Główną rolę w rozwoju zakażeń grzybiczych u chorych po transplantacjach odgrywa stopień immunosupresji, na który wpływają dawki, rodzaj oraz czas przyjmowania leków immunosupresyjnych. Istotne są również choroby współistniejące oraz rodzaj przeszczepionego narządu. ^{7, 10, 12, 13} Częściej niż w ogólnej populacji źródłem infekcji w tej grupie chorych jest środowisko szpitalne, domowe, przeszczepiony narząd lub flora endogenna. ¹⁰

W przypadku biorców przeszczepów zauważono związek czasu, jaki upłynął od operacji, z rodzajem zakażenia grzybiczego. W okresie wczesnym, do miesiąca, infekcje są wywoływane najczęściej przez grzyby z rodzaju Candida i Aspergillus. ^{4, 7, 14} Od 1 do 6 miesięcy po transplantacji rośnie ryzyko rozwoju infekcji oportunistycznych wywołanych przez grzyby endemiczne, w Polsce rzadko występujące (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis i inne). ^{4, 7, 14} W okresie późnym najczęściej diagnozuje się aspergilozy, histoplazmozy i zakażenia dermatofitami. ^{4, 14}

Epidemiologia

Powierzchowne grzybice skóry są ograniczone do warstwy rogowej naskórka, włosów i paznokci. Wśród czynników chorobotwórczych u osób po przeszczepieniu narządów oprócz dermatofitów, grzybów drożdżopodobnych i grzybów pleśniowych, wyróżniamy też rzadko występujące grzyby dimorficzne. Częstość występowania zakażeń dermatofitami u biorców przeszczepów jest zbliżona do populacji osób immunokompetentnych. W przeciwieństwie do osób zdrowych biorcy przeszczepów należą do grupy wysokiego ryzyka rozwoju infekcji oportunistycznych wywołanych grzybami drożdżopodobnymi, ale też grzybami pleśniowymi.

W zależności od badania najczęściej obserwowanym zakażeniem grzybiczym są:

• łupież pstry (12-35 proc.),
• kandydoza jamy ustnej (5-40,8 proc.),
• grzybica paznokci (6-31,7 proc.),
• grzybica międzypalcowa stóp (5-20,4 proc.). ^{2, 3}

W artykule zwrócimy uwagę na powierzchowne zakażenia grzybicze, które stanowią częsty problem wśród pacjentów po przeszczepieniach narządów.

Infekcje grzybami dermatofitowymi

Dzięki powinowactwu do keratyny i zdolności do jej degradacji dermatofity należą do najczęstszych czynników etiologicznych powierzchownych grzybic skóry. Zakażenia dermatofitami dotyczą nawet 40 proc. populacji chorych po przeszczepieniu narządów. ⁶ Wyróżniamy trzy rodzaje dermatofitów: Trichophyton, Microsporum i Epidermophyton. Najczęściej izolowanym patogenem wywołującym dermatofitozy u osób po transplantacji nerek jest Trichophyton rubrum (T. rubrum) ^{5, 6, 8, 15} , niektóre badania wskazują na T. mentagrophytes. ^{3, 16}

Spośród dermatofitoz powierzchownych najczęstszą kliniczną manifestacją jest grzybica paznokci (onychomikoza), występująca nawet u 32 proc. biorców. ³ Natomiast najczęstszym typem onychomikozy jest dystalno-boczna podpaznokciowa onychomikoza. ⁵ Głównym patogenem jest T. rubrum, jednak zakażenie może być wywołane również innymi rodzajami dermatofitów. ¹⁵ W badaniu Imko-Walczuk i wsp. najczęściej izolowanym czynnikiem etiologicznym w tej lokalizacji był T. mentagrophytes (69 proc.). ³

Najczęstszą dermatofitozą stóp jest postać międzypalcowa (5-21 proc.). ^{3, 5, 6} Czynnikiem etiologicznym mogą być dermatofity: T. mentagrophytes w 46 proc. przypadków, T. rubrum w 27 proc., ale również znacznie rzadziej Candida albicans (C. albicans) 15 proc. i Epidermophyton floccosum 12 proc. ³

Grzybica skóry gładkiej występuje u ok. 3 proc. osób po przeszczepieniu, a wspólne występowanie gatunków T. mentagrophytes oraz C. albicans nie należy do rzadkości. ³ Należy pamiętać o jednoczesnym współistnieniu kilku patogenów w obrębie jednego ogniska chorobowego, co ma istotne znaczenie w terapii grzybic. ¹⁷ Infekcja skóry zwykle objawia się powierzchownymi złuszczającymi, ostro odgraniczonymi ogniskami rumieniowymi. Należy jednak pamiętać, że w przebiegu stosowanej immunosupresji infekcje skórne dermatofitami mogą przebiegać atypowo. ^{3, 4} Obserwuje się bardzo rozległe zajęcie skóry przy jednoczesnym braku świądu. ⁴ W badaniu Sentamil i wsp. wykazano tendencję T. rubrum do zajmowania rozległej powierzchni oraz symetrii występowania zmian skórnych. ⁶ W obrębie skóry owłosionej głowy najczęściej obserwuje się powierzchowną grzybicę drobnozarodnikową lub strzygącą, znacznie rzadziej występują zmiany typu kerion celsi. U osób z obniżoną odpornością opisywane są przypadki rozsiewu układowego dermatofitoz. ¹⁸ W ostatniej pracy Rouzauda i wsp. analiza 12 przypadków pacjentów po transplantacji narządów wykazała dermatofitozę powierzchowną u 8 z 12 pacjentów, przed rozwojem inwazyjnej dermatofitozy, w 11 przypadkach wywołanej przez T. rubrum. ¹⁹ Szczególnie ważne jest szybkie wdrożenie leczenia w przypadku grzybic powierzchownych u osób po transplantacji narządów, co może zapobiec rozwojowi późnych powikłań takich jak ciężkie dermatofitozy.

Powierzchowne grzybice skóry wywołane dermatofitami początkowo zwykle leczone są preparatami miejscowymi. Z uwagi na gorszą odpowiedź immunologiczną biorców przeszczepów dermatofitozy mogą wymagać leczenia systemowego dłuższego niż zwykle oraz w zwiększonych dawkach. ² Na wybór leczenia grzybicy oprócz rodzaju grzyba wpływa miejsce i rozległość infekcji. Leczenie systemowe jest wskazane w przypadku grzybicy paznokci, skóry owłosionej, grzybicy dłoni i stóp. W przypadkach grzybic przewlekłych lub obejmujących rozległe obszary skóry stosowana jest terapia skojarzona preparatami miejscowymi i ogólnymi. ^{7, 8} W przypadku dermatofitoz zaleca się leczenie miejscowe lekami imidazolowymi, alliloaminami, cyklopiroksolaminą oraz amorolfiną. Natomiast w leczeniu systemowym stosuje się azole, takie jak flukonazol i itrakonazol oraz alliloaminy, tj. terbinafinę. Z uwagi na leki ogólne stosowane u osób po przeszczepieniach narządów leki przeciwgrzybicze muszą być dozowane z ostrożnością oraz zwracaniem uwagi na ryzyko wywołania interakcji. Leki azolowe ze względu na częste interakcje lekowe nie są preferowane. Jednoczesne stosowanie leków z grupy azoli i leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna A, takrolimus, sirolimus, i ewerolimus, wymaga monitorowania stężeń tych ostatnich. Dużym bezpieczeństwem stosowania z innymi lekami ogólnymi charakteryzuje się terbinafina, która jest rekomendowana u chorych po przeszczepieniach narządów. ³ Terbinafina, która może być stosowana miejscowo i ogólnie, jest bardzo skuteczna w zakażeniach dermatofitami. ^{20, 21} Dobrze penetruje do skóry, osiągając wysokie stężenie w warstwie rogowej. ²¹ Jest ona szczególnie skuteczna w grzybicach paznokci oraz w powierzchownych skórnych grzybicach wymagających leczenia systemowego.

Ryc. 1. Zapalenie kącików ust.

Infekcje grzybami drożdżopodobnymi

Kandydozy

Populacja osób po przeszczepieniach narządów, ze względu na przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych, jest szczególnie predysponowana do rozwoju grzybic powodowanych przez grzyby drożdżopodobne. Kandydozy dotyczą ok. 40 proc. osób po przeszczepieniach narządowych. ² Najczęstszą lokalizacją kandydoz jest błona śluzowa jamy ustnej, dużo rzadziej obserwowane są kandydozy pochwy, paznokci czy wyprzenia drożdżakowe fałdów. Najczęstszym patogenem izolowanym z jamy ustnej biorców przeszczepów i osób zdrowych jest C. albicans (>90 proc.). ^{3, 5} U osób po przeszczepieniach czynnikiem patogenetycznym w większym stopniu są również szczepy non-C. albicans: m.in. C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis. ^{3, 5} Kandydoza jamy ustnej może być ograniczona lub może stanowić manifestację układowej infekcji grzybiczej. U biorców przeszczepów narządowych w nawet 60 proc. wywoływana jest przez Candida spp. ²² U większości biorców kandydozy jamy ustnej występują pod postacią zapalenia kącików ust (u 80 proc. biorców) (ryc. 1). Równie często ok. 80 proc. przypadków manifestuje się postacią zanikową (tzw. rumieniową) drożdżycy jamy ustnej, w mniejszym stopniu postacią rzekomobłoniastą (20 proc. przypadków) lub wyjątkowo rzadko przerostową. ³

Wśród leków stosowanych w grzybicach wywołanych grzybami drożdżopodobnymi można wyróżnić następujące grupy: azole, alliloaminy, polieny, a w infekcjach opornych – fluorowe pochodne pirymidyny, echinokandyny. Należące do polienów nystatyna i natamycyna są powszechnie stosowane w miejscowym leczeniu kandydoz podobnie jak azole. Należy pamiętać, że terbinafina wykazuje słabe działanie przeciwdrożdżakowe i nie jest rekomendowana w leczeniu drożdżyc, działa jedynie w infekcjach C. albicans. Przed rozpoczęciem leczenia wskazane jest wykonanie badania mykologicznego, aby określić gatunek grzyba oraz jego lekowrażliwość. ^{23, 24} Poszczególne szczepy mogą być oporne na leki przeciwgrzybicze, np. C. krusei jest oporna na flukonazol, a C. glabrata wykazuje wrażliwość zależną od dawki leku ^{4, 24, 25} . Ponadto pojawiają się szczepy Candida oporne na pochodne azolowe, amfoterycynę B, flucytozynę.

Ryc. 2. Różowo-brunatne plamy w obrębie klatki piersiowej, charakterystyczne dla łupieżu pstrego.

Łupież pstry (Pityriasis versicolor)

Według dostępnej literatury łupież pstry jest najczęstszą obserwowaną infekcją grzybiczą u osób po przeszczepieniu nerki, którą stwierdza się u ponad 30 proc. pacjentów. ^{2, 5, 10} Znanych jest ponad dziesięć gatunków grzybów z rodzaju Malassezia, wywołujących łupież pstry oraz zapalenie mieszków włosowych. Zmiany mogą obejmować rozległe obszary skóry w obrębie pleców, barków, ramion pod postacią lekko łuszczących się, drobnych, brunatno-różowych plam (ryc. 2). W późniejszym okresie, zwłaszcza po opalaniu, w miejscu zmian powstają odbarwienia. Obraz kliniczny może być nietypowy, odpowiadający trądzikopodobnym wykwitom. ^{4, 26} U pacjentów po przeszczepieniu narządów grzyby z rodzaju Malassezia mogą wywołać zapalenie mieszków włosowych klinicznie przypominający trądzik pospolity, zlokalizowany na klatce piersiowej, twarzy, plecach i barkach. ^{4, 26}

W przypadku łupieżu pstrego leczeniem pierwszego rzutu są preparaty miejscowe, które zazwyczaj są skuteczne, zwłaszcza związki imidazolowe (np. klotrimazol, ketokonazol), cyklopiroksolamina czy alliloaminy). Nie zaleca się leczenia ogólnego ze względu na częste interakcje pochodnych imidazolowych z innymi lekami. Ze względu na nawrotowy charakter łupieżu pstrego zalecane jest miejscowe leczenie podtrzymujące stosowane 1-2 razy tygodniowo. ²

Diagnostyka grzybic

W przeciwieństwie do osób immunokompetentnych, gdzie grzybice powierzchowne skóry nie sprawiają trudności diagnostycznych, rozpoznanie czynnika etiologicznego u biorców przeszczepów na podstawie obrazu klinicznego bywa problematyczne i może wymagać rozszerzonej diagnostyki. Wykonuje się badania mikroskopowe, mikrobiologiczne, serologiczne oraz genetyczne. Podstawowym badaniem diagnostycznym grzybic jest badanie mikologiczne, czyli bezpośrednie oglądanie preparatu, oraz hodowla. W populacji biorców narządów obserwuje się zakażenia wywołane jednocześnie przez kilka patogenów. W związku z tym w celu identyfikacji patogenów należy pobierać materiał ze wszystkich zmian różniących się obrazem klinicznym. ²⁶ W diagnostyce grzybic stosowane są również metody serologiczne, gdzie oznacza się miana swoistych przeciwciał, antygenów i elementów składowych grzybów. U osób z obniżoną odpornością badania pozwalające wykryć obecność przeciwciała mogą częściej dawać wyniki fałszywie ujemne w porównaniu z populacją ogólną. Dlatego w tej grupie chorych częściej zaleca się wykrywanie antygenów. ^{4, 27} W diagnostyce stosuje się też metody molekularne o wysokiej czułości i swoistości, takie jak PCR. ²⁸ Należy pamiętać, że może on dawać wyniki fałszywie dodatnie z powodu kolonizacji skóry i błon śluzowych. ²⁸ Mimo coraz szerszego dostępu do czułych i swoistych badań obraz kliniczny stanowi podstawę do postawienia rozpoznania. Ze względu na szeroką grupę grzybów mogących być potencjalnymi patogenami u osób w stanie immunosupresji oraz na rosnącą oporność na dostępne leki przeciwgrzybicze coraz częściej wymagane jest wykonanie mikogramu.

Podsumowanie

Największym ryzykiem rozwoju zakażeń grzybiczych obciążeni są chorzy z zaburzeniami odporności, w tym stale rosnąca populacja biorców przeszczepów. Wraz z koniecznością przewlekłego stosowania leków immunosupresyjnych zwiększa się częstość infekcji wywoływanych przez dwa lub więcej patogenów, grzyby do niedawna uznawane za rzadkie oraz oporne na leki przeciwgrzybicze. Zakażenia u pacjentów po przeszczepieniu narządów charakteryzują się niską odpowiedzią zapalną, skąpoobjawowym przebiegiem klinicznym, uogólnianiem się zakażenia, a także przechodzeniem w stan przewlekły. Szczególnie w przypadku biorców przeszczepów skóra może być nie tylko miejscem pierwotnego występowania infekcji grzybiczej, ale również manifestacją uogólnionej grzybicy, wymagającą zintensyfikowanego leczenia. Również powierzchowne infekcje grzybicze z powodu obniżonej odporności organizmu u biorców przeszczepów charakteryzują się inwazyjnym przebiegiem, gdzie leczenie miejscowe może się okazać niewystarczające. Należy pamiętać, że głównym kryterium wyboru odpowiedniego leczenia przeciwgrzybiczego jest rodzaj patogenu, rozległość zmian skórnych, ale również toksyczność i interakcje leków przeciwgrzybiczych z immunosupresyjnymi.