Choroby owłosionej skóry głowy

roby owłosionej skóry głowy z prawidłową strukturą włosa

Atopowe zapalenie skóry

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest jedną z najczęściej spotykanych dermatoz wieku dziecięcego, która występuje u ok. 10-20% dzieci. Najbardziej charakterystycznym objawem AZS jest znaczna suchość skóry, która wynika z upośledzenia funkcji bariery naskórkowej, spowodowanej m.in. zaburzeniami w strukturze białek naskórka i nieprawidłowym metabolizmem lipidów, czemu towarzyszy nadmierna kolonizacja skóry Staphylococcus aureus i Malassezia furfur. Zmiany chorobowe w przebiegu AZS zlokalizowane w obrębie skóry owłosionej występują najczęściej u niemowląt i małych dzieci. Badania wykazały, że u pacjentów z AZS, u których obserwuje się zmiany w obrębie skóry głowy i szyi, stwierdza się występowanie przeciwciał IgE przeciwko alergenom grzybów drożdżopodobnych Malassezia spp. Potwierdza to tezę, że alergeny te, wnikając przez uszkodzony naskórek, mogą stymulować reakcję zapalną ^{1, 2} .

Zmiany AZS okresu noworodkowego obejmują charakterystyczne wykwity rumieniowo-grudkowe, nadżerki oraz przeczosy w obrębie skóry głowy. Ogniska z hiperkeratozą i łuską mogą imitować wyprysk łojotokowy. Wykwity występujące w przebiegu AZS w obrębie owłosionej skóry głowy u dzieci starszych mają charakter niewielkich białych lub szarawych łusek, którym towarzyszy uporczywy świąd. Przerzedzenie włosów nie jest charakterystyczne dla chorych z AZS, jednak u niektórych pacjentów może dojść do częściowej utraty włosów. Zmiany mogą się rozszerzać na skórę gładką czoła, uszy i kark ³ .

Popularnymi lekami stosowanymi w atopowym zapaleniu skóry głowy są glikokortykosteroidy w formie płynu, aplikowane na skórę skalpu 1-2 × na dobę; zgodnie z zasadą w miarę możliwości wybiera się preparaty o najmniejszej sile działania, które zapewniają kontrolę objawów AZS. U najmłodszych dzieci z nasileniem choroby od łagodnego do umiarkowanego najlepiej stosować 1% hydrokortyzon. Natomiast po 2 r.ż., w przypadkach nieodpowiadających na leczenie 1% hydrokortyzonem, wymagających silniejszych preparatów kortykosteroidowych, należy rozważyć zastosowanie środków zawierających np. mometazon.

Ponadto dobre rezultaty przynosi fototerapia. Do najpopularniejszych metod należą naświetlania wąskopasmowym światłem UVB (311 nm), które można rozpocząć już po 3 r.ż., oraz terapia PUVA (psoralen plus ultraviolet A), czyli klasyczna fotochemioterapia z wykorzystaniem doustnych psoralenów, stosowana od 12 r.ż. W niektórych przypadkach poprawę obserwuje się również po zastosowaniu leków przeciwgrzybiczych w postaci szamponu lub płynu ³ .

Łojotokowe zapalenie skóry i ciemieniucha

Łojotokowe zapalenie skóry (ŁZS) jest jedną z najczęstszych zapalnych dermatoz niemowlęcych charakteryzującą się występowaniem zmian rumieniowych pokrytych żółtawą łuską. Zmiany pojawiają się w lokalizacjach ciała bogatych w gruczoły łojowe, obejmując m.in. skórę głowy, czoło, brwi, fałdy przynosowe i nosowo-wargowe.

Wyróżnia się 2 szczyty zachorowań na ŁZS. Pierwszy przypada na wczesne niemowlęctwo, a drugi występuje u osób dorosłych, najczęściej mężczyzn między 30 a 60 r.ż. ŁZS u noworodków zwykle rozwija się w ciągu pierwszych 5-10 tygodni życia. U większości dzieci dochodzi do spontanicznego wyzdrowienia, zazwyczaj między 8 a 12 miesiącem życia, chociaż w ciężkich postaciach ŁZS zmiany mogą utrzymywać się nawet do 2 lat.

Uważa się, że u podłoża choroby leży wzmożona aktywność gruczołów oraz nadmierna kolonizacja grzybem drożdżopodobnym Malassezia furfur (Pityrosporum ovale). Ponadto coraz częściej zwraca się uwagę na rolę czynników immunologicznych i środowiskowych w etiopatogenezie ŁZS. Badania sugerują, że ŁZS może być spowodowane nie tylko nadmierną kolonizacją Malassezia, lecz także wynikać z nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej gospodarza na obecność tego grzyba. Innym dowodem potwierdzającym tę teorię jest zwiększona częstość występowania ŁZS u pacjentów z obniżoną odpornością.

W postaci niemowlęcej, ograniczonej często do owłosionej skóry głowy, nazywanej popularnie ciemieniuchą, zmiany mają formę łuskostrupów, mocno przytwierdzonych do podłoża, często przybierających żółtawy kolor spowodowany łojem gromadzącym się na podłożu łuszczącej się skóry. Jest to związane głównie z nadmierną aktywnością gruczołów łojowych pod wpływem zaburzeń hormonalnych, które wyrównują się po kilku miesiącach życia dziecka, czemu towarzyszy najczęściej wygasanie objawów choroby ⁴ . Zdarza się, że w ciężkich, zaniedbanych przypadkach dochodzi do rozprzestrzenienia się zmian na czoło, małżowiny uszne, okolice skroniowe, policzki, szyję, a nawet tułów i kończyny, co może doprowadzić do erytrodermii.

W większości przypadków rozpoznanie kliniczne ŁZS jest oczywiste. Jednak zawsze zmiany sugerujące ŁZS należy różnicować szczególnie z AZS. Niemowlęta z AZS najczęściej są w wieku od 3 do 12 miesięcy, zwykle mają również co najmniej 1 rodzica lub rodzeństwo z dodatnim wywiadem w kierunku atopii, a wykwitom towarzyszy często intensywny świąd. Należy jednak pamiętać, że obserwuje się także przypadki nakładania się ŁZS z AZS, szczególnie u niemowląt w wieku od 2 do 6 miesięcy ⁵ . W różnicowaniu zmian o charakterze ŁZS należy ponadto brać pod uwagę wykwity w przebiegu łuszczycy, które są zazwyczaj lepiej odgraniczone, oraz infekcje grzybicze.

ŁZS jest chorobą przewlekłą, której nie da się całkowicie wyleczyć, ale dzięki odpowiedniej pielęgnacji oraz profilaktyce można zapobiec nawrotom i przedłużyć okres remisji. Wybór metody leczenia ŁZS jest uzależniony od nasilenia zmian. Podstawowymi lekami stosowanymi w terapii łojotokowego zapalenia skóry głowy są preparaty miejscowe, zawierające m.in. glikokortykosteroidy o małej lub średniej sile działania. Ponadto skuteczność w terapii łojotokowego zapalenia skóry skalpu wykazują: ichtiol, dziegcie, preparaty pirytionianu cynku czy siarka ³ .

W przypadku leczenia łagodnej postaci ŁZS u niemowląt (tzw. ciemieniuchy) podstawą postępowania jest usunięcie nawarstwień za pomocą miejscowych preparatów zawierających siarczek selenu, pirytionian cynku, kwas salicylowy lub mocznik w formie płynów, oliwek albo szamponów. W niepoddających się leczeniu, nawrotowych przypadkach można zastosować preparaty zawierające 2% ketokonazol. W ciężkich postaciach ciemieniuchy, którym towarzyszą nasilone objawy zapalne, należy rozważyć zastosowanie miejscowego glikokortykosteroidu.

Łuszczyca

Jak wskazują dane epidemiologiczne, prawie 1/3 wszystkich przypadków łuszczycy zaczyna się we wczesnym dzieciństwie. Łuszczyca u dzieci występuje niemal 2-krotnie częściej u dziewcząt niż u chłopców. Wczesny początek choroby jest często związany z pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku łuszczycy. Oprócz czynników genetycznych istotną rolę w etiopatogenezie tej choroby odgrywają czynniki immunologiczne oraz środowiskowe.

Ocenia się, że częstość występowania łuszczycy wśród dzieci wzrasta bardzo dynamicznie, za co najprawdopodobniej odpowiadają takie czynniki, jak otyłość, stres czy infekcje. Skóra głowy jest zazwyczaj pierwszą i zarazem najczęstszą lokalizacją ognisk chorobowych u dzieci ⁶ . W 2013 r. przeprowadzono badanie, w którym analizowano częstość występowania ognisk łuszczycowych w różnych lokalizacjach ciała. Aż u 79% uczestników stwierdzono zajęcie owłosionej skóry głowy ⁷ .

Blaszki łuszczycowe występujące u dzieci są znacznie cieńsze, delikatniejsze, z obecnością mniejszej łuski. Zmiany często obserwuje się wzdłuż linii włosów oraz w okolicy zamałżowinowej. Ogniska łuszczycowe u dzieci ponadto znacznie częściej lokalizują się na twarzy, szczególnie w obrębie powiek i kanału ucha, co może być przyczyną błędnej diagnozy zapalenia ucha zewnętrznego ⁸ . Dzieci zdecydowanie częściej niż dorośli zgłaszają uporczywy świąd skóry towarzyszący ogniskom chorobowym. Jednym z objawów klinicznych często wyprzedzających pojawienie się typowych ognisk łuszczycowych jest pojawienie się tzw. łupieżu azbestowego – mocno przytwierdzonych do powierzchni włosów drobnych białych łusek przypominających azbest.

Inną postacią łuszczycy występującej w obrębie owłosionej skóry głowy u dzieci jest łuszczyca łojotokowa (sebopsoriasis capitis), którą należy różnicować z wypryskiem w przebiegu ŁZS. Podobnie jak w ŁZS, obserwuje się wykwity rumieniowe pokryte tłustą, białożółtą łuską, jednak w przeciwieństwie do ŁZS zmiany te pojawiają się również w obrębie skóry czoła, okolicy zausznej i przedusznej oraz na samej małżowinie usznej.

Co ciekawe, analiza danych epidemiologicznych pacjentów ze zdiagnozowaną łuszczycą w wieku do 18 lat wykazała, że łuszczyca owłosionej skóry głowy (psoriasis capitis) stanowi 7,6% wszystkich rozpoznań w tej grupie chorych ⁹ .

Leczenie łuszczycy skóry głowy u dzieci nie różni się od terapii osób dorosłych. Podstawę stanowią preparaty stosowane miejscowo, których celem w pierwszej kolejności jest usunięcie nawarstwionego, złuszczającego się naskórka (preparaty zawierające głównie kwas salicylowy w stężeniu 5% można rozważyć u dzieci powyżej 3 r.ż., natomiast u młodszych zaleca się te o stężeniu 2%), a następnie zastosowanie środków o działaniu przeciwzapalnym oraz hamującym nadmierne tempo podziałów komórkowych naskórka (kortykosteroidy, dziegcie, preparaty z witaminą D czy cygnoliną) ⁶ . Zmiany skóry skalpu wymagają szczególnej formuły preparatu w postaci roztworu, pianki lub szamponu, którą łatwo zaaplikować i rozprowadzić po powierzchni głowy. W ciężkich przypadkach łuszczycy owłosionej skóry głowy pomocne są fototerapia i fotochemioterapia.

Wszawica głowy

Wszawica owłosionej skóry głowy (pediculosis capitis) występuje najczęściej u dzieci między 3 a 12 r.ż. Zakażenie wszą głowową nie jest przejawem złej higieny. Pasożyt ten, w przeciwieństwie do wszy łonowej, nie przenosi innych chorób. Częstość wszawicy owłosionej skóry głowy nie wykazuje powiązania z długością włosów, częstością ich czesania ani mycia. W większości przypadków do transmisji wszy dochodzi na skutek bezpośredniego kontaktu z zakażoną skórą głowy.

Dorosła postać wszy głowowej żyje przeciętnie od 3 do 4 tygodni. Składa w tym czasie średnio 120 jaj, które są przyczepione u podstawy włosa ¹⁰ . Pasożyt żywi się niewielkimi ilościami krwi, którą wysysa z owłosionej skóry głowy. Świąd rozwija się zazwyczaj po 4-6 tygodniach od zakażenia, w wyniku rozwoju nadwrażliwości na drażniące składniki śliny wszy.

W praktyce trudno znaleźć żywe dorosłe osobniki wszy, gdyż unikają one światła i bardzo szybko się przemieszczają. Jaja dobrze się kamuflują, przyjmując barwę zbliżoną do koloru włosów osoby zakażonej, co sprawia, że trudno je zauważyć. Jedynie gnidy – puste osłonki jaj wszy – ze względu na jasną barwę są bardziej widoczne. Jaja i gnidy można pomylić z łupieżem, w przeciwieństwie do którego gnidy są trudne do usunięcia ze względu na ścisłe przyczepienie do łodygi włosa.

Leczenie wszawicy głowowej polega na miejscowym stosowaniu leków przeciwpasożytniczych, takich jak permetryna, pyretryna, które zwalczają formy larwalne pasożyta ¹¹ . Inną metodą leczenia jest stosowanie dimetikonu, który pokrywa pasożyta, wnikając w jego przetchlinki oddechowe i doprowadzając do obumierania wszy. W terapii istotną rolę odgrywa również systematyczne wyczesywanie gnid oraz częste przeprowadzanie dezynfekcji szczotek i grzebieni.

Choroby owłosionej skóry głowy związane z utratą włosów

Grzybica skóry owłosionej

Grzybica skóry owłosionej, często nazywana grzybicą skóry głowy, może dotyczyć także innych owłosionych partii ciała, takich jak brwi, rzęsy i broda. Choroba najczęściej występuje u dzieci do 10 r.ż., nieco częściej u chłopców niż dziewczynek, i charakteryzuje się wysoką zakaźnością. Do zarażenia dochodzi przez bezpośredni kontakt z osobą chorą, a czasami nawet ze zwierzęciem.

Dermatoza ta jest najczęstszą przyczyną ogniskowej utraty włosów na podłożu zapalnym u dzieci. Główną przyczyną rozwoju grzybicy skóry skalpu są dermatofity, spośród których najczęściej izoluje się grzyby zoofilne lub antropofilne z rodzaju Trichophyton lub Microsporum ¹² . Choć bezpośrednią przyczyną grzybicy skóry głowy są dermatofity, to czynniki takie jak wrodzone choroby związane z obniżeniem odporności, a także terapie immunosupresyjne lub częsta antybiotykoterapia mogą zwiększyć prawdopodobieństwo rozwoju tego typu dermatoz. Co ciekawe, nie tylko brak odpowiedniej higieny, ale również jej nadmiar prowadzący do zniszczenia naturalnej warstwy ochronnej naskórka sprzyja infekcji dermatofitami. Dla infekcji grzybami zoofilnymi charakterystyczne jest występowanie na skórze masywnych nacieków zapalnych z tworzeniem strupków w okolicy ujść mieszków włosowych, a nawet ropnych guzów. W ich przebiegu dochodzi często do powstawania zbliznowaceń w skórze.

Leczenie grzybicy owłosionej skóry głowy wymaga zazwyczaj długotrwałego, doustnego stosowania terbinafiny, itrakonazolu, a w innych krajach również gryzeofulwiny ¹² . Zależnie od preparatu terapia trwa zwykle 4-8 tygodni. Każdorazowo przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać niezbędne badania laboratoryjne określające parametry funkcji wątroby i nerek.

Grzybica strzygąca owłosionej skóry głowy

Głównymi czynnikami etiologicznymi wywołującymi grzybicę strzygącą owłosionej skóry głowy są gatunki antropofilne i zoofilne grzyba strzygącego (Trichophyton). W przebiegu zakażenia gatunkami ludzkimi – Trichophyton violaceum, Trichophyton tonsurans dochodzi do charakterystycznego wewnątrzwłosowego rozwoju zarodników (określanego jako obraz piłek w worku), co prowadzi do łamania się włosów. Ogniska chorobowe mają postać licznych małych miejsc wyłysienia o średnicy 0,5-1 cm, z niewielkim naciekiem zapalnym. Włosy w ich obrębie są połamane na różnym poziomie, a na ich powierzchni obserwuje się często złuszczanie. Stanowi to podstawę podziału grzybicy strzygącej owłosionej skóry głowy wywołanej przez gatunki antropofilne na 3 główne odmiany kliniczne:

• odmianę kropkową – do złamania włosa dochodzi tuż nad powierzchnią skóry, dlatego ze względu na barwę pozostałego włosa przypomina on zaskórnik
• odmianę złuszczającą – włosy są połamane na różnych wysokościach, zazwyczaj na poziomie 2-4 mm od powierzchni skóry, często poprzedzielane włosami o prawidłowej długości; dodatkowo na powierzchni skóry dochodzi do nawarstwienia się łusek
• odmianę łupieżowatą – która może imitować łysienie plackowate, ze względu na częsty objaw całkowitej utraty włosów ⁵ .

Trichophyton verrucosum oraz Trichophyton mentagrophytes var. granulosum są gatunkami zoofilnymi, które najczęściej wywołują grzybicę strzygącą owłosionej skóry głowy w populacji dziecięcej. Charakteryzuje ją gwałtowny przebieg z wytworzeniem masywnych nacieków zapalnych i guzów z licznymi ropnymi wykwitami. Zarodniki w przebiegu grzybicy strzygącej wywołanej przez gatunki odzwierzęce z rodzaju Trichophyton układają się na zewnątrz włosa.

Grzybica drobnozarodnikowa owłosionej skóry głowy

Grzybica drobnozarodnikowa owłosionej skóry głowy może być wywołana zarówno przez dermatofity antropofilne, w tym głównie przez Microsporum audouinii, Microsporum ferrugineum, jak i grzyby zoofilne, których źródłem są zwierzęta domowe, szczególnie koty – Microsporum canis. Zakażenia występują przede wszystkim u dzieci, zwykle między 4 a 10 r.ż.

Charakterystycznymi objawami grzybicy drobnozarodnikowej są pojedyncze lub mnogie okrągłe bądź owalne ogniska różnej wielkości, w obrębie których stwierdza się równo ułamane włosy na poziomie 2-3 mm od powierzchni skóry pokrytej szarym, drobno łuszczącym się naskórkiem. Infekcje wywołane przez dermatofity zoofilne charakteryzują się masywnym naciekiem zapalnym, często umiejscowionym na granicy skóry owłosionej i skóry gładkiej. Zmiany te mogą także obejmować inne lokalizacje ciała, przechodząc na skórę twarzy, szyi i tułowia ¹³ . W przeciwieństwie do Microsporum audouinii dermatofity Microsporum canis oraz Microsporum ferrugineum pojawiają się także u osób dorosłych i mogą wykraczać poza obszar owłosionej skóry głowy.

Łysienie plackowate

Łysienie plackowate (alopecia areata) jest przewlekłą chorobą zapalną mieszków włosowych, która może wystąpić w każdym wieku, lecz stosunkowo często dotyka dzieci i młodzież. Szacuje się, że większość przypadków tej dermatozy rozwija się przed 25 r.ż. Dokładna patogeneza choroby nie jest w pełni poznana. Uważa się, że na jej rozwój mają wpływ zarówno czynniki genetyczne, immunologiczne, jak i środowiskowe. Coraz więcej uwagi zwraca się na psychogenne podłoże łysienia plackowatego. Pod wpływem stresu oraz wzmożonego napięcia emocjonalnego dochodzi do wydzielenia neuroprzekaźników aktywujących układ immunologiczny, co u osób predysponowanych do rozwoju choroby zapoczątkowuje tworzenie się okołomieszkowych limfocytarnych nacieków zapalnych, doprowadzających do utraty włosów ¹⁴ .

Łysienie plackowate często towarzyszy innym chorobom o podłożu immunologicznym, m.in. AZS, bielactwu czy chorobom tarczycy. Istotną rolę w jego rozwoju odgrywają także czynniki dziedziczne – szacuje się, że co piąta osoba z łysieniem plackowatym ma dodatni wywiad rodzinny ¹⁵ .

W przebiegu łysienia plackowatego najczęściej mamy do czynienia z ogniskami wyłysienia w obrębie owłosionej skóry głowy. Początkowo mogą być one nieregularne, z obecnością pojedynczych długich włosów. Skóra w obrębie zmiany nie przejawia klinicznych objawów zapalenia, nacieku lub bliznowacenia. Przebieg choroby jest trudny do przewidzenia, gdyż ogniska utraty głosów pojawiają się nagle. Schorzenie może prowadzić nawet do całkowitej utraty włosów, choć u większości pacjentów pediatrycznych z łysieniem plackowatym występuje postać łagodna, obejmująca mniej niż 50% owłosionej skóry głowy ^{16, 17, 18} .

Łysienie plackowate poza owłosioną skórą głowy może występować także w każdym innym miejscu, gdzie stwierdza się obecność włosów. W zależności od zajętej części ciała wyróżnia się kilka odmian, z których najczęstszą jest łysienie plackowate ogniskowe (alopecia areata focalis). W jego przebiegu obserwuje się pojedyncze lub mnogie owalne ogniska utraty włosów, które są poprzedzielane obszarami niezmienionej chorobowo skóry głowy. Zmiany te najczęściej lokalizują się w okolicy skroniowej i czołowej. Klinicznie skóra w ich obrębie zazwyczaj wydaje się niezmieniona, rzadziej obserwuje się rumień. Na obwodzie ognisk można stwierdzić występowanie włosów wykrzyknikowych, które są małymi połamanymi włoskami.

Łysienie plackowate wężykowate (ophiasis) jest również częstą odmianą występującą w populacji dziecięcej. Charakteryzuje się specyficznym przebiegiem – w początkowej fazie dochodzi do utraty włosów na obwodzie, stopniowo proces ten obejmuje również okolice skroniową i czołową. W efekcie dochodzi do wytworzenia tzw. lwiej grzywy – obecności włosów tylko na szczycie głowy.

U dzieci częściej niż u dorosłych obserwuje się występowanie łysienia plackowatego uogólnionego (alopecia areata totalis), w którego przebiegu dochodzi do całkowitej utraty włosów skóry głowy, w tym rzęs i brwi. W postaciach łysienia całkowitego (alopecia areata universalis), jak mówi nazwa, następuje utrata włosów na całym ciele, również włosów łonowych, owłosienia w obrębie dołów pachowych i włosów mieszkowych. Niestety postacie te wiążą się z gorszym rokowaniem i u pacjentów z łysieniem całkowitym oraz uogólnionym rzadko kiedy dochodzi co całkowitego wyleczenia ^{19, 20} .

Choć rozpoznanie w większości przypadków jest łatwe, a prawidłową diagnozę stawia się na podstawie badania przedmiotowego, trichoskopii oraz obrazu i przebiegu klinicznego, w przypadkach wątpliwych niezbędne może być wykonanie biopsji skóry. Łysienie plackowate należy różnicować m.in. z utratą włosów w przebiegu grzybicy owłosionej skóry głowy, łysieniem kiłowym (alopecia syphilitica) czy łysieniem telogenowym. Dlatego w diagnostyce różnicowej może być pomocne wykonanie badania serologicznego w kierunku kiły, badania mykologicznego, badań immunologicznych w kierunku tocznia układowego czy określenie stężenia hormonów tarczycowych.

Ponieważ zmiany w przebiegu łysienia plackowatego lokalizują się w widocznych, eksponowanych miejscach, pacjenci mają często poczucie stygmatyzacji. Zmiany te stanowią istotny problem psychospołeczny, który znacząco wpływa na ograniczenie kontaktów międzyludzkich oraz na jakość życia chorych i ich rodzin ¹⁸ . Dlatego ważnym elementem uzupełniającym leczenia łysienia plackowatego są porady psychologiczne. Pomocne w samoakceptacji i przyzwyczajeniu się do objawów choroby mogą okazać się również grupy wsparcia oraz kontakt z innymi chorymi.

Ponieważ aż u 80% pacjentów z ograniczonym łysieniem plackowatym początkowo może dojść do samoistnych remisji, niektórzy postulują, że pozostawienie choroby bez leczenia farmakologicznego w początkowym okresie jest właściwym postępowaniem. W przypadkach, w których nie obserwuje się samoistnego odrostu, należy wdrożyć leczenie oparte głównie na zastosowaniu miejscowych środków drażniących w postaci płynu zawierającego pilokarpinę lub maści z cygnoliną, które wywołują przekrwienie skóry głowy. Terapię prowadzi się do momentu akcentuacji mieszków włosowych. Inną opcją terapeutyczną są inhibitory kalcyneuryny oraz miejscowe glikokortykosteroidy. U nieco starszych dzieci, lepiej współpracujących, można zastosować fototerapię UVB 311 nm lub nawet fotochemioterapię metodą PUVA ²¹ .