Opryszczka narządów płciowych w różnych grupach pacjentów

rozpoznaniu. Zbyt mała jest także świadomość społeczna tego problemu, do czego przyczynia się brak dostatecznych informacji w środkach masowego przekazu. Celem pracy jest opis przebiegu zakażenia wirusem opryszczki oraz ocena częstości jego występowania w różnych grupach pacjentów.

Taksonomia wirusów opryszczki pospolitej

Wirusy opryszczki pospolitej (Herpes simplex virus – HSV-1 i HSV-2; Human herpesvirus – ludzki herpesvirus – HHV-1 i HHV-2; wg najnowszego nazewnictwa Human alphaherpesvirus 1 i 2) należą do rodziny Herpesviridae. Obejmuje ona ponad 200 gatunków wirusów (w tym tylko 9 ludzkich patogenów) i składa się z 3 podrodzin: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae i Gammaherpesvirinae. Do podrodziny Alphaherpesvirinae należy wirus opryszczki pospolitej wywołujący najczęściej opryszczkę wargową, zmiany na twarzy, zapalenie rogówki (głównie HSV-1), a także owrzodzenia narządów płciowych (głównie HSV-2). Z kolei wirus ospy wietrznej i półpaśca (Human alphaherpesvirus 3 – HHV-3; Varicella zoster virus – VZV) powoduje obie choroby, o których mówi jego nazwa ¹ .

Budowa HSV i patogeneza zakażeń

Wirusy należące do rodziny Herpesviridae są zbudowane z dwuniciowego DNA otoczonego kapsydem, dodatkowo osłonięte tegumentem i otoczką glikoproteinową. Herpesviridae koduje prawdopodobnie ok. 12 glikoprotein, które służą różnym funkcjom, w tym przyłączeniu do komórki gospodarza, wejściu do wnętrza komórki, wydostaniu się na zewnątrz, rozprzestrzenianiu się między komórkami, a także unikaniu odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Wiedza na temat glikoprotein jest istotna, ponieważ może pomóc w identyfikacji regionów antygenowych, wspierać rozwój szczepionek i zapewniać lepszą znajomość odpowiedzi immunologicznej, tym bardziej że HSV ewoluuje w populacjach globalnych i ma duży związek z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (Human immunodeficiency virus 1 – HIV-1). Znaczna grupa białek otoczki nie została w pełni poznana. Występuje tu również mechanizm wielofunkcyjności, tzn. mechanizm działania dowolnego białka wirusowego nie wyklucza istnienia innej, nieraz niepowiązanej funkcji ² .

Receptory znajdujące się na powierzchni wirusa są w stanie odblokować błony komórek docelowych, a tym samym określić preferencje co do typu tych komórek. HSV cechuje się neurotropizmem, wywołuje objawy chorobowe w obrębie błon śluzowych i skóry. Zakażenie HSV może przebiegać jako infekcja pierwotna, niepierwotna (gdy pacjent z przeciwciałami przeciwko HSV-1 zakazi się HSV-2 lub odwrotnie) i nawracająca. Podczas infekcji pierwotnej dochodzi do przenikania wirusa przez uszkodzoną skórę lub błonę śluzową. Wirus zakaża kolejne komórki naskórka lub nabłonka, prowadząc do ich śmierci, a objawy kliniczne występują, gdy zniszczona jest odpowiednio duża liczba komórek.

Niezależnie od tego, czy zakażenie pierwotne przebiegało objawowo, HSV przenika do zakończeń obwodowych nerwów czuciowych, a następnie nukleokapsydy wirusowe są transportowane biernie wzdłuż aksonów do zwojów nerwowych, najczęściej do zwoju nerwu trójdzielnego lub zwoju krzyżowego, gdzie wirus pozostaje w fazie latencji. W postaci utajonej HSV pozostaje w organizmie przez całe życie, a w przypadku zadziałania czynnika inicjującego dochodzi do jego reaktywacji. W obronie przed zakażeniem i ograniczeniu reaktywacji odgrywają rolę limfocyty Th1, limfocyty cytotoksyczne oraz wydzielane przez nie cytokiny IFN-γ, IL-2, IL-12, IL-18 gospodarza ³ .

Okres wylęgania infekcji HSV waha się od 2 dni do 2 tygodni. Źródłem zakażenia pierwotnego jest osoba chora lub nosiciel. W przypadku zakażenia okolicy jamy ustnej i okolic narządów płciowych wydzielanie wirusa obserwuje się najczęściej w ciągu tygodnia. Największą zakaźność stwierdza się w okresie objawowym, kiedy występują zmiany skórne lub śluzówkowe. W ok. 80% przypadków ostre objawy są wynikiem reaktywacji wirusa. Przenoszenie HSV odbywa się przez kontakt bezpośredni ze zmianami skórnymi lub śluzówkowymi, z wydzielinami, np. śliną, łzami, wydzieliną narządów płciowych: pochwy, szyjki macicy, cewki moczowej oraz z nasieniem lub moczem, może dochodzić do niego również drogą kropelkową lub przez kontakt z zakażonymi przedmiotami. Zakażenie HSV bywa także efektem auto­inokulacji, szczególnie wskutek drapania zmian chorobowych. Może to nastąpić zarówno w okresie objawowym, jak i bezobjawowym. Autoinokulacja oraz zakażenie wertykalne mogą być pozapłciowymi drogami zakażenia opryszczką.

Objawy i przebieg infekcji

Początkowo występują przeczulica, pieczenie, niekiedy świąd. Po kilku dniach na powierzchni skóry lub błon śluzowych tworzą się drobne, skupione, bolesne pęcherzyki na podłożu rumieniowym, wypełnione płynem surowiczym zawierającym wiriony, a w końcowej fazie nadżerki i strupki. Zmiany ustępują bez pozostawienia blizn i przebarwień ⁴ .

Zakażeniu okolicy genitalnej mogą towarzyszyć: zapalenie sromu, pochwy, szyjki macicy, prącia, cewki moczowej, odbytu oraz zmiany na skórze moszny, krocza i pośladków. Przy znacznym nasileniu tych objawów, głównie u osób z zakażeniem pierwotnym, mogą wystąpić: gorączka, dreszcze, złe samopoczucie, powiększenie węzłów chłonnych pachwinowych, a nawet zatrzymanie moczu (w ok. 10-15% przypadków z wtórną infekcją bakteryjną). Objawy dyzuryczne są bardziej nasilone u kobiet niż u mężczyzn.

Infekcja może mieć charakter rozsiany w przypadku upośledzenia funkcji układu odpornościowego. U 25% pacjentów z pierwotną opryszczką narządów płciowych pojawia się aseptyczne zapalenie opon mózgowych ⁵ .

Całkowite ustąpienie zmian może trwać 8-10 dni; niekiedy (zwłaszcza w przypadku zakażenia pierwotnego) przedłuża się do 21 dni.

Zarówno HSV-1, jak i HSV-2 mogą wywoływać infekcje narządów płciowych, przy czym HSV-1 jest bardziej związany ze zmianami w okolicy skóry i błon śluzowych jamy ustnej, a HSV-2 jest najczęstszą przyczyną zmian w okolicy narządów płciowych. Ostatnio jednak HSV-1 staje się w krajach rozwiniętych dominującym wirusem powodującym opryszczkę narządów płciowych. Może odpowiadać nawet za ok. 80% zakażeń HSV narządów płciowych w niektórych populacjach młodych kobiet ⁶ .

Skala problemu

Według ostatnich szacunkowych danych Światowej Organi­zacji Zdrowia (z 1 maja 2020 r.) liczba osób zakażonych HSV-1 w wieku >50 r.ż. wynosiła ok. 3 700 000 000 (67% światowej populacji). Jak podała WHO, w 2016 r. liczba osób zakażonych HSV-2 w wieku 15-49 lat stanowiła ponad 491 000 000 (13%), w tym 313 000 000 kobiet; liczbę osób w tym samym wieku z zakażeniami narządów płciowych wywołanymi przez HSV-1 oszacowano na 122 000 000-192 000 000. Częstość występowania różniła się znacznie w zależności od regionu. Wykazano również, że liczba zakażeń wzrasta z wiekiem, jednak najwięcej osób nowo zakażonych stanowili młodzi ludzie ⁷ .

Występowanie zakażenia HSV-1 jest wysokie w większości regionów geograficznych na całym świecie i bardziej rozpowszechnione niż zakażenie HSV-2 we wszystkich ankietowanych populacjach o niskim ryzyku zakażenia. Największą liczbę zakażeń odnotowuje się w Afryce, Azji Południowo-Wschodniej i regionie zachodniego Pacyfiku, co odzwierciedla dużą liczebność populacji. Biorąc pod uwagę częstość występowania infekcji okolic genitalnych HSV-1, większość z nich dotyczy obu Ameryk i Europy, gdzie odsetek zakażonych tym wirusem nadal rośnie po okresie dojrzewania, głównie z powodu braku zakażenia zlokalizowanego m.in. w okolicy orolabialnej w wieku dziecięcym. Natomiast w Afryce i Azji Południowo-Wschodniej zakażenia HSV-1 występują przede wszystkim podczas pierwszych pięciu lat życia, praktycznie bez nowych infekcji w wieku dorosłym ⁸ .

Częstość występowania HSV-2 jest najwyższa w rejonie Afryki i obu Ameryk. Seroprewalencja HSV-2 w Afryce Subsaharyjskiej należy do najwyższych na świecie, może osiągać nawet 80% u kobiet i mężczyzn w wieku 35 lat ⁹ . Liczba zakażeń HSV-2 w zachodniej i południowej Europie w większości rejonów jest niższa niż w północnej Europie. Natomiast najmniejszą częstość występowania HSV-2 odnotowuje się w Azji.

Ocena częstości występowania zakażeń opryszczką w Polsce jest trudna z uwagi na brak dostępnych metod badawczych, które mogłyby precyzyjnie oszacować zakażenia poszczególnymi typami, z podziałem na grupy wiekowe, płeć, warunki socjoekonomiczne i region. Badania wykonane w 2006 r., dotyczące częstości występowania HSV w naszym kraju, porównują tylko 4 regiony (2257 próbek surowic osób w wieku 15-65 lat wybranych losowo z banków surowicy w województwach: zachodniopomorskim, warmińsko-mazurskim, lubelskim i mazowieckim). Te 4 regiony stanowią 27,3% ogółu ludności Polski. Całkowita częstość występowania przeciwciał HSV-1 i HSV-2 swoistych dla typu wynosiła odpowiednio 90,4% i 9,3% ¹⁰ .

Czynniki zwiększające ryzyko infekcji i reaktywacji HSV

Czynniki ryzyka zakażenia narządów płciowych HSV wymieniono w tabeli 1.

Tabela 1. Czynniki ryzyka zakażenia narządów płciowych HSV

Jednym z istotnych czynników jest wiek. Malejąca seroprewalencja u młodzieży i młodych dorosłych oznacza, że coraz więcej z nich nie ma ochronnych przeciwciał HSV-1 w momencie rozpoczęcia aktywności seksualnej – w efekcie zakażenie w okolicy narządów płciowych może występować częściej. W ostatnich latach w coraz młodszym wieku odnotowuje się także zakażenia HSV-2 ¹¹ .

Ryzyko zakażenia kobiety przez partnera – nosiciela HSV-2 – jest znacznie większe niż ryzyko zakażenia mężczyzny przez partnerkę (wynosi odpowiednio 15-30% i 5%). Zwiększone ryzyko zakażenia wirusem opryszczki u płci żeńskiej może być wynikiem różnic anatomicznych (u kobiet powierzchnia błon śluzowych narządów płciowych jest większa niż u mężczyzn). Może też mieć związek z wybieraniem przez kobiety partnerów starszych od siebie, u których serokonwersję obserwuje się częściej. Mężczyźni w okresie objawowym odczuwają mniejsze dolegliwości związane z zakażeniem opryszczką genitalną, kiedy wydzielanie wirusa jest największe. Łagodne objawy mogą się wiązać z brakiem ograniczenia kontaktów seksualnych, a tym samym zwiększeniem ryzyka transmisji wirusa. Dodatkowo u mężczyzn częstsze są nawroty, co również zwiększa transmisję wirusa ¹² . Uznaje się, że stosowanie prezerwatyw istotnie zmniejsza ryzyko zakażenia wirusem opryszczki, lecz nie zapobiega mu całkowicie, ponieważ objawy skórne infekcji mogą być zlokalizowane poza miejscem chronionym przez prezerwatywę ¹³ .

Do większości zakażeń dochodzi w czasie epizodów bezobjawowego wydzielania wirusa. Wykazano, że 70% infekcji wirusem następuje podczas tej fazy. Kliniczne objawy pierwotnej opryszczki genitalnej są takie same dla infekcji HSV-1 i HSV-2, ale rokowanie i przebieg kliniczny są różne. Częstość występowania objawów klinicznych jest większa w przypadku zakażenia HSV-2 (26,8%) niż HSV-1 (11,8%). Ponadto HSV-1 w okolicy genitalnej nawraca rzadziej niż HSV-2; liczba nawrotów HSV-2 może się wahać w granicach 4-12 w ciągu roku. Objawy zakażenia nawrotowego HSV-2 są częstsze w pierwszym roku od zakażenia, ale mogą występować okresowo przez wiele lat. Wcześniejsze zakażenie HSV-1 nie zmniejsza ryzyka zakażenia HSV-2, ale zwiększa prawdopodobieństwo bezobjawowej serokonwersji. Reaktywacja wirusa HSV i zakażenie nawrotowe mogą być spowodowane różnymi czynnikami, które zostały wymienione w tabeli 2 ¹⁴ .

Tabela 2. Czynniki reaktywujące zakażenie HSV

Zakażenie okolic genitalnych HSV zwiększa prawdopodobieństwo zakażeń innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową. Wykazano, że w miejscu infekcji HSV wzrasta liczba aktywnych limfocytów T CD4⁺, co powoduje ok. 2-4-krotny wzrost ryzyka transmisji HIV ¹⁵ . Zakażenie HSV jest jedną z najczęstszych infekcji u osób z zakażeniem HIV (występuje u 60-90% chorych). Zakażenie HSV u osób HIV(+) i innych osób z obniżoną odpornością może mieć cięższą postać i częściej nawracać. W przypadku AIDS zakażenie HSV może prowadzić do poważniejszych powikłań, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przełyku, wątroby, płuc, martwica siatkówki lub infekcja rozsiana ¹⁵ .

Wirusy HSV mogą być przenoszone z matki na dziecko w okresie ciąży, porodu, powodując infekcje z poważnymi następstwami ogólnoustrojowymi. W niektórych przypadkach mogą być przyczyną śmierci płodu lub noworodka. Szacuje się, że częstość występowania opryszczki noworodkowej wynosi 10 na 100 000 żywych porodów. Oznacza to rocznie ok. 14 000 nowych zakażeń. Zakażenie noworodków może przebiegać w 3 postaciach. Zakażenie skóry, oczu, ust występuje w ok. 40% przypadków, rzadko kończy się śmiercią, ale nieleczone może pozostawić trwałe uszkodzenie skóry oraz zaburzenia neurologiczne. Zakażenie ośrodkowego układu nerwowego występuje w ok. 35% przypadków i w ok. 50% z nich prowadzi do śmierci. Zakażenie rozsiane, wielonarządowe wiąże się z ponad 80% śmiertelnością. Zakażeniom ośrodkowego układu nerwowego nie muszą towarzyszyć zmiany skórne, co utrudnia rozpoznanie ¹⁶ .

Leczenie

Acyklowir (ACV) jest powszechnie stosowany w leczeniu zakażeń opryszczką od ponad 40 lat. Nowatorskie odkrycie tego leku zapowiadało epokę selektywnych terapii antywirusowych. Jednak w świetle obecnej wiedzy jego aktywność przeciwwirusowa jest niezadowalająca.

ACV i jego analogi, będące inhibitorami replikacji wirusowego DNA, są obecnie jedynymi zatwierdzonymi lekami w terapii zakażenia HSV. Analogi ACV, a zwłaszcza jego estry, charakteryzujące się znacznie wyższą biodostępnością i bezpie­czeństwem, mogą stopniowo zastępować ten lek w wybranych wskazaniach. Powodują one skrócenie czasu zakażenia HSV i zmniejszenie objawów, jednak nie niwelują go całkowicie. Wirus pozostaje w stanie latencji do końca życia.

Biodostępność ACV po podaniu doustnym wynosi 15-30%. Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu po mniej więcej 1,4 godz. Okres półtrwania wynosi 2-3 godz. Szybka eliminacja z organizmu powoduje problemy z utrzymaniem wystarczającego stężenia leku. Do skutecznej terapii konieczne jest więc podawanie ACV nawet 5-6 × w ciągu doby. Około 10-15% podanej dawki ulega metabolizmowi w wątrobie, pozostała część jest wydalana przez nerki. W przypadku pierwotnej infekcji opryszczką narządów płciowych stosuje się ACV w postaci doustnej (200 mg 5 × na dobę lub 400 mg 3 × na dobę przez 5-10 dni) albo dożylnej (5 mg/kg mc. co 8 godz. przez co najmniej tydzień) – w zależności od stanu pacjenta. Natomiast w przypadku kolejnych nawrotów podaje się lek przez 5 dni, w takim samym schemacie dawkowania. W celu zapobiegania nawrotom opryszczki genitalnej kurację prowadzi się przez 6-12 miesięcy (400 mg ACV 2 × dziennie). Ponadto lek stosuje się u pacjentów z immunosupresją w celu profilaktyki zakażeń, w dawce 200-400 mg 4 × dziennie.

Najpopularniejszym i najlepiej poznanym estrem aminokwasowym ACV jest walacyklowir (VACV). Jest on prolekiem ACV. Jego biodostępność wynosi ok. 55%. Ulega szybkiej przemianie w wątrobie do ACV, z wydajnością sięgającą 99%. Po podaniu doustnym VACV uzyskuje we krwi stężenia zbliżone do stężenia ACV po podaniu dożylnym. Skuteczność 3-dniowego podania VACV (500 mg 2 × na dobę) jest podobna do ACV, przy czym leczenie jest wygodniejsze dla dorosłych pacjentów z nawrotową opryszczką narządów płciowych. W przypadku oporności na te leki zaleca się leczenie pirofosforanem foskarnetu (fosforomrówczan trójsodowy) w dawce 3 × 40-80 mg/kg mc. dożylnie ¹⁷ .

Opracowanie szczepionek jest jednym z priorytetów ochrony zdrowia publicznego. Kilka szczepionek do zapobiegania infekcjom HSV lub ich leczenia zostało przetestowanych w badaniach klinicznych. Nadal jednak żadnej z nich nie dopuszczono do stosowania pomimo wieloletnich badań ¹⁸ .

Podsumowanie

W przypadku zmian nadżerkowych, owrzodzeń w okolicy narządów płciowych zawsze należy rozważyć w diagnostyce zakażenie HSV.

Dokładna liczba przypadków opryszczki narządów płciowych z pewnością jest niedoszacowana nie tylko w Polsce, lecz także w innych krajach. Wiąże się to z brakiem obowiązku zgłaszania choroby, trudnościami w jej rozpoznaniu oraz ograniczonymi możliwościami diagnostycznymi. Ocenę seroepidemiologiczną mogą ułatwić dokładne, specyficzne dla danego typu HSV testy ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), które stają się coraz bardziej powszechne.

Nawracające objawy opryszczki narządów płciowych bywają przyczyną silnego dyskomfortu, psychicznego stresu i stygmatyzacji społecznej. Czynniki te mogą mieć istotny wpływ na jakość życia i relacje seksualne.