Gruźlica skóry – diagnostyka i leczenie

najczęstszą postacią kliniczną, podczas gdy gruźlica skóry występuje bardzo rzadko i stanowi 1-2% postaci pozapłucnych ¹ .

Epidemiologia i obraz kliniczny

Każdego roku na świecie jest zgłaszanych aż 10,4 mln nowych przypadków gruźlicy. Największe prawdopodobieństwo skórnego zakażenia prątkami gruźlicy występuje u osób w średnim i starszym wieku, ze względu na ekspozycję na czynniki środowiskowe i pogarszającą się z wiekiem funkcję odpornościową. Gruźlica to infekcja przewlekła, w której po zakażeniu pierwotnym następuje okres utajenia z możliwością reaktywacji choroby. Osoba zakażona stanowi rezerwuar prątków, a do zakażenia skóry może dojść przez bezpośrednią inokulację, przez przetokę z okolicznego węzła chłonnego, drogą krwiopochodną oraz podczas reaktywacji choroby ^{2, 3, 4} .

Zmiany powstałe w wyniku zakażenia mogą przyjmować postać guzków, owrzodzeń, nacieczonych blaszek, ropni, brodawkowatych grudek i guzków oraz ich kombinacji. Jest to zależne od patogenności szczepu prątka gruźlicy, wcześ­niejszej ekspozycji i odporności gospodarza, warunkowanej głównie przez limfocyty T, które są odpowiedzialne za polaryzację choroby. Podstawowymi szlakami zaangażowanymi w patogenezę gruźlicy są: szlak Th1, produkujący cytokiny w odpowiedzi obronnej przeciwko prątkom gruźlicy (m.in. interferon γ [IFN-γ] – jedną z najważniejszych cytokin), oraz szlak Th17, w ramach którego wytwarzana jest interleukina 17 (IL-17), odgrywająca główną rolę ochronną w przypadku omawianego schorzenia, wskutek wpływu na przeżycie neutrofilów we wczesnych stadiach infekcji, co zapewnia kontrolę obciążenia bakteryjnego. Z kolei o patogenności szczepu prątka decydują przede wszystkim białka będące jego najważniejszymi antygenami, indukującymi odpowiedź immunologiczną limfocytów T i inne reakcje alergiczne, a także lipidy prątka, które mogą wpływać m.in. na pojawienie się martwicy serowatej.

W związku z różnym przebiegiem i rozmaitymi postaciami klinicznymi powstało wiele klasyfikacji gruźlicy. Najczęściej stosowany jest podział na postacie przebiegające z anergią, normergią i hiperergią ^{1, 5} .

Do postaci przebiegających z anergią zaliczamy pierwotną gruźlicę skóry i owrzodzenie poszczepienne. Można wyróżnić także odmiany z anergią ujemną: wrzodziejącą gruźlicę prosówkową błon śluzowych i skóry, gruźlicę prosówkową skóry oraz gruźlicę grzybiastą pełzakowatą. W ich przypadku próba tuberkulinowa jest zazwyczaj ujemna, a liczba prątków największa spośród wszystkich postaci. Gruźlica skóry przebiegająca z anergią zdarza się rzadko.

Gruźlica pierwotna skóry występuje najczęściej u dzieci i jest wywołana zakażeniem zewnątrzpochodnym ⁶ . Wykwitem pierwotnym pojawiającym się w miejscu wniknięcia prątków jest grudka ulegająca owrzodzeniu. Po 4-12 tygodniach dochodzi najczęściej do samoistnego wygojenia zmiany, natomiast nawet po wielu latach możliwy jest rozwój gruźlicy toczniowej w tym samym miejscu.

Owrzodzenie poszczepienne również występuje bardzo rzadko i dotyczy głównie dzieci. Pojawia się po 2-6 tygodniach od szczepienia BCG (Bacillus Calmette-Guérin) ² . Objawia się zapalnym guzkiem w miejscu szczepienia, który ulega owrzodzeniu, a następnie goi się z pozostawieniem blizny ⁶ .

Wrzodziejąca gruźlica prosówkowa błon śluzowych i skóry występuje najczęściej u starszych mężczyzn z aktywną chorobą płuc lub przewodu pokarmowego. Postać ta objawia się czerwonymi grudkami w obrębie jamy ustnej i/lub odbytu, które następnie przekształcają się w krostki ulegające rozpadowi z tworzeniem płytkich owrzodzeń ² .

Gruźlica prosówkowa skóry występuje wyjątkowo rzadko, charakteryzuje się obecnością czerwonobrązowych plamek i grudek z tendencją do rozpadu oraz tworzenia owrzodzeń. W przebiegu choroby możliwe jest także pojawienie się ropni na owłosionej skórze głowy, sutkach, pośladkach lub podudziach ² .

Gruźlica grzybiasta pełzakowata najczęściej lokalizuje się na przedramionach i grzbietach rąk w postaci grudek gwałtownie ulegających rozpadowi z pozostawieniem owrzodzenia i tworzeniem przetok ² .

Do postaci przebiegających z normergią zaliczamy gruźlicę brodawkującą skóry, gruźlicę toczniową i gruźlicę rozpływną (skrofulodermę). Wykazują one dodatnią próbę tuberkulinową i niewielką liczbę prątków ² .

Gruźlica brodawkująca skóry, ze względu na ograniczony charakter infekcji oraz stan odporności pacjenta, cechuje się dobrym rokowaniem, jednak nieleczona wykazuje charakter przewlekły ² . Występuje głównie u pracowników ochrony zdrowia, rolników i rzeźników (M. tuberculosis) oraz weterynarzy (M. bovis). Zmiany obecne są zwykle na palcach i grzbietach rąk, początkowo w postaci grudki z rumieniową obwódką lub guzka z hiperkeratozą na powierzchni, który następnie przekształca się w ostro odgraniczoną, brodawkowatą blaszkę ⁵ .

Gruźlica toczniowa jest chorobą niezakaźną, o przewlekłym przebiegu (znane są przypadki trwające nawet 6 lat) ⁷ . Najczęściej pojawia się ona w wyniku reaktywacji zakażenia, zwykle gruźlicy płuc, a zmiany w postaci guzków toczniowych obejmują nos, policzki, płatek ucha, wyprostne powierzchnie kończyn, boczne powierzchnie pośladków oraz piersi ² .

Gruźlica rozpływna jest częstą postacią u imigrantów z krajów rozwijających się, najczęściej dotyczy dzieci i osób w podeszłym wieku. Dawniej była to najczęstsza postać gruźlicy, ale obecnie występuje stosunkowo rzadko. Zwykle lokalizuje się na skórze szyi, pokrywającej węzły chłonne, szerząc się przez ciągłość z węzłów chłonnych szyjnych, pachowych i kości. Objawia się martwicą rozpływną struktur podskórnych, tworzeniem przetok, guzów; zmiany goją się z pozostawieniem głębokich blizn ⁶ . Możliwe są również przypadki o odmiennym obrazie klinicznym. Przykładowo: opisano 35-letniego mężczyznę, u którego stwierdzono pojedynczy martwiczy guzek zlokalizowany na prąciu; mimo nietypowych objawów w wyniku biopsji ustalono rozpoznanie gruźlicy rozpływnej i wdrożono skuteczne leczenie ⁴ .

Do postaci przebiegających z hiperergią zaliczamy tuberkulid liszajowaty, tuberkulid grudkowo-zgorzelinowy, tuberkulid guzowaty (inaczej rumień stwardniały) i pseudotuberkulidy. Charakteryzują się one dodatnią próbą tuberkulinową oraz niewielką liczbą prątków lub ich brakiem w badaniach ² .

Tuberkulidy powstają w wyniku opóźnionej reakcji immunologicznej na antygeny prątka, u osób z umiarkowanym lub wysokim poziomem immunizacji. Występują w postaci rozsianych, symetrycznych wykwitów, zwykle czerwonobrązowych grudek, guzków, blaszek.

Rumień stwardniały dotyczy przede wszystkim kobiet w średnim wieku, często z objawami zaburzeń krążenia w obrębie podudzi. Charakteryzuje się występowaniem odczynu zapalnego obejmującego głębokie naczynia w skórze właściwej oraz podskórną tkankę tłuszczową. Objawia się symetrycznymi, twardymi, niebolesnymi guzkami na zgięciowych powierzchniach podudzi, które z czasem mogą przybierać postać blaszek lub ulegać owrzodzeniu. Przebieg jest przewlekły, a objawy nasilają się zimą ^{1, 2} .

Diagnostyka

Ze względu na wiele różnych postaci klinicznych przypominających inne, powszechniej stwierdzane choroby rozpoznanie rzadko występującej gruźlicy skórnej jest bardzo trudne. Często różnicuje się ją z takimi schorzeniami, jak sarkoidoza, toczeń rumieniowaty krążkowy, rak podstawnokomórkowy, leiszmanioza skórna, trąd, zakażenia mykobakteriami atypowymi, promienica, kiła, infekcje grzybicze, hidradenitis suppurativa lub brodawki wirusowe. Kolejną trudnością są częste wyniki ujemne w testach diagnostycznych stanowiących złoty standard. Dlatego też na podejrzenie gruźlicy skóry ma wpływ przede wszystkim wywiad chorobowy i środowiskowy pacjenta, a w przypadku badań laboratoryjnych – zgodnie z definicją gruźlicy pozapłucnej wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization) – wystarczy potwierdzić obecność prątków M. tuberculosis przynajmniej w jednej z próbek materiału pobranego ze zmian. Jeżeli obraz kliniczny lub badanie histologiczne wskazują na proces gruźliczy, zalecane jest włączenie leczenia ogólnego ^{6, 8} .

Sugerowany algorytm diagnostyczny przedstawiono na rycinie 1 ⁹ .

Rycina 1. Algorytm diagnostyczny gruźlicy skóry

Mimo wielu metod diagnostycznych gruźlica nadal może stanowić wyzwanie w codziennej praktyce klinicznej. Doskonale obrazuje to przypadek 38-letniej kobiety, która w wyniku błędnych diagnoz stawianych w licznych placówkach medycznych otrzymywała niewłaściwe leczenie, zanim po kilku miesiącach stwierdzono ostatecznie gruźlicę toczniową ¹⁰ . Innym przykładem trudności diagnostycznych jest przypadek 70-letniej pacjentki, która została przyjęta do kliniki dermatologii z obrzękowo-rumieniową zmianą z pęcherzykami w obrębie małżowiny usznej. Wykonano m.in. badanie histologiczne, test sondy genetycznej i test Quantiferon, jednak ich wyniki były ujemne. Gruźlicę toczniową udało się potwierdzić dopiero po 4 miesiącach od pierwszego przyjęcia, dzięki wykonaniu posiewu ¹¹ .

Próba tuberkulinowa (test Mantoux)

Polega na śródskórnym podaniu 1 ml oczyszczonej pochodnej białkowej prątka gruźlicy na przednią powierzchnię lewego przedramienia. Brak reakcji na podanie tuberkuliny oznacza anergię, co może wskazywać, że dana osoba nigdy nie miała kontaktu z M. tuberculosis lub miała kontakt z patogenem i jest w immunosupresji. W przypadku pacjenta, którego układ immunologiczny funkcjonuje prawidłowo i który miał kontakt z prątkiem, powinna pojawić się grudka. Natomiast u osób z reakcją hiperergiczną istnieje większe prawdopodobieństwo powstania tuberkulidów. Po 48-72 godzinach od inokulacji mierzona jest największa średnica przekroju poprzecznego stwardnienia, której wielkość decyduje o wyniku dodatnim lub ujemnym. W Polsce za wynik dodatni uznaje się średnicę co najmniej 5 mm ⁶ . Badanie jest wskazane w celu wykrycia utajonego zakażenia u osób, którym w przypadku dodatniego wyniku byłaby zalecona chemioprofilaktyka. Ma ono również charakter pomocniczy w rozpoznawaniu gruźlicy, gdy brak potwierdzenia bakteriologicznego choroby. Próba tuberkulinowa jest stosunkowo tania, jednak cechuje ją mała specyficzność, istnieje ryzyko wyników fałszywie ujemnych w przypadku niedoboru odporności oraz fałszywie dodatnich po szczepieniach lub przy zakażeniu prątkami niegruźliczymi. Ponadto w teście Mantoux nie ma możliwości odróżnienia osób z czynną gruźlicą od tych, które miały kontakt z M. tuberculosis ^{1, 2, 5, 8, 12} .

QuantiFERON-TB Gold In-Tube

W celu wykonania testu QuantiFERON-TB Gold In-Tube (testu uwalniania IFN-γ; IGRA – IFN-γ release assay) próbkę krwi pacjenta inkubuje się z rekombinowanymi peptydami M. tuberculosis. Następnie mierzony jest stopień uwalniania IFN-γ przez limfocyty T. W teście wykorzystywane są antygeny bardziej swoiste dla M. tuberculosis niż tuberkulina. QuantiFERON-TB Gold In-Tube charakteryzuje się większą specyficznością, brakiem ryzyka wyników fałszywie ujemnych przed szczepieniem BCG i podobną wrażliwością w stosunku do testu Mantoux, jednak jego koszty są wyższe ^{1, 2} . Zgodnie z wynikami badań dodatnia wartość predykcyjna wynosi 3,3%, a w próbie tuberkulinowej (do zdefiniowania wyniku dodatniego zastosowano próg 15 mm) jest równa 3,5% ¹³ .

Bezpośrednia identyfikacja prątków

Jest to metoda przydatna w celu uzyskania szybkiego potwierdzenia rozpoznania. Materiał diagnostyczny stanowią wymazy lub bioptaty ze zmian skórnych, które następnie poddawane są barwieniu metodą Ziehla-Neelsena, z użyciem fluorochromu lub poliklonalnych przeciwciał przeciwko prątkom gruźlicy. Niestety badanie to odznacza się niską czułością i nie daje możliwości oznaczenia antybiogramu.

Hodowla

Jest to najważniejsze badanie laboratoryjne potwierdzające rozpoznanie gruźlicy ze względu na wysoką czułość i swoistość (choć w przypadku gruźlicy skóry, w której liczba prątków zwykle jest mniejsza, czułość może wynosić 0-62,8%) ⁹ . Czas oczekiwania na wyniki pozostaje stosunkowo długi. Badanie trwa ok. 4-6 tygodni na podłożach stałych lub do 3 tygodni na podłożach płynnych i pozwala ocenić wrażliwość na antybiotyki, w związku z czym ma również duże znaczenie w monitorowaniu skuteczności terapii. W celu uwidocznienia prątków stosuje się barwienie metodą Ziehla-Neelsena, fluorochromem lub z użyciem poliklonalnych przeciwciał przeciwko BCG. W przypadku gruźlicy skóry, w której liczba prątków jest niewielka (tj. gruźlicy toczniowej), skuteczniejszą metodą diagnostyczną jest badanie metodą genetyczną, ze względu na jej większą czułość ² .

Badanie histopatologiczne

Umożliwia ocenę stanu układu odpornościowego pacjenta oraz potwierdzenie widocznego stanu klinicznego. W przypadku osób mających po raz pierwszy kontakt z M. tuberculosis widoczny jest rozlany odczyn zapalny, początkowo z naciekiem neutrofilów, później komórek jednojądrzastych. U osób z prawidłową odpornością pojawia się reakcja ziarniniakowa – gruzełek z centralną martwicą otoczoną makrofagami i olbrzymimi komórkami Langerhansa, na zewnątrz gruzełka znajdują się limfocyty ² . Zgodnie z badaniami dotyczącymi prątków gruźliczych i niegruźliczych najczęstszą zmianą widoczną w naskórku jest hiperkeratoza (68,8%), a w skórze właściwej – nacieki neutrofilowe (95,1%) i nacieki limfocytarne (89,3%) ³ . Należy zaznaczyć, że gruźlica może występować również przy braku ziarniniaków w badaniu histologicznym ² .

Metoda reakcji łańcuchowej polimerazy

Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR – polymerase chain reaction) polega na amplifikacji specyficznych sekwencji kwasów nukleinowych DNA i RNA. Umożliwia szybką diagnostykę, nawet w ciągu 2 godzin (test Xpert MTB/RIF), i jest szczególnie przydatna w przypadkach zapalenia ziarniniakowego z ujemnym wynikiem barwienia pałeczek kwasoopornych. Niektóre badania PCR pozwalają na rozróżnienie nawrotu, ponownej infekcji i zakażenia mieszanego. Inne badania PCR, tj. Messenger RNA PCR, mimo że są zazwyczaj stosowane do monitorowania terapii gruźlicy płuc, w przypadku gruźlicy skóry okazują się nieskuteczne ^{5, 9} .

Nowe metody diagnostyczne

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia dotyczące wykorzystania sztucznej inteligencji (AI – artificial intelligence) w diagnostyce gruźlicy. Celem jednego z badań było opracowanie skali prognostycznej pozwalającej przewidzieć wystąpienie aktywnej gruźlicy co najmniej 6 miesięcy po rozpoznaniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności ¹⁴ . Powyższa metoda przewyższyła skutecznością próbę tuberkulinową i test uwalniania IFN-γ, uzyskując czułość na poziomie 70,1% oraz swoistość 81% ¹⁴ . Trwają także badania nad stworzeniem aplikacji mobilnej wykorzystującej AI w celu przewidywania i wspomagania diagnostyki gruźlicy u dzieci. W 2023 r. stworzono jej prototyp, zawierający m.in. funkcje analizy ryzyka, stanu odżywienia, terapii antybiotykowej, interpretacji zdjęć rentgenowskich klatki piersiowej lub rejestrowania obrazu klinicznego ¹⁵ .

W celu ulepszenia diagnostyki i kontroli terapii opracowano oparty na PCR test RISK6 (analiza ekspresji sześciu transkryptów [sygnatura transkryptomiczna] we krwi). Ma on wysoką skuteczność i cechuje się czułością oraz specyficznością na poziomie aż 90% ¹⁶ . Wskazano, że RISK6 może być przydatnym narzędziem w ocenie odpowiedzi na leczenie, jednocześnie umożliwiając przewidywanie niepowodzenia terapii przed jej rozpoczęciem ¹⁶ .

W ostatnim czasie do użytku publicznego wprowadzono nowy test skórny (TBST – tuberculosis antigen-based skin test), oparty na antygenie M. tuberculosis, o mechanizmie działania podobnym do testu uwalniania IFN-γ. W badaniach przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii określono swoistość TBST na 99,3% (w punkcie odcięcia 5 mm), a czułość na 63% (w punkcie odcięcia 5 mm) lub 92% (w punkcie odcięcia 15 mm). Jednak parametry te w różnych badaniach osiągały odmienne wartości ze względu na problemy metodologiczne, dlatego też konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań klinicznych w tym zakresie ¹⁷ .

Leczenie

Leczenie stosowane w gruźlicy skóry jest takie samo jak w gruźlicy ogólnoustrojowej. Leki podaje się zawsze w politerapii w celu zmniejszenia ryzyka powstania lekoopornych szczepów prątków (tab. 1) ¹² .

Tabela 1. Leczenie stosowane w gruźlicy skóry

Zazwyczaj przez pierwsze 2 miesiące terapii (faza wstępna) stosuje się izoniazyd i ryfampicynę w skojarzeniu z dwoma innymi lekami – najczęściej z etambutolem i pyrazynamidem. Następnie przez co najmniej 4 miesiące (faza kontynuacji) podaje się tylko izoniazyd i ryfampicynę. Do leków drugiego rzutu zatwierdzonych przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) należą: kapreomycyna, cykloseryna, etionamid, kwas paraaminosalicylowy, streptomycyna. Leczenie trwa zwykle 6-9 miesięcy, jednak w przypadku zakażeń szczepami opornymi może wydłużyć się nawet do 12-24 miesięcy. Przy infekcji utajonej, w celu uniknięcia rozwoju aktywnej choroby, stosuje się terapię izoniazydem przez 9 miesięcy ^{1, 2} .

Schematy leczenia gruźlicy są bardzo zróżnicowane – ważne, aby terapię dobierać indywidualnie, uwzględniając reakcje pacjenta, gatunek patogenu, wzorzec podatności, ciężkość i zakres zakażenia ³ . Według raportów WHO spośród wszystkich nowo wykrytych przypadków gruźlicy na świecie 4,1% wykazuje oporność wielolekową lub oporność na ryfampicynę ⁷ . W 2022 r. wskaźnik powodzenia leczenia gruźlicy lekoopornej na świecie wynosił zaledwie 63%, dlatego nieustannie trwają badania nad nowymi schematami terapii. W ostatnim czasie do terapii szczepów lekoopornych WHO włączyła schemat BPaLM/BPaL obejmujący bedakilinę hamującą syntazę adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) prątków, pretomanid zakłócający biosyntezę kwasu mykolowego, linezolid hamujący syntezę białek bakteryjnych i moksyfloksacynę hamującą gyrazę DNA oraz topoizomerazę IV. Schemat ten wykazał aż 89% skuteczność w leczeniu gruźlicy lekoopornej ¹⁸ .

Jeżeli zmiany skórne w gruźlicy znacząco wpływają na wygląd lub funkcje zajętych obszarów, możliwe jest włączenie środków chirurgicznych, przy jednoczesnym stosowaniu farmakoterapii ¹⁹ . Taka potrzeba zaistniała m.in. u 18-letniej Indonezyjki, u której po 5 latach choroby zdiagnozowano gruźlicę skóry dłoni. Ze względu na zaawansowane zmiany występujące w tej lokalizacji oprócz pierwszorzutowej farmakoterapii przeprowadzono także interwencję chirurgiczną obejmującą nekrotomię, oczyszczenie rany i uwolnienie przykurczu palca ²⁰ .

Gruźlica skóry może powodować różne powikłania, występujące najczęściej w zaawansowanych stadiach choroby. Możliwe są bliznowacenie i owrzodzenia skóry głębszych warstw tkanki łącznej oraz chrząstki, a także ograniczenia ruchomości, niedrożność naczyń limfatycznych lub martwica. W przypadku długotrwałych nieleczonych zmian stwierdza się zwiększone ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego, w gruźlicy toczniowej transformacja złośliwa występuje w 10% długo utrzymujących się zmian ⁸ .

Podsumowanie

Gruźlica skóry ze względu na rzadkie występowanie i liczne postaci kliniczne nadal wiąże się z trudnościami diagnostycznymi. Może przypominać różne częściej występujące jednostki chorobowe, co zwiększa ryzyko niewłaściwego rozpoznania. Trafna ocena i wczesne wdrożenie odpowiedniego leczenia mogą zapobiec ciężkim powikłaniom, dlatego ważne jest uwzględnianie gruźlicy w diagnostyce różnicowej. Warto również prowadzić dalsze badania w celu ulepszenia metod diagnostycznych.