endokrynologiczną jest niedoczynność kory nadnerczy.

Retrospektywne badanie obserwacyjne obejmujące dużą grupę chorych na cukrzycę typu 1 (n=25 759) w USA wykazało, że 29 proc. pacjentów z cukrzycą typu 1 (type 1 diabetes, T1D) miało współistniejącą jedną lub więcej chorobę autoimmunizacyjną. ² Najczęstsza była choroba tarczycy i dotyczyła 24 proc. uczestników badania. W znakomitej większości przypadków była to niedoczynność tarczycy (96 proc. wśród wszystkich chorób tarczycy), natomiast nadczynność tarczycy niezależnie od przyczyny była zdecydowanie rzadsza.

Do innych chorób autoimmunizacyjnych pojawiających się u pacjentów z cukrzycą typu 1 należą:

• niedobór witaminy B12 lub żelaza w przebiegu zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, ³
• bielactwo,
• reumatoidalne zapalenie stawów,
• łuszczyca,
• niedoczynność kory nadnerczy.

Wszystkie w badanej grupie występowały w < 1 proc. przypadków. Badanie objęło stosunkowo młodych ludzi (średni wiek badanych 23 lata). Ale nawet w tej młodej grupie wykazano, że częstość dodatkowych chorób z autoagresji zwiększa się wraz z wiekiem, a według autorów badania większość pojawia się u osób w średnim wieku.

Na wyrównanie cukrzycy u pacjentów z T1D najbardziej wpływają niedoczynność kory nadnerczy i nadczynność tarczycy. Do wybitnego pogorszenia jakości życia, niekoniecznie związanego z wyrównaniem cukrzycy, przyczynia się zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka z niedoborem witaminy B12 lub żelaza.

Endokrynologiczne choroby autoimmunizacyjne w cukrzycy typu 2

Z badań epidemiologicznych wiadomo, że w rodzinach z genetycznym uwarunkowaniem cukrzycy typu 2 (T2D – type 2 diabetes) występuje również cukrzyca typu 1. Dodatkowo wiele badań wykazało podobieństwo genetyczne między cukrzycą LADA (późno czy wolno ujawniającą się T1D) i LADY (wolno ujawniającą się T1D u osób młodych) a cukrzycą typu 1 i typu 2. Wiadomo też, że u pacjentów z T2D pojawiają się choroby z autoagresji. Takie skojarzenie było obserwowane dla łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów.

W 2015 roku ukazała się praca szwedzka, w której autorzy badali związek między chorobami autoimmunizacyjnymi a T2D. Badacze oparli się na Narodowym Rejestrze Wypisów Szpitalnych oraz na rejestrze przychodni i rejestrach lekarzy rodzinnych. Na podstawie tych rejestrów ocenili ryzyko wystąpienia T2D w populacji 757 368 pacjentów z chorobami autoimmunizacyjnymi. W porównaniu z ogólną populacją ryzyko wystąpienia T2D wyniosło 1,66 i było podobne dla kobiet i mężczyzn.

Największe ryzyko T2D wystąpiło w pląsawicy mniejszej (=8,00), autoimmunizacyjnym zapaleniu wątroby (=5,75) i chorobie Addisona (=2,63). Także w popularnych chorobach z autoagresji ryzyko T2D było zwiększone: w łuszczycy (=2,03), reumatoidalnym zapaleniu stawów (=1,50), nadczynności tarczycy w chorobie Gravesa-Basedowa (=1,47), niedoczynności tarczycy w przebiegu choroby Hashimoto (=2,01) oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (=1,73). ⁴

Wyniki szwedzkiego badania pokazują, że lekarze zajmujący się pacjentami z chorobami z autoagresji powinni zalecać systematyczne badania kontrolne stężenia glukozy na czczo, aby wcześnie wykrywać zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

Jednocześnie diabetolog, do którego trafia pacjent ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i chorobą z autoagresji, powinien przeprowadzić diagnostykę różnicową cukrzycy (możliwe jest występowanie u tych osób zarówno T1D, jak i T2D) w celu wdrożenia właściwego leczenia.

Nadczynność i niedoczynność tarczycy

Nadczynność i niedoczynność tarczycy w przebiegu choroby autoimmunizacyjnej tarczycy to najczęściej pojawiające się schorzenia endokrynologiczne u pacjentów z T1D. Zaburzenia czynności tego narządu występują zwykle ok. 20 lat po zdiagnozowaniu T1D u osób dorosłych, ale mogą zacząć się przed rozpoznaniem cukrzycy, być stwierdzone z nim jednoczasowo i wystąpić w każdym czasie po rozpoznaniu.

Z tego względu zgodnie z zaleceniem PTD wskazane jest badanie czynności tarczycy (TSH oraz przeciwciał anty-TPO) u wszystkich osób:

• ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1,
• u pacjentów z trwającą już chorobą, u których do tej pory nie wykonywano badań w kierunku oceny czynności hormonalnej tarczycy,
• co rok – 2 lata po rozpoznaniu choroby. ⁵

Należy również wykonywać badania w sytuacji pojawienia się charakterystycznych objawów przy niedoczynności tarczycy. Są to zwykle przybywanie na wadze, wypadanie włosów, zmęczenie, nadmierna senność, a w przypadku nadczynności tarczycy chudnięcie, kołatanie serca, drżenie rąk, wzmożony apetyt, nadmierna nerwowość i potliwość.

Niedoczynność tarczycy zwykle nie wpływa znacząco na wyrównanie glikemii zarówno w T1D, jak i w T2D, choć zwolniony metabolizm spowodowany niedoborem tyroksyny może sprzyjać przybywaniu na wadze i nieco zwiększać zapotrzebowanie na leki lub insulinę.

Większy problem stanowi nadczynność tarczycy. Nadmiar hormonów tarczycy, niezależnie od przyczyny (choroba autoimmunologiczna tarczycy, guzek autonomiczny, wole wieloguzkowe nadczynne), sprzyja występowaniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Do wzrostu glikemii dochodzi zwykle w okresie poposiłkowym. Przyczyną hiperglikemii spowodowaną nadmiarem hormonów tarczycy są:

• przyspieszone opróżnianie żołądka,
• zwiększone wchłanianie glukozy,
• zwiększenie glukoneogenezy i glikogenolizy,
• zwiększona produkcja glukotransporterów glukozy typu 2 (GLUT2).

Większość pacjentów ma również typowe objawy nadczynności tarczycy opisane powyżej, choć w początkowej fazie choroby objawy mogą być słabo wyrażone. Przy podejrzeniu choroby tarczycy niezbędne jest oznaczenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) i wolnych hormonów tarczycy (fT4 i fT3).

Aby poprawić wyrównanie w nadczynności tarczycy, konieczne jest zwiększenie dawek insulin doposiłkowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub 2 leczonych insuliną, natomiast rzadko niezbędna jest korekcja bazy. U osób leczonych lekami doustnymi mogą pojawić się trudne do korekty hiperglikemie poposiłkowe. Skuteczne leczenie nadczynności tarczycy powoduje wyrównanie się zaburzeń. U chorych na nadczynność tarczycy, bez cukrzycy, w 50 proc. dochodzi do różnego stopnia zaburzeń tolerancji węglowodanów. Jawna cukrzyca występuje rzadko i dotyczy tylko 2-3 proc. chorych.

W przypadku wystąpienia cukrzycy u osoby z nadczynnością tarczycy lub inną czynną chorobą tarczycy niezbędne jest różnicowanie typu cukrzycy. ⁶ Badania wykazały, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 stwierdza się zwiększoną częstość wola guzowatego. ⁷

Niedoczynność kory nadnerczy

Pierwotna, rzadziej wtórna, niedoczynność kory nadnerczy występuje u ok. 0,5 proc. pacjentów z T1D, częściej u kobiet niż u mężczyzn i zwykle pojawia się w średnim wieku. ⁸ Zarówno pierwotna, jak i wtórna niedoczynność kory nadnerczy znacząco wpływają na wyrównanie cukrzycy przez zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Dlatego u każdego pacjenta z T1D, wcześniej dobrze wyrównanego, gdy pojawiają się nawracające hipoglikemie, należy wziąć pod uwagę możliwość rozwinięcia się niedoczynności kory nadnerczy. W dłużej trwającej pierwotnej i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy objawy ogólne są podobne. Należą do nich:

• osłabienie zwłaszcza w godzinach porannych,
• nawracające „zatrucia pokarmowe” (mdłości, czasem wymioty) w sytuacjach stresowych,
• ortostatyczne spadki ciśnienia.

W pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy pojawia się dodatkowo charakterystyczne ciemniejsze (cisawe) zabarwienie skóry oraz ciemne przebarwienia linii papilarnych, sutków i blizn. We wtórnej niedoczynności brak charakterystycznych zmian skórnych, ale hipoglikemie mogą być bardziej nasilone.

Niedoczynność kory nadnerczy wymaga znaczącego zmniejszenia dawek insuliny w porównaniu z okresem sprzed choroby, łącznie nawet powyżej 30 proc. ⁸ W opisywanym przypadku młodego 16-letniego mężczyzny z cukrzycą typu 1 i niedoczynnością tarczycy przed rozpoznaniem niedoczynności kory nadnerczy konieczne było zmniejszenie dobowej dawki insuliny z 1,1 j./kg c.c. do 0,75 j./kg c.c. Do zmniejszania zapotrzebowania na insulinę dochodziło powoli w miarę narastania niedoczynności. Po wdrożeniu leczenia substytucyjnego hydrokortyzonem zapotrzebowanie na insulinę wraca do poprzedniego poziomu.

W przypadku podejrzenia niedoczynności kory nadnerczy konieczne jest:

• pilne wykonanie badań poziomu kortyzolu, DHEAS, ACTH,
• jeżeli to możliwe, dobowej zbiórki moczu na 17-OHCS.

Potwierdzenie niedoczynności kory nadnerczy jest wskazaniem do leczenia substytucyjnego hydrokortyzonem. W pierwotnej niedoczynności nadnerczy dawka hydrokortyzonu to najczęściej 20 mg rano i 10 mg po południu, a we wtórnej, odpowiednio, 10 mg i 5-10 mg. W sytuacjach stresowych i w chorobach współistniejących dawki należy odpowiednio zwiększyć. Brak szybkiego powrotu do normalnych dawek po przebytej chorobie przyczynia się do znacznego niewyrównania cukrzycy w tym okresie.

Niedoczynność kory nadnerczy jest chorobą potencjalnie śmiertelną (przełom nadnerczowy), dlatego jej wczesne rozpoznanie i właściwe leczenie ma zasadnicze znaczenie. Dodatkowo osoby chore na cukrzycę i niedoczynność kory nadnerczy mają zwiększone ryzyko zgonu oraz powikłań cukrzycy. ⁹

Zaburzenia spowodowane nadmiarem hormonów

Przyczyną zaburzeń gospodarki węglowodanowej, w tym cukrzycy, mogą być choroby endokrynologiczne przebiegające z nadmiarem hormonów działających przeciwstawnie do insuliny. Należą do nich:

• akromegalia z nadmiarem hormonu wzrostu (GH – growth hormone),
• choroba lub zespół Cushinga (nadmiar kortyzolu),
• pheochromocytoma (nadmiar katecholamin).

Rzadziej cukrzyca może wystąpić z powodu zaburzeń elektrolitowych – niedoboru potasu. Niedobór tego pierwiastka może wystąpić w przypadku nadmiaru aldosteronu oraz w hiperkortyzolemii zarówno endo-, jak i egzogennej. W przypadku hiperaldosteronizmu niedobór potasu stanowi główną przyczynę zaburzeń wydzielania insuliny, natomiast w hiperkortyzolemii raczej tylko nasila zaburzenia spowodowane przeciwstawnym do insuliny działaniem glikokortykosteroidów.

Nadmiar hormonu wzrostu – akromegalia

Akromegalię powoduje nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu (GH – growth hormone) przez przysadkę, najczęściej jest to gruczolak przysadki. Charakterystycznymi objawami choroby są powiększenie dłoni i stóp, powiększenie żuchwy i zwiększenie rozstępów między zębami oraz przerost tkanek miękkich, widoczny zwłaszcza w obrębie twarzoczaszki (ryc. 1, 3). Mimo bardzo typowych objawów akromegalia jest rozpoznawana najpóźniej ze wszystkich chorób endokrynologicznych, często wtedy, gdy dochodzi do jej powikłań, w tym cukrzycy i chorób układu sercowo-naczyniowego.

Ryc. 1. 58-letnia kobieta z wczesną akromegalią (przerost tkanki łącznej, przerost dłoni i stóp, wole guzowate).

Ryc. 2. 56-letni mężczyzna z chorobą Cushinga (zanik mięśni kończyn górnych i dolnych; typowa otyłość – brzuch, kark, twarz; rumień na twarzy; słabo widoczne rozstępy na brzuchu; osteoporoza kręgosłupa – zwiększenie kyfozy piersiowej.

Ryc. 3. 72-letni mężczyzna z zaawansowaną akromegalią (przerost tkanki łącznej – czoło, nos; przerost dłoni, stóp i żuchwy, nasilone zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa, kardiomiopatia przerostowa).

Uwalnianie GH jest stymulowane przez hipoglikemię, sen, wysiłek fizyczny, stres i aminokwasy, a hamowane przez hiperglikemię. Odpowiedź GH na hipoglikemię nie jest tak ważna ani tak szybka jak odpowiedź glukagonu czy adrenaliny, ale za to jest dłuższa. Pik GH wypada kilka godzin po hipoglikemii i prawdopodobnie ma zapobiec przedłużającej się hipoglikemii.

U pacjentów z cukrzycą GH, którego największe stężenia występują fizjologicznie w nocy i nad ranem, może być odpowiedzialny, łącznie ze zwiększonymi porannymi stężeniami kortyzolu i adrenaliny, za objaw brzasku (poranną hiperglikemię). Fizjologiczny nadmiar GH występuje też w ciąży i prawdopodobnie w części odpowiada za insulinooporność w tym czasie.

GH pobudza wydzielanie insuliny oraz glukagonu. Na poziomie tkanek obwodowych i wątroby powoduje insulinooporność przez zmniejszenie utylizacji glukozy. Dodatkowo GH nasila lipolizę w obrębie tkanki tłuszczowej, doprowadzając wzrost uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i ich utlenianie. W wątrobie GH zwiększa wątrobowe wydzielanie glukozy.

W początkowych stadiach choroby zwiększenie wydzielania insuliny równoważy niekorzystny wpływ GH. Jednak gdy stężenie glukozy wzrośnie powyżej pewnego pułapu (zwykle 180-200 mg/dl), jej toksyczne działanie hamuje wydzielanie insuliny, co powoduje szybkie narastanie hiperglikemii.

W badaniu przeprowadzonym w Klinice Endokrynologii CMKP u 220 pacjentów z akromegalią częstość nieprawidłowej tolerancji glukozy wyniosła 15 proc., nieprawidłowej glikemii na czczo – 19 proc., a jawnej cukrzycy – 20 proc. ¹⁰ We wcześniejszych badaniach częstość jawnej cukrzycy wahała się między 13 a 36 proc. Część badań wykazała ścisłą korelację między stężeniem IGF-1 a stężeniem glukozy na czczo i po posiłkach. ¹¹

Zwykle jednak cukrzyca występuje dość późno w przebiegu samej akromegalii. Jeżeli już wystąpi, charakterystyczne jest szybkie zwiększanie się zapotrzebowania początkowo na leki, a następnie na insulinę mimo braku klinicznych cech cukrzycy typu 2 – otyłości, otyłości brzusznej czy cech insulinooporności w postaci acantosis nigricans.

Wyleczenie z choroby albo przynajmniej znaczne obniżenie poziomu GH powoduje zazwyczaj szybkie zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, często do ustąpienia cukrzycy. W jednym z obserwowanych w Klinice Endokrynologii przypadków przy rozpoznaniu akromegalii zapotrzebowanie na insulinę u stosunkowo młodego i nieotyłego mężczyzny (wiek 38 lat; BMI 27 kg/m ² ) wynosiło 120 j./dobę.

Pacjent był przygotowywany do operacji przysadki analogiem somatostatyny. Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie stężenia GH oraz dodatkowo zapotrzebowania na insulinę. Po 1. dawce analogu somatostatyny zapotrzebowanie na insulinę zmniejszyło się o połowę, a po 2. dawce możliwe było całkowite odstawienie insuliny. Do tak dużej poprawy doszło, mimo że somatostatyna i jej analogi hamują wydzielanie insuliny i, zwłaszcza nowego typu, dodatkowo mogą wpływać na wydzielanie GLP-1.

W większości przypadków akromegalii skuteczne zmniejszenie stężenia hormonu wzrostu (oraz IGF1) prowadzi do całkowitego ustąpienia cukrzycy. W jednym z badań w czasie rozpoznania akromegalii 27,3 proc. pacjentów miało cukrzycę, 39,4 proc. stan przedcukrzycowy, a 33,3 proc. nie miało zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Skuteczne wyleczenie z akromegalii spowodowało znamienną poprawę – częstość cukrzycy zmniejszyła się do 8,3 proc., a stanu przedcukrzycowego do 16,7 proc. (P = 0,003). ¹¹

Nadmiar kortyzolu

Hiperkortyzolemia jest spowodowana nadmiernym wytwarzaniem kortyzolu w korze nadnerczy lub przyjmowaniem glikokortykosteroidów egzogennych. Endogenna hiperkortyzolemia może być pierwotna (guz kory nadnercza) lub wtórna do nadmiernego wydzielania ACTH z gruczolaka przysadki albo spowodowana ekotopową produkcją ACTH przez komórki nowotworowe.

W metaanalizie 14 badań nad współistnieniem cukrzycy i hiperkortyzolemii oraz zespołu Cushinga badacze stwierdzili, że średnia częstość hiperkortyzolemii u pacjentów z T2D wynosi 3,4 proc. (95 proc. CI: 1,5-5,9), a zespołu Cushinga – 1,4 proc. (95 CI: 0,4-2,9). Częstość ta nie różniła się między badaniami obejmującymi wyselekcjonowanych (niewyrównana cukrzyca, otyłość), jak i nieselekcjonowanych pacjentów. U pacjentów z hiperkortyzolemią częściej występowały guzy nadnerczy niż przysadki. Wnioskiem z metaanalizy było, że endogenna hiperkortyzolemia jest stosunkowo częsta u pacjentów z cukrzycą i może mieć implikacje kliniczne. ¹²

Natomiast badania pacjentów z hiperkortyzolemią wykazały, że zaburzenia gospodarki węglowodanowej występują u 60 do 90 proc. pacjentów. Częstość cukrzycy wyniosła od 11 do 21 proc., a nietolerancji glukozy od 41 do 74 proc. w zależności od badania. Wydaje się, że różna częstość zaburzeń wynika z szybkości rozpoznania choroby – im hiperkortyzolemia trwa dłużej, tym większa częstość hiperglikemii, w tym cukrzycy.

Glikokortykosteroidy wpływają na tkanki obwodowe, w których wykorzystanie glukozy jest zależne od insuliny, głównie mięśnie i tkankę tłuszczową. Pod ich wpływem dochodzi do zmniejszonego zużytkowania glukozy. Nadmiar kortyzolu powoduje hiperglikemię w złożonym mechanizmie. Hiperkortyzolemia wpływa na tkankę tłuszczową, początkowo nasilając lipolizę, co prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy WKT i glicerolu. Długotrwale zwiększone stężenie glikokortykosteroidów pobudza syntezę lipidów i zwiększa zawartość tłuszczu w organizmie, z charakterystycznym gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na tułowiu i brzuchu (ryc. 2).

Dlatego, w długo trwającej chorobie, przyczyną nadmiaru WKT staje się aktywny metabolicznie tłuszcz trzewny. Nadmiar WKT dodatkowo zmniejsza utylizację glukozy na obwodzie, co również przyczynia się do hiperglikemii. Kataboliczny wpływ nadmiaru glikokortykosteroidów na mięśnie prowadzi do uwolnienia z nich aminokwasów, w tym aminokwasów glukogennych, które, podobnie jak uwalniany z tkanki tłuszczowej glicerol, stanowią substrat dla glukoneogenezy wątrobowej.

Glikokortykosteroidy działają także bezpośrednio na wątrobę, indukując syntezę enzymów glukoneogenezy, głównie: karboksylazy pirogronianowej, kinazy fosfoenolopirogronianowej, fruktozo-6-fosfatazy i glukozo-6-fosfatazy. Pobudzają wydzielanie glukagonu oraz zwiększoną podaż substratów dla glukoneogenezy (aminokwasy i glicerol). Powodują zwiększenie glukoneogenezy wątrobowej i nadmierne uwalnianie glukozy z wątroby. ¹³

Pod wpływem kortyzolu zwiększa się dodatkowo wydzielanie glukagonu zarówno podstawowe, jak i po bodźcach – ma to znaczenie zwłaszcza w przypadkach hiperglikemii związanej z ostrą sytuacją stresową. W zespole Cushinga stężenie glukagonu jest albo umiarkowanie podwyższone, albo niezmienione.

W hiperkortyzolemii równolegle do pogłębiania się insulinooporności i zwiększonej glukoneogenezy wzrasta stężenie insuliny. Prawie u wszystkich pacjentów z hiperkortyzolemią stężenie insuliny, podstawowe i po stymulacji, jest zwiększone. Dlatego uważa się, że obecność zaburzeń gospodarki węglowodanowej przy nadmiarze glikokortykosteroidów (zarówno endo-, jak i egzogennych) jest uzależniona od rezerwy wydzielniczej komórek β.

Wymienione przyczyny powodują dużą częstość zaburzeń gospodarki węglowodanowej w hiperkortyzolemii (nawet do 90 proc. pacjentów). Jednak w przeciwieństwie do akromegalii nadmiar kortyzolu powoduje dość trwałe zmiany składu ciała:

• zmniejszenie ilości beztłuszczowej masy ciała (mięśni),
• znaczne zwiększenie ilości tłuszczu trzewnego.

Długotrwała nadprodukcja insuliny powoduje, że nawet skuteczne wyleczenie pacjenta z hiperkortyzolemii (usunięcie guza nadnercza produkującego w nadmiarze kortyzol czy gruczolaka przysadki produkującego ACTH) nie zawsze prowadzi do pełnego ustąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. ¹⁴

Jeżeli pojawi się cukrzyca u pacjenta z hiperkortyzolemią, zazwyczaj konieczne jest stosowanie insuliny do wyrównania. Przy stężeniach glukozy do 180-200 mg/dl można podjąć próbę zastosowania pochodnych sulfonylomocznika (stosowanie metforminy jest nieskuteczne).

Jednak brak wyrównania podczas stosowania leków doustnych stanowi wskazanie do jak najszybszego wdrożenia do leczenia insuliny. Ten hormon najsilniej hamuje enzymy glukoneogenezy, dlatego najskuteczniej przeciwdziała wpływom glikokortykosteroidów na wątrobę. Leczenie wymaga zazwyczaj stosowania insuliny w wielokrotnych wstrzyknięciach (intensywnej insulinoterapii).

W chorobach endokrynologicznych przebiegających z nadmiarem hormonów stosuje się często leczenie analogami somatostatynowymi. Obserwacje u pacjentów leczonych nowymi analogami wykazały zwiększoną częstość występowania cukrzycy w tej grupie chorych, w szczególności u leczonych pazyreotydem. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że hiperglikemia po pazyreotydzie może być spowodowana hamowaniem przez ten lek wydzielania GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1). Dlatego pacjenci przy tej terapii powinni mieć systematycznie sprawdzane stężenia glukozy. W przypadku wzrostu glikemii należy rozpocząć typowe leczenie metforminą, a w razie konieczności intensyfikacji terapii dodać inhibitor dipeptydylo-peptydazy-4 (iDPP4). Jeżeli i to leczenie przestaje wystarczać, można intensyfikować je do analogów GLP-1, a następnie do insuliny. ¹⁵

W literaturze zdarzają się rzadkie opisy przypadków skojarzonych chorób endokrynologicznych, które są znakomitym przykładem sposobu leczenia cukrzycy w przebiegu chorób przebiegających z nadmiarem hormonów. W opisanym przypadku u 56-letniej kobiety rozpoznano akromegalię, a następnie gruczolak nadnercza produkujący kortyzol. Dodatkowo stwierdzano źle wyrównaną cukrzycę, mimo stosowania wysokich dawek insulin: 120 j. analogu długodziałającego (glargina) oraz po 32 j. analogu krótkodziałającego (glulizynowa) 3 x dziennie przed posiłkami oraz metforminy 1000 mg 1 x dziennie.

Mimo tak dużych dawek insuliny stężenie glukozy na czczo nie spadało poniżej 200 mg/dl. Już po 4 tygodniach po usunięciu guza nadnercza poprawiło się wyrównanie cukrzycy, co pozwoliło na zmniejszenie dawek insuliny z 216 j./dobę do 130 j./dobę. Dopiero 5 lat później (jak podają autorzy, z przyczyn rodzinnych), w 63. r.ż., wykonano operację przysadki w celu usunięcia guza produkującego GH. Operacja była skuteczna i już po miesiącu zapotrzebowanie na insulinę zmniejszyło się z 74 j./dobę do 30 j./dobę. Można było odstawić insuliny doposiłkowe i pacjentka pozostawała na samej glarginie i metforminie. Stopniowo, ze względu na nawracające hipoglikemie, konieczne było dalsze zmniejszanie dawki glarginy, aż do całkowitego odstawienia insuliny z pozostawieniem jedynie metforminy. ¹⁶

Powyższy przypadek pokazuje, jak nadmiar hormonów działających przeciwstawnie do insuliny zwiększa zapotrzebowanie na ten hormon, nawet u osób z prawidłowo działającą trzustką. Pokazuje też, że skuteczne wyleczenie z choroby przebiegającej z nadmiarem hormonu lub działających przeciwstawnie do insuliny może spowodować ustąpienie zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Nadmiar katecholamin

Katecholaminy (adrenalina i noradrenalina) są pierwszymi po glukagonie hormonami przeciwdziałającymi hipoglikemii, i to właśnie dzięki nim odczuwamy objawy hipoglikemii. Poza tym jako jedyne hormony działające przeciwstawnie do insuliny obie hamują wydzielanie insuliny przez komórki β. W mięśniach, przez pobudzenie receptorów β₂, adrenalina nasila glikolizę i produkcję mleczanów, które są substratem dla glukoneogenezy oraz działa pośrednio, zmniejszając utylizację glukozy w mięśniach, przez zwiększenie stężenia WKT i zmniejszenie stężenia insuliny.

W tkance tłuszczowej katecholaminy nasilają lipolizę i uwalnianie WKT oraz glicerolu, będących substratami dla glikoneogenezy i nasilającymi insulinooporność. W wątrobie adrenalina, podobnie do glukagonu, powoduje hamowanie syntezy glikogenu i aktywację jego rozpadu. Mimo tych działań pacjenci z nadmiarem katecholamin (zwykle z pheochromocytoma) rzadko mają jawną cukrzycę, ponieważ w porównaniu z GH czy kortyzolem wpływ katecholamin na wątrobę i tkanki obwodowe jest dużo słabszy.

Nadmiar glukagonu

Jego nadmiar stwierdza się w cukrzycy typu 2, w guzach wywodzących się z komórek α – glukagonoma (stężenie zwiększone 10-100 razy) oraz w glucagonomatosis, bardzo rzadkim schorzeniu polegającym na przeroście komórek α. Glukagon jest hormonem działającym przeciwstawnie do insuliny głównie w wątrobie i dużo słabiej w obrębie tkanek obwodowych. Glukagon jest też pierwszym hormonem, którego stężenie wzrasta w odpowiedzi na spadek stężenia glukozy. Powoduje rozpad glikogenu w wątrobie i hamuje jego syntezę (przez cAMP), nasila glukoneogenezę i zwiększa wyrzut glukozy z wątroby do krwi.

Dodatkowo hormon ten działa lipolitycznie na terenie tkanki tłuszczowej i w wątrobie, powodując zwiększone uwalnianie kwasów tłuszczowych i ich utlenianie. Jest również najsilniejszym po glukozie bodźcem do wydzielania insuliny z komórek β.

W warunkach fizjologicznych jego synteza i wydzielanie są hamowane przez glukozę, tłuszcze i ciała ketonowe oraz przez insulinę, somatostatynę i inkretyny jelitowe. Bodźcem do wydzielania glukagonu są katecholaminy, glikokortykosteroidy oraz GH.

Cukrzyca w guzie wydzielającym glukagon (glukagonoma) występuje w ok. 40 proc. przypadków, zwykle dopiero w bardzo późnej fazie choroby. Jest zazwyczaj wtedy składową wielu objawów:

• utraty wagi,
• nekrolitycznego rumienia wędrującego,
• zapalenia błony śluzowej jamy ustnej,
• biegunki.

Ze względu na wpływ glukagonu na zwiększony wyrzut glukozy z wątroby i jednoczesny wzrost stężenia insuliny cukrzyca w glukagonoma, jeżeli wystąpi, jest zwykle łagodna i nie prowadzi do kwasicy ketonowej oraz rzadko wymaga insuliny do wyrównania. Skuteczne leczenie glukagonoma jest rzadko możliwe, gdyż w 90 proc. przypadków guzy mają charakter złośliwy i są rozpoznawane w bardzo późnych fazach. Jednak, jeżeli się powiedzie, to ustępują cukrzyca oraz zmiany skórne.

Nadmiar aldosteronu

W aldosteronoma zaburzenia tolerancji węglowodanów występują w około 50 proc. przypadków i są spowodowane hipokaliemią. Niskie stężenie potasu prowadzi do zaburzenia wydzielania insuliny przez komórki β. Potas jest niezbędny do prawidłowej depolaryzacji błony komórkowej komórki β w odpowiedzi na wzrost glukozy. Wykazano, że u zdrowych osób zmniejszenie rezerw potasu o 200-500 mEq (ok. 10 proc. całkowitej zawartości potasu w organizmie) przez 5-14 dni prowadzi do łagodnej nietolerancji glukozy, podczas gdy insulinowrażliwość nie zmienia się. U osób z nadmiarem aldosteronu (przerost komórek mineralokortykotropowych lub guz produkujący aldosteron) w testach doustnego obciążenia glukozą odpowiedź insulinowa jest opóźniona lub zmniejszona.

Choć w nadmiarze aldosteronu cukrzyca występuje rzadko, to dla diabetologów informacja o wpływie niedoboru potasu na wydzielanie insuliny jest bezcenna. Pozwala nam zrozumieć, jak istotne jest uzupełnianie potasu u osób leczonych tiazydowymi, tiazydopodobnymi oraz pętlowymi lekami moczopędnymi oraz u tych, u których są stosowane glikokortykosteroidy, również prowadzące do utraty potasu. Niedobór tego elektrolitu może pogorszyć przebieg cukrzycy, a u osób w stanie przedcukrzycowym zwiększyć ryzyko progresji do cukrzycy.

Ponadto niedobór potasu u pacjenta z cukrzycą i źle wyrównanym nadciśnieniem tętniczym powinien skłonić do diagnostyki wtórnych przyczyn nadciśnienia. Właściwe rozpoznanie pozwoli bowiem na wdrożenie właściwego postępowania farmakologicznego.

Podsumowanie

1. Choroby endokrynologiczne, zarówno te przebiegające z nadmiarem hormonów, jak i te o charakterze autoimmunizacyjnym bardzo często kojarzą się z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, w tym z cukrzycą.

2. Pierwszą osobą rozpoznającą zaburzenia endokrynologiczne może być więc diabetolog, ale także osobą, która jako pierwsza rozpozna zaburzenia węglowodanów i może wprowadzić leczenie, bywa endokrynolog.

3. Niezależnie od posiadanej specjalizacji musimy pamiętać o tym związku i patrzeć holistycznie na naszych pacjentów.