Suplementacja probiotyczna w cukrzycy typu 1

insulin-dependent diabetes mellitus), jest chorobą przewlekłą o podłożu autoimmunologicznym. Organizm w wyniku błędnego rozpoznania własnych tkanek atakuje komórki β trzustki, prowadząc do ich uszkodzenia. W wyniku autoagresji komórki te tracą zdolność do produkcji insuliny, co z kolei skutkuje niedoborem tego hormonu w organizmie ² .

Pomimo że na cukrzycę typu 1 choruje znacznie mniej osób niż na cukrzycę typu 2, i tak stanowi ona ok. 10% wszystkich przypadków cukrzycy. Cukrzycę typu 1 zwykle diagnozuje się we wczesnych etapach życia, najczęściej między 12 r.ż. a 15 r.ż., zatem większość pacjentów stanowią osoby młode, zazwyczaj przed 30 r.ż., zwłaszcza dzieci i młodzież (85-90% przypadków choroby). Rozpoznanie ustala się na podstawie typowych dla cukrzycy objawów, jak niskie stężenie insuliny i zwiększone stężenie glukozy na czczo, a także w przypadku wykrycia glukozy i ciał ketonowych w moczu. Niektórzy pacjenci mogą mieć dodatkowe objawy, jak nudności, senność, zmęczenie, a nawet problemy z widzeniem.

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 1

Ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 jest silnie powiązane z czynnikami genetycznymi, niemniej jednak środowisko (w tym ekspozycja na zanieczyszczenia), infekcje, podobnie jak dieta (probiotyki, witamina D i C) czy styl życia również mogą wpływać na ryzyko choroby i łączące się z nią objawy.

Z przeprowadzonych obserwacji wynika, że obecność wariantów genetycznych w ramach poliformizmu pojedynczego nukleotydu (SNP – single nucleotide polymorphism) okazuje się powiązana z detekcją autoprzeciwciał skierowanych przeciwko wysepkom trzustkowym ³ . Wymienione wyżej SNP były również istotnie związane z cukrzycą typu 1, w szczególności rs2476601. Na przykład polimorfizmy rs2476601 w PTPN22 (fosfataza tyrozynowa hamująca sygnalizację komórek limfocytarnych) i rs2292239 w ERBB3 (receptor czynnika wzrostu obecny na powierzchni komórki kinazy tyrozynowej) były istotnie powiązane zarówno z przeciwciałami przeciwinsulinowymi (IAA – insulin autoantibodies), jak i przeciwciałami przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA – glutamic acid decarboxylase antibodies) ⁴ , co tłumaczyłoby zmniejszoną produkcję insuliny, a tym samym ograniczoną tolerancję immunologiczną wobec własnych przeciwciał. Warto dodać, że u osób obciążonych genetycznie cukrzycą typu 1 lub w przypadku obecności takiej diagnozy w rodzinie albo innej choroby o podłożu autoimmunologicznym zaleca się wykonanie badania przesiewowego, które ma na celu określenie stężenia autoprzeciwciał skierowanych przeciwko wyspom trzustki. Do tej pory analiza autoprzeciwciał jest uważana za najsilniejszy pojedynczy czynnik prognostyczny rozwoju cukrzycy typu 1 u krewnych I stopnia, podobnie jak w populacji ogólnej ⁵ . Wyniki badań przeprowadzonych na grupie pacjentów z cukrzycą typu 1, podobnie jak ich krewnych, sugerują, że ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 w tej grupie może wahać się 1% do 6%. W dużej mierze zależy to od stopnia pokrewieństwa z chorym ¹ . Co ciekawe, niemieckie badanie epidemiologiczne przeprowadzone na grupie ponad 90 000 dzieci w wieku od 2 do 5 lat wykazało, że 0,3% dzieci w wieku przedszkolnym miało wczesne objawy przedobjawowej cukrzycy typu 1. W toku dalszych analiz ustalono, że roczny wskaźnik progresji do cukrzycy typu 1 w grupie badanych dzieci równy temu zaobserwowanemu u ich krewnych wynosił 10% ⁶ .

W kontekście infekcji badania epidemiologiczne sugerują, że infekcje dróg oddechowych we wczesnym dzieciństwie mogą być powiązane z czasowym pojawieniem się autoprzeciwciał skierowanych przeciwko wysepkom trzustkowym. Infekcje te zwiastowały pojawienie się autoprzeciwciał IAA oraz GADA, podczas gdy ostre zapalenie żołądka i jelit zwiastowało jedynie pojawienie się GADA-1 ⁷ . Z drugiej strony suplementacja dietetyczna z udziałem probiotyków, zwłaszcza w okresie wczesnego okresu niemowlęcego, okazała się zmniejszać ryzyko pojawienia się IAA, w tym również u dzieci z grupy najwyższego ryzyka ⁸ .

Rola mikrobioty jelitowej w cukrzycy typu 1

Ludzka mikrobiota obejmuje prawie 100 bilionów bakterii symbiotycznych, z czego większość znajduje się w przewodzie pokarmowym (mikrobiota jelitowa) ⁹ . Mikrobiotę ludzką definiuje się jako zbiór wszystkich mikroorganizmów, takich jak bakterie, grzyby, archeony i wirusy, które zasiedlają organizm człowieka i/lub określony jego obszar, np. przewód pokarmowy (mikrobiota jelitowa) czy skórę (mikrobiota skóry). Z kolei termin „mikrobiom” oznacza całą populację mikroorganizmów z uwzględnieniem nie tylko samej mikrobioty, ale również jej komponentów, w tym materiału genetycznego, jej metabolitów/substratów, warunków bytowych ¹⁰ . Okazuje się, że mikrobiota jelitowa jest zasiedlana przez ponad 1 × 10 ¹⁴ mikroorganizmów różnego rodzaju, które będąc w dynamicznej i złożonej interakcji pomiędzy sobą, a także ze środowiskiem gospodarza, odgrywają dużą rolę w zachowaniu prawidłowego funkcjonowania ludzkiego organizmu (regulacja czynności układu pokarmowego oraz pobudliwości ośrodkowego układu nerwowego) ¹¹ .

Mikroflora jelitowa bierze udział w rozwoju wielu chorób o podłożu autoimmunologicznym, w tym cukrzycy typu 1. W przypadku tej ostatniej odbywa się to głównie w mechanizmach związanych ze stanem zapalnym jelit, integralnością bariery śluzówki jelita oraz regulacją tolerancji immunologicznej na ekspozycję na antygeny pokarmowe ¹² . Mikroorganizmy wchodzące w skład zdrowej mikrobioty jelitowej są zaangażowane w przetwarzanie składników odżywczych i produkcję różnych metabolitów, np. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA – short chain fatty acids), które z kolei zostały powiązane z korzyściami metabolicznymi, takimi jak zwiększenie wytwarzania glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) z komórek jelita. Jest to szczególnie istotne dla osób z rozpoznaniem cukrzycy typu 1 albo cukrzycy typu 2, ponieważ GLP-1 jest hormonem, który stymuluje wydzielanie insuliny z komórek β trzustki. Warto dodać, że szczepy bakterii probiotycznych przyczyniają się do utrzymania integralności błony jelitowej, zapobiegając tym samym nieszczelności jelit, endotoksemii i stanom przewlekłego zapalenia ¹³ . Powiązano to z obniżeniem stężenia mediatorów prozapalnych (np. interleukiny [IL] 6 [IL-6], IL-1β i czynnika martwicy nowotworu α [TNFα – tumor necrosis factor α]) oraz zwiększeniem stężenia cytokin przeciwzapalnych (np. transformującego czynnika wzrostu β [TGFβ – transforming growth factor β] i IL-10) ^{14, 15} .

Badania mające wyjaśnić rolę mikroorganizmów wchodzących w skład mikrobioty człowieka w rozwoju cukrzycy typu 1 sugerują, że skład mikrobioty jelitowej i jej metabolitów może znacząco wpływać na funkcję układu odpornościowego, podobnie jak błony śluzowej jelit. Co ciekawe, trzustka, tak jak jelita, ma własną mikrobiotę, która może być modulowana poprzez wewnątrztrzustkową odpowiedź immunologiczną, a także indukcją stanów chorobowych, w tym raka trzustki i cukrzycy typu 1. Niemniej jednak dokładny mechanizm tych interakcji nadal nie został wyjaśniony ¹⁶ .

Pacjenci z rozpoznaniem cukrzycy typu 1 zazwyczaj zmagają się z problemem dysbiozy mikroflory jelitowej, która odznacza się zmniejszonym udziałem Firmicutes i zwiększoną ilością Bacteroidetes ¹⁶ . Warto dodać, że zmiany w kompozycji mikrobioty jelitowej mogą wynikać ze zmian stężenia glukozy we krwi, co z kolei może być efektem diety czy prowadzonego stylu życia. Typ porodu (poród naturalny, cięcie cesarskie) również wpływa na skład mikrobioty, zwłaszcza na wczesnych etapach życia. Na przykład niemowlęta urodzone w sposób naturalny mają większą ilość Lactobacillus, Prevotella i Sneathia (bakterie te pochodzą z pochwy matki), a u dzieci urodzonych poprzez cięcie cesarskie stwierdza się więcej Staphylococcus, Corynebacterium i Propionibacterium (bakterie te pochodzą głównie ze skóry matki lub środowiska szpitalnego) ¹⁷ . Mikrobiota jelitowa dzieci urodzonych przez cięcie cesarskie zawiera mniej gatunków bakterii komensalnych, w tym Bacteroides fragilis, Bifidobacterium i Escherichia coli, co może sprzyjać kolonizacji bakteriami oportunistycznymi, takimi jak Clostridium difficile, Clostridium perfringens i Clostridium cluster. Z tego powodu zastosowanie suplementacji dietetycznej z udziałem probiotyków składających się ze szczepów bifidobakterii może pomóc w poprawie funkcji jelit i regulacji odpowiedzi immunologicznej, zmniejszając tym samym ryzyko reakcji autoimmunologicznej ¹⁶ .

Wykorzystanie probiotyków do redukcji cukrzycy typu 1

Probiotyki definiuje się jako żywe mikroorganizmy, które – podawane w odpowiedniej ilości – mogą przynieść poszczególne korzyści zdrowotne. Probiotyki są integralną częścią mikrobioty jelitowej człowieka, co w dużej mierze jest związane z rolą szczepów probiotycznych w zachowaniu homeostazy przewodu pokarmowego, jak również regulacji odpowiedzi immunologicznej związanej z ochroną przed kolonizacją chorobotwórczych drobnoustrojów.

Niemniej jednak, aby dany mikroorganizm mógł zostać włączony do formulacji probiotyków, musi spełniać ogólne kryteria, takie jak:

• oporność i przeżywalność na etapach przygotowania probiotyku
• żywotność i aktywność w układzie pokarmowym (tj. odporność na kwas żołądkowy, enzymy trawienne, kwasy żółciowe)
• zdolność do kolonizacji jelit (tj. adhezja do komórek nabłonka jelita);
• zdolność radzenia sobie z potencjalnymi patogenami (produkcja związków przeciwbakteryjnych, konkurencyjna eliminacja, obniżenie pH) ¹⁸ .

W celu poprawy zdrowia oraz wzmocnienia odporności człowieka obecnie sięga się po różne mikroorganizmy, spośród których jako probiotyki najczęściej wykorzystywane są: Lactobacillus (L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. paracasei, L. helveticus, L. plantarum, L. sakei), Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium, Lactococcus lactis, Enterococcus faecalis, Streptococcus thermophilus, Clostridium butiricum, Saccharomyces cerevisiae i Saccharomyces boulardii ¹⁹ . Z badań klinicznych wynika, że Lactobacillus i Bifidobacterium ²⁰ oraz S. boulardii wykazują najmocniejsze działanie probiotyczne ²¹ .

Potencjalne korzyści wynikające ze stosowania mikroorganizmów o działaniu probiotycznym, zarówno w formie suplementów dietetycznych, jak i żywności probiotycznej, obejmują nie tylko zmniejszenie ryzyka infekcji i poprawę funkcji układu trawiennego. Stanowią również element terapeutyczny wykorzystywany w leczeniu chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym, w szczególności zespołu jelita nadwrażliwego (IBS – irritable bowel syndrome), biegunki, nietolerancji laktozy i hiperlipidemii ²² , a także wielu chorób zakaźnych ²³ .

Badania kliniczne nad zastosowaniem probiotyków w leczeniu cukrzycy typu 1

Badania kliniczne analizujące wpływ probiotykoterapii w przypadku cukrzycy typu 1 sugerują, że zastosowanie poszczególnych szczepów probiotycznych może zmniejszać ryzyko wystąpienia odpowiedzi autoimmunologicznej skierowanej przeciwko komórkom β trzustki. Wdrożenie probiotykoterapii do leczenia cukrzycy typu 1 u dorosłych pomaga kontrolować glikemię, zwiększać produkcję GLP-1 i zmniejszać aktywację stanów zapalnych. Wymienione korzystne efekty powiązano z obniżonym ryzykiem zachorowalności na cukrzycę typu 1 ¹⁶ .

W przypadku dzieci wykazano, że suplementacja dietetyczna mieszaniną szczepów probiotycznych Lactobacillus rhamnosus GG i Bififobacterium lactis Bb12 przy podaniu 109 jednostek tworzących kolonie (CFU – colony forming unit) 1 × dziennie przez 6 miesięcy może pomóc w regulacji aktywności zaburzonej mikroflory jelitowej, a tym samym korzystnie wpływać na funkcje układu odpornościowego ²⁴ .

Korzystny efekt zaobserwowano po zastosowaniu suplementacji szczepem Lactobacillus johnsonii (LjN6.2), który po 8 tygodniach miał udział w regulacji funkcji układu immunologicznego, co może pomóc w zapobieganiu cukrzycy typu 1. Co ciekawe, osoby, które otrzymały probiotykoterapię, miały zwiększoną liczbę limfocytów Th17 i Th1/Th17 ²⁵ oraz podwyższone stężenie immunoglobuliny IgA w porównaniu z grupą placebo.

Włączenie do diety produktów zawierających szczepy probiotyczne może pomóc w utrzymaniu lepszej kontroli glikemii i złagodzeniu objawów związanych z zespołem metabolicznym (wysokie ciśnienie tętnicze, wysokie stężenie triglicerydów i obniżone stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości [HDL – high density lipoprotein]) u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 (średni wiek 46 lat) ²⁶ .

W badaniu TEDDY przeprowadzonym w ramach współpracy 6 międzynarodowych ośrodków klinicznych (3 w Stanach Zjednoczonych i 3 w Europie – Finlandia, Niemcy, Szwecja) stwierdzono, że wczesna suplementacja probiotykami (w wieku 0-27 dni) może zmniejszyć ryzyko cukrzycy typu 1 u dzieci obciążonych zwiększonym ryzykiem zachorowania ⁸ .

Podsumowując: wyniki dotychczasowych badań klinicznych i obserwacyjnych sugerują, że włączenie suplementacji probiotykami we wczesnym okresie życia może zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 w późniejszych latach (tab. 1) ^{24, 25, 26, 27} . Warto jednak mieć na uwadze, że nie wszystkie szczepy probiotyczne wykazują takie działanie.

Tabela 1. Badania kliniczne nad wykorzystaniem probiotyków w leczeniu cukrzycy typu 1

Świadczy o tym badanie kliniczne z udziałem małych dzieci genetycznie obciążonych cukrzycą typu 1, w którym stwierdzono, że przyjmowanie określonego szczepu probiotycznego w ciągu pierwszych 2 lat życia wiąże się ze zwiększonym rozwojem autoimmunizacji i progresją cukrzycy typu 1 ²⁸ . Pytanie, dlaczego uzyskano takie wyniki, pozostaje bez odpowiedzi, jednak takie czynniki, jak: rodzaj i liczba żywotnych szczepów probiotycznych, nawyki żywieniowe pacjentów, sam etap choroby czy zaawansowanie cukrzycy typu 1 w momencie interwencji probiotycznej, mogą w dużej mierze determinować rezultaty suplementacji probiotycznej ¹⁶ .

Mając na uwadze wpływ zmiany składu mikrobioty jelitowej na rozwój cukrzycy typu 1, coraz więcej badań poświęca się określeniu immunoregulacyjnej roli poszczególnych mikroorganizmów w przewodzie pokarmowym, głównie poprzez interwencje dietetyczne lub suplementację probiotyczną. Docelowo mają one promować tolerogenne środowisko, a tym samym zmniejszać ryzyko wystąpienia reakcji autoimmunologicznej skierowanej przeciwko komórkom β trzustki. Wyniki dotychczasowych badań, zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych, potwierdzają, że modulacja funkcji mikrobioty jelitowej m.in. w wyniku suplementacji probiotyków może chronić przed rozwojem cukrzycy typu 1. Efekt ten okazuje się związany z faktem zwiększania ekspresji białek adhezyjnych i wzmacniania integralności bariery jelitowej, a także ze zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i regulacji stanów zapalnych zarówno w przewodzie pokarmowym, jak i w pozostałych częściach organizmu ¹² .

Oprócz suplementacji probiotycznej żywymi kulturami bakterii również włączenie suplementów prebiotycznych zawierających oporne na procesy trawienia węglowodany (określane również jako włókno pokarmowe/błonnik), jak: skrobia oporna, pektyna, celuloza, inulina, może odgrywać znaczącą rolę w modulowaniu funkcji układu odpornościowego i mikrobioty jelitowej i przyczyniać się tym samym do zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób autoimmunologicznych takich jak cukrzyca typu 1 ²⁹ . Dotychczasowe badania przeprowadzone zarówno na zwierzętach, jak i ludziach potwierdzają pozytywny wpływ suplementacji dietetycznej z wykorzystaniem prebiotyków na mikrobiom i układ odpornościowy, polegający na zmniejszeniu przepuszczalności ścian jelita oraz zmniejszeniu stanu zapalnego w organizmie ¹⁶ .

Na przykład suplementacja prebiotykiem zawierającym β-glukan, wpływając na poszczególne szlaki metaboliczne, korzystnie oddziałuje na metabolizm węglowodanów oraz biosyntezę i metabolizm glikanów. Regularne stosowanie tego prebiotyku ma również działanie immunomodulujące, głównie poprzez zwiększenie liczby limfocytów T regulatorowych (Treg) w ścianie jelita. Dzięki temu zmniejsza się ryzyko i stopień stanów zapalnych w obrębie wysp trzustkowych, a także późniejsze związane z tym ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 ³⁰ . Obecnie prowadzone są badania pilotażowe na grupie pacjentów pediatrycznych z cukrzycą typu 1, którzy w ramach interwencji dietetycznej przyjmują prebiotyk zawierający inulinę wzbogaconą w oligofruktozę. Celem tych badań jest określenie roli prebiotykoterapii w poprawie kontroli glikemii oraz przepuszczalności jelitowej ³¹ .

Jeśli immunoregulatorowe działanie prebiotyków okaże się znaczące, istnieje możliwość, że zostaną one włączone do formuły i suplementów przeznaczonych dla niemowląt w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1. Inną strategią zapobiegania rozwojowi reakcji autoimmunologicznej i cukrzycy typu 1 może być suplementacja postbiotyków, czyli produktów o właściwościach probiotycznych, które zawierają wyprodukowane przez mikroorganizmy bioaktywne cząsteczki/metabolity, jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA – short chain fatty acids) (octan, propionian i maślan). Wykazują one działanie przeciwzapalne i immunomodulujące ¹² .

Wnioski końcowe – co warto zapamiętać?

Istnieje wiele czynników mających potencjalny wpływ na ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1, które mogą być związane z zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej, będącej często rezultatem działania innych czynników środowiskowych, takich jak skład mikrobioty jelitowej, dieta oraz infekcje.

Mając na uwadze udział układu immunologicznego w rozwoju cukrzycy typu 1, przyszłe terapie działające regulująco na odpowiedź układu immunologicznego za pośrednictwem mikrobioty jelitowej mogą okazać się jedną z idealnych metod leczenia i zapobiegania cukrzycy typu 1, zwłaszcza we wczesnych stadiach choroby. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych wyraźnie wskazują, że użycie niektórych mikroorganizmów o właściwościach probiotycznych, jak Lactobacillus, Bifidobacterium czy Saccharomyces boulardii, szczególnie w połączeniu z włóknami prebiotycznymi (np. inulina, skrobia oporna, celuloza, pektyny itp.), może przynieść wiele korzyści w zakresie leczenia chorób autoimmunologicznych, w tym cukrzycy typu 1.

Tabela 2. Rola czynników żywieniowych wpływających na mikrobiotę jelitową w rozwoju/ryzyku rozwoju cukrzycy typu 1 – podsumowanie wyników badań

Mechanizm wyjaśniający skuteczność działania wyżej wymienionych strategii jest w dużej mierze związany z faktem ochrony przed kolonizacją potencjalnie patogenicznych drobnoustrojów przy jednoczesnym wspieraniu wzrostu mikroorganizmów symbiotycznych, które poprzez produkcję metabolitów i innych bioaktywnych cząsteczek mogą mieć działanie przeciwzapalne i immunoregulatorowe. Podsumowanie wyników badań dotyczących roli czynników żywieniowych wpływających na mikrobiotę jelitową w rozwoju/ryzyku rozwoju cukrzycy typu 1 znajduje się w tabeli 2 ^{8, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} .

Aby potwierdzić te efekty, potrzebne są jednak kolejne badania mające na celu ustalenie związku pomiędzy mikrobiotą jelitową a rozwojem cukrzycy typu 1. Kolejne wysiłki badawcze powinny zatem skupiać się na określeniu roli i funkcjonalności mikroflory jelitowej w kontekście zapobiegania cukrzycy typu 1 i ochrony przed nią, a także na walidacji dostępnych obecnie schematów probiotycznych w długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1. Uzyskane informacje będzie można wykorzystać do opracowania nowego podejścia diagnostycznego do wczesnej diagnozy cukrzycy typu 1, a także innowacyjnego sposobu leczenia lub wsparcia obecnie stosowanych terapii ¹⁶ .