Kwasica ketonowa jako pierwszy objaw cukrzycy typu 1

rozpoznaje się rocznie u 19/100 000 osób. Szacuje się, że w Polsce jest to 5,0-6,1/100 000 osób <15 r.ż. ² Każdego roku liczba nowo zdiagnozowanych przypadków cukrzycy typu 1 rośnie w tempie od 3% do 4% ³ , a jeśli choroba nie zostanie rozpoznana w momencie pojawienia się pierwszych objawów, istnieje ryzyko rozwinięcia się m.in. kwasicy ketonowej (DKA – diabetic ketoacidosis).

DKA jest głównym ostrym powikłaniem metabolicznym cukrzycy typu 1, charakteryzującym się kwasicą metaboliczną z towarzyszącą ketozą i zwykle hiperglikemią. Objawy obejmują wielomocz, polidypsję, polifagię, utratę masy ciała, wymioty, ból jamy brzusznej i zmęczenie ^{1, 4} . Wczesne rozpoznanie objawów cukrzycy ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania DKA. Zważywszy na stały wzrost zachorowalności na cukrzycę typu 1 w ciągu ostatnich lat, warto zwiększać świadomość tej choroby w społeczeństwie, co z pewnością zaowocuje odpowiednio szybką diagnostyką i wdrożeniem adekwatnego postępowania terapeutycznego ⁵ .

Patofizjologia i etiologia

Całkowity bądź częściowy niedobór insuliny oraz znaczna insulinooporność są podstawą rozwoju DKA ⁶ . Prowadzą one do zwiększonej produkcji glukagonu, katecholamin, kortyzolu oraz hormonu wzrostu (GH – growth hormone), ponadto następuje zwyżka uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych, co w ostateczności pobudza produkcję ciał ketonowych i rozwój kwasicy metabolicznej ^{7, 8} .

Tkanki obwodowe organizmu nie są w stanie w pełni wykorzystać glukozy produkowanej na drodze glukoneogenezy oraz glikogenolizy ⁹ . Oba te procesy pobudzają wzrost osoczowego stosunku stężenia glukagonu względem stężenia insuliny, a także zwiększenie stężenia krążącego we krwi kortyzolu ¹⁰ . Kortyzol dodatkowo aktywuje lipazę hormonowrażliwą, prowadząc do wzrostu tworzenia z trójglicerydów wolnych kwasów tłuszczowych, które następnie w mitochondriach wątroby na drodze β-oksydacji przekształcają się w ciała ketonowe, tj. kwas acetylooctowy oraz kwas β-hydroksymasłowy ¹¹ . Proces ketogenezy generuje ogromną, przewyższającą zdolności kompensacyjne buforu wodorowęglanowego ilość jonów wodorowych, co przekłada się na obniżenie pH krwi. Wysokie stężenie glukozy oraz ciał ketonowych w osoczu przyczynia się do wystąpienia zjawiska diurezy osmotycznej, a w konsekwencji do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej ¹² .

Główne przyczyny DKA wśród pacjentów z cukrzycą typu 1 to niestosowanie się do zaleceń lekarskich i nieprawidłowa podaż insuliny, np. pomijanie dawek leku. Innymi stanami predysponującymi mogą być: infekcje, głównie dróg oddechowych, nieżyt żołądka i jelit z towarzyszącymi niepowściągliwymi wymiotami i odwodnieniem, zaburzenia odżywiania, zaburzenia psychiczne, używki czy inne stany ostre, np. zawał mięśnia sercowego czy ostre zapalenie trzustki (OZT) ¹³ . Do rozwoju DKA mogą również usposabiać choroby układu endokrynnego: akromegalia, zespół i choroba Cushinga oraz nadczynność tarczycy. Do tej grupy zaliczamy także leki: glikokortykosteroidy (GKS), tiazydy, sympatykomimetyki, leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji i pentamidynę. Zwiększone ryzyko wystąpienia tego nagłego stanu obserwuje się również wśród ciężarnych, chorych z cukrzycową chorobą nerek czy u osób ze zbyt późno rozpoznaną cukrzycą typu 1 ¹⁴ . Czynniki wpływające na rozwój DKA zebrano na rycinie 1.

Rycina 1. Czynniki wpływające na rozwój cukrzycowej kwasicy ketonowej^13,14,18

Objawy

Pacjenci z DKA mogą prezentować wiele różnych symptomów klinicznych, zarówno tych bardziej, jak i mniej specyficznych. Dlatego tak ważne jest, aby pracownicy ochrony zdrowia znali je i pamiętali o nich w codziennej praktyce lekarskiej. Najczęściej obserwuje się objawy ze strony przewodu pokarmowego pod postacią nudności, wymiotów oraz niespecyficznych bólów jamy brzusznej, z towarzyszącymi zaburzeniami świadomości, zmęczeniem czy splątaniem. Część pacjentów zgłasza także duszność, a w badaniu przedmiotowym możemy stwierdzić tachykardię, hipotensję oraz cechy odwodnienia. U większości chorych występuje suchość błon śluzowych, wielomocz, polidypsja, a w niektórych przypadkach niezamierzona redukcja masy ciała ¹⁵ . Wymienione objawy nie są specyficzne i mogą pojawić się w wielu innych jednostkach chorobowych. DKA natomiast zawsze należy podejrzewać, jeśli z jamy ustnej pacjenta wyczuwalny jest charakterystyczny dla ketozy, owocowy zapach acetonu ¹⁶ .

Kryteria rozpoznania

W diagnostyce DKA należy uwzględnić badanie podmiotowe, przedmiotowe oraz badania laboratoryjne, w których obserwujemy charakterystyczną triadę objawów pod postacią hiperglikemii, ketonemii oraz kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową. Analiza wyników pozwala nie tylko na rozpoznanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, ale także na ocenę ich nasilenia, co z kolei umożliwia wdrożenie adekwatnego postępowania terapeutycznego ¹⁷ .

Podstawowa ocena laboratoryjna powinna obejmować stężenie glukozy i równowagę kwasowo-zasadową w osoczu krwi oraz badanie ogólne moczu z uwzględnieniem gluko- i ketonurii. Ponadto zaleca się rozszerzenie diagnostyki o ocenę gospodarki wodno-elektrolitowej oraz czynność nerek i wątroby.

Typowo obserwowany obraz w badaniach laboratoryjnych to pH <7,30, stężenie wodorowęglanów <18 mEq/l i zwiększona luka anionowa, a także stężenie ciał ketonowych w moczu: acetooctanu i acetonu, i/lub surowicy: β-hydroksymaślanu, acetooctanu i acetonu ¹⁸ . W postępowaniu klinicznym, jeśli istnieje zasadne podejrzenie DKA, a wynik testu na obecność ciał ketonowych w moczu jest negatywny, pomocna może być ocena stężenia β-hydroksymaślanu w surowicy ¹⁹ . Towarzyszące odwodnienie lub stres mogą dodatkowo predysponować do leukocytozy rzędu 10 000-15 000 mm sześcienny ²⁰ . Kryteria rozpoznania kwasicy ketonowej z podziałem na stopień ciężkości według stanowiska Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) przedstawiono w tabeli 1 ¹⁸ .

Tabela 1. Kryteria rozpoznania kwasicy ketonowej z podziałem na stopień ciężkości według stanowiska PTD z 2022 r.¹⁸

Ostra dekompensacja metaboliczna, jaką jest DKA, to stan nagły, dlatego przy każdym jej podejrzeniu należy jak najszybciej pobrać i zabezpieczyć próbki krwi i moczu do badań laboratoryjnych. Rozpoznając DKA, powinniśmy zawsze poszukiwać jej przyczyny oraz monitorować przebieg leczenia ²¹ .

Diagnostyka różnicowa

Ponieważ DKA występuje nie tylko u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, w tym cukrzycą typu 1, ale także w sytuacji całkowitego zaprzestania spożywania pokarmów czy nadużywania substancji wysokoprocentowych, w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę wiele innych chorób i czynników. Przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania powinno się zebrać dokładny wywiad: zapytać o stosowaną dietę (zwłaszcza o popularną obecnie dietę ketogeniczną), czas, jaki upłynął od ostatniego spożytego posiłku, ilość i jakość wypijanego w ostatnim czasie alkoholu, ze szczególnym uwzględnieniem możliwości wypicia alkoholu nieznanego pochodzenia ²² . W przypadku alkoholowej kwasicy ketonowej glikemia rzadko przekracza 250 mg/dl, a stężenie wodorowęglanów wynosi ≥18 mmol/l ²³ . Ponadto obserwujemy również inne stany kwasicy przebiegające z dużą luką anionową (>20 mEq/l), którymi mogą być zatrucia metanolem, salicylanami, glikolem etylowym czy paraldehydem. W kwasicy ketonowej może dojść do wzrostu stężenia mleczanów, dlatego różnicując ten stan z innymi, należy również uwzględnić kwasicę mleczanową ¹⁸ .

Z powodu objawów towarzyszących kwasicy, takich jak ból jamy brzusznej czy wymioty, należy rozszerzyć diagnostykę w kierunku innych przyczyn obserwowanego stanu ostrego brzucha, w szczególności: OZT, zapalenia wyrostka robaczkowego oraz zapalenia błony śluzowej żołądka. Ze względu na obserwowany ogniskowy deficyt neurologiczny kwasica ketonowa często bywa mylona z udarem czy śpiączką mocznicową, o czym także trzeba pamiętać ²⁴ .

Postępowanie i leczenie

Terapii DKA powinien zawsze towarzyszyć odpowiedni schemat postępowania. Pierwszym punktem leczenia jest właściwe nawodnienie chorego, które uzyskujemy dzięki trwającej 24-48 h dożylnej podaży płynów. W ciągu pierwszej godziny płynoterapii należy podać 1000 ml i.v. płynu do infuzji ¹⁸ . Jeżeli po upływie 1 h stan pacjenta się pogarsza i pojawia się ryzyko wstrząsu hipowolemicznego, należy kontynuować intensywną płynoterapię poprzez podaż 1000-1500 ml/h, jeśli natomiast stan ogólny stopniowo się poprawia, przez kolejne 4 h utrzymujemy wdrożoną wcześniej terapię na poziomie 500 ml/h ²⁵ . Płynoterapię z prędkością 250 ml/h powinno się kontynuować do momentu przywrócenia równowagi gospodarki kwasowo-zasadowej.

W razie spadku stężenia glukozy <250 mg/dl należy dołączyć wlew 5% roztworu glukozy z prędkością 100 ml/h. Wszystkie te czynności wykonujemy, stale kontrolując wydolność układu krążenia ²⁶ . Przy wyrównywaniu gospodarki wodno-elektrolitowej zaleca się stosowanie krystaloidów zrównoważonych (np. zmodyfikowanego roztworu Ringera lub Plasmalyte) zamiast krystaloidów niezrównoważonych (tj. najpopularniejszego 0,9% NaCl). To pozwala uniknąć rozwoju kwasicy hiperchloremicznej z niską różnicą stężeń silnych jonów (SID – strong ion difference). Ponadto zastąpienie 0,9% roztworu NaCl płynami zbilansowanymi może skutkować skróceniem czasu wyprowadzania pacjenta z DKA nawet o kilka godzin ²⁷ . Należy także pamiętać, że jeśli masa ciała chorego wynosi mniej niż 50 kg, płynoterapię należy prowadzić według zaleceń pediatrycznych ¹⁸ .

Drugi punkt leczenia DKA, wprowadzany jednocześnie z pierwszym, to insulinoterapia i.v. Insulina nie tylko ogranicza produkcję glukozy w wątrobie, zwiększając jej wykorzystanie przez tkanki obwodowe, ale również hamuje lipolizę, ketogenezę oraz wydzielanie glukagonu. Wszystkie te mechanizmy powodują obniżenie stężenia glukozy we krwi i zmniejszenie natężenia DKA ²⁸ . Leczenie insuliną zaleca się rozpocząć od bolusa o początkowej dawce wynoszącej 0,1 j./kg m.c., następnie pod stałą kontrolą glikemii należy kontynuować ciągły dożylny wlew insuliny z prędkością 0,1 j./kg m.c./h. U chorych leczonych na stałe podskórnymi dawkami insuliny można pominąć etap początkowego bolusa i terapię DKA rozpocząć bezpośrednio i.v. ciągłym wlewem insuliny. Dzięki wcześniejszemu przyjmowaniu hormonu pacjenci mają jego podskórny depozyt. Konieczne jest cogodzinne monitorowanie glikemii z odpowiednimi do jej stężenia modyfikacjami w zakresie szybkości wlewu insuliny. Parametr ten nie powinien obniżać się szybciej niż 100 mg/dl/h (5,6 mmol/l/h). Jeśli w ciągu pierwszej godziny stężenie glukozy nie obniży się o 50-70 mg/dl, należy co godzinę zwiększać szybkość wlewu insuliny, aż do osiągnięcia stałego spadku glikemii o 50-70 mg/dl/h. Trzeba też pamiętać o podaży glukozy wraz z podawanymi płynami. Jeśli glikemia wynosi <250 mg/dl, należy dołączyć wlew 5% roztworu glukozy z prędkością 100 ml/h ¹⁸ . W stanach hipoglikemii oraz zwiększonego zapotrzebowania energetycznego (towarzysząca infekcja, ciąża czy nadczynność tarczycy) zaleca się zastąpienie 5% roztworu glukozy roztworem 10% z prędkością wlewu 70 ml/h ²⁹ .

Podczas terapii istotne jest również monitorowanie i ewentualne wyrównanie zaburzeń gospodarki elektrolitowej. W szczególności należy zwrócić uwagę na stężenie kationu potasu. Niedobór potasu u chorych z DKA wynosi średnio 3-5 mmol/kg m.c. ³⁰ Ważne są więc zarówno cogodzinne pomiary stężenia elektrolitów, jak i zgodna z zaleceniami suplementacja potasu. Zaleca się zakończyć podaż chlorku potasu (KCl), gdy jego stężenie przekracza 5,5 mmol/l, a przy stężeniu wynoszącym <3 mmol/l należy wstrzymać insulinoterapię i zastosować dożylny wlew KCl z prędkością 25 mmol/h. Suplementacja potasu w dawce większej niż 15 mmol/h powinna być prowadzona do założonej wcześniej kaniuli centralnej lub do 2 osobnych wkłuć obwodowych.

Choć nie ma potrzeby rutynowego stosowania wodorowęglanów, są one istotne w przypadku pacjenta ze znaczną niestabilnością hemodynamiczną lub hiperkaliemią ³¹ . Ponadto należy rozważyć podaż małych dawek wodorowęglanów (nie więcej niż 1 mmol/kg m.c.) przy pH krwi tętniczej <6,9. U pacjenta znajdującego się w stanie ciężkiej DKA trzeba się zastanowić nad podażą podskórnej profilaktycznej dawki heparyny drobnocząsteczkowej. Schematyczny obraz postępowania w przypadku DKA przedstawiono na rycinie 2 ¹⁸ .

Rycina 2. Etapy leczenia chorego z kwasicą ketonową¹²

Podsumowanie

Kwasica ketonowa jako pierwszy objaw cukrzycy typu 1 jest groźnym, ale możliwym do uniknięcia stanem nagłym w diabetologii. Istotny wpływ na częstość jej występowania mają edukacja pacjenta oraz aktualny stan wiedzy lekarzy systemu ochrony zdrowia. U chorych z kwasicą ketonową zawsze konieczna jest hospitalizacja, a główne założenia postępowania to podaż zrównoważonych krystaloidów oraz odpowiednio prowadzona insulinoterapia. Ważne dla przebiegu procesu leczniczego są również kontrola i wyrównywanie zaburzeń gospodarki elektrolitowej, ze szczególnym uwzględnieniem kationu potasu. U chorych ze znaczną niestabilnością hemodynamiczną powiązaną z kwasicą lub hiperkaliemią należy rozważyć podaż wodorowęglanów, a jeśli pacjent znajduje się w stanie ciężkim – również podskórne podanie profilaktycznej dawki heparyny drobnocząsteczkowej.