Działania niepożądane nowych leków przeciwzakrzepowych – punkt widzenia lekarza dyżurnego SOR

oddziału ratunkowego (SOR).

Wprowadzenie

Mechanizm działania nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych (NOAC – non-vitamin K antagonists oral anticoagulants), obecnie nazywanych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi niebędącymi antagonistami witaminy K (DAnonVK), polega na bezpośrednim zahamowaniu trombiny (np. dabigatran) lub czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban). Głównymi wskazaniami do ich zastosowania są: pierwotna profilaktyka żylna powikłań zakrzepowo-zatorowych po operacjach ortopedycznych, profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków i jednym lub więcej czynnikiem ryzyka wystąpienia udaru oraz leczenie zatorowości płucnej. Ze względu na szybki początek działania, wąskie okno terapeutyczne, duży profil bezpieczeństwa oraz niewiele potencjalnych interakcji leki te stanowią bardzo ciekawą alternatywę dla powszechnie dotychczas stosowanych antagonistów witaminy K (VKA – vitamin K antagonists). Z wymienionych powodów są coraz częściej i chętniej zalecane w codziennej praktyce lekarskiej, a liczba pacjentów przyjmujących DAnonVK systematycznie wzrasta.

W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań z udziałem DAnonVK, które pozwoliły m.in. na stwierdzenie, że profil bezpieczeństwa tych leków w kontekście powikłań krwotocznych jest znamiennie wyższy niż VKA, a ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych – znamiennie niższe. DAnonVK mają też jednak wady. Jako że są to leki eliminowane z organizmu w głównej mierze przez nerki, nie mogą być stosowane, jeśli współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate) wynosi <30 ml/min (dabigatran) lub <15 ml/min (rywaroksaban, apiksaban). W zaleceniach z 2012 roku European Society of Cardiology (ESC) podało graniczną wartość GFR 30 ml/min dla całej grupy DAnonVK – poniżej tej wartości nie powinno się ich stosować. Jednak zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych należy zachować szczególną ostrożność w dawkowaniu rywaroksabanu, jeśli funkcja nerek jest upośledzona w sposób umiarkowany lub ciężki (GFR 15-49 ml/min; dopuszczalna dawka 15 mg raz na dobę), oraz apiksabanu (GFR 15-29 ml/min; dopuszczalna dawka 2,5 mg 2 razy dziennie, jeśli wiek wynosi ≥80 lat, kreatynina >1,5 mg/dl lub waga ≤60 kg). Z kolei w przypadku dabigatranu, gdy funkcja nerek jest upośledzona w sposób umiarkowany, tzn. gdy GFR wynosi 30-49 ml/min, a istnieje wysokie ryzyko krwawienia, należy rozważyć zredukowaną dawkę do 110 mg 2 razy dziennie. Zasadniczo więc u każdego chorego, u którego planowane jest włączenie DAnonVK, trzeba oznaczyć profil nerkowy, morfologię oraz ocenić potencjalne ryzyko krwawienia.

Kolejną przeszkodą w powszechnym stosowaniu DAnonVK, zwłaszcza u chorych z grupy dużego ryzyka krwawienia, jest fakt, że w warunkach klinicznych wciąż nie ma specyficznego antidotum, pozwalającego na szybkie opanowanie ewentualnych działań niepożądanych. (Dodajmy, że leki te są dostępne na rynku farmaceutycznym już od kilku lat). Testem pozwalającym określić działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest indukowana rywaroksabanem aktywność czynnika anty-Xa, a apiksabanu – indukowana apiksabanem aktywność anty-Xa (test Rotachrom). Oznaczenia te do tej pory zostały wprowadzone tylko w nielicznych laboratoriach.

Do badań pomocniczych dostępnych w warunkach szpitalnego oddziału ratunkowego, na podstawie których można wnioskować o przedawkowaniu rywaroksabanu i edoksabanu, należy oznaczenie czasu protrombinowego (PT – prothrombin time). Z kolei w przypadku dabigatranu przydatnymi parametrami wskazującymi na potencjalnie wyższe ryzyko krwawienia są czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT – activated partial thromboplastin time; >2-krotność górnej granicy normy) oraz ekarynowy czas krzepnięcia (ECT – ecarin clotting time; zwiększone ryzyko krwawienia przy 3-krotnym przekroczeniu górnej granicy normy). Wartościowym wskaźnikiem zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku tego leku jest też czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT – diluted thrombin time; test Hemoclot), który pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu i porównać ze stężeniem przewidywanym. Wartości dTT >65 s lub >200 ng/ml świadczą o zwiększonym ryzyku krwawienia. Parametrów tych nie używa się jednak powszechnie, zwłaszcza w warunkach SOR.

Na podstawie dotychczasowych badań prowadzonych w trakcie leczenia DAnonVK określono częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych. Częstymi działaniami niepożądanymi są: niedokrwistość, krwawienia z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, krwotok po zabiegu medycznym oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Do rzadziej występujących działań niepożądanych można zaliczyć: krwiomocz, krwotok podskórny, krwotok śródczaszkowy, krwioplucie oraz reakcje alergiczne.

Jako że do tej pory nie opracowano ani standardów w zakresie rozpoznawania przedawkowania DAnonVK, ani specyficznego antidotum, każdy przypadek ujawnienia się działań niepożądanych tych leków stanowi wyzwanie dla lekarza SOR. W niniejszym opracowaniu przedstawiono wybrane działania niepożądane DAnonVK i zaproponowano możliwe sposoby postępowania.

Działania niepożądane DAnonVK a interakcje z innymi lekami

Jedną z przyczyn pojawienia się działań niepożądanych DAnonVK może być ich niewłaściwe stosowanie, szczególnie nieodpowiednie łączenie leków, które poprzez hamujący wpływ na glikoproteinę P lub enzymy cytochromu P450 (głównie CYP3A4) mogą nasilać niekorzystne działanie DAnonVK. Do leków, które podawane łącznie z rywaroksabanem zwiększają ryzyko wystąpienia krwawień, zaliczają się: 1. pochodne azolowe, np. ketokonazol; 2. inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus), np. rytonawir; 3. erytromycyna. Jednoczesne przyjmowanie dabigatranu i werapamilu, amiodaronu lub chinidyny oraz pochodnych azolowych czy też leków z grupy makrolidów także może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia groźnych krwawień. Przestrzeganie zasad łączenia poszczególnych leków jest zatem bardzo ważne, a w razie jednoczasowego stosowania dwóch leków potęgujących swoje działanie należy przestrzec chorego o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań oraz częściej przeprowadzać kontrole ambulatoryjne.

Pacjent z krwawieniem przyjmujący DAnonVK

Opis przypadku 1

67-letni chory zgłosił się na SOR, skarżąc się na duszność, osłabienie, zawroty głowy oraz ogólnie złe samopoczucie. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono ciężką niedokrwistość normocytarną. Podczas wywiadu okazało się, że pacjent leczy się z powodu utrwalonego migotania przedsionków, przewlekłej choroby wieńcowej i że jest po udarze niedokrwiennym. Od kilku dni zauważa krew podczas defekacji. Z uwagi na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych (CHA₂DS₂-VASc = 3) chory przyjmuje rywaroksaban w dawce 20 mg co 24 godz.

Jednym z najczęściej występujących działań niepożądanych podczas stosowania DAnonVK jest krwawienie z nosa i przewodu pokarmowego, natomiast krwawienia z dróg moczowych lub do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) odnotowuje się stosunkowo rzadko. Jeśli na SOR zgłasza się osoba z krwawieniami (niezależnie od ich źródła), przyjmująca rywaroksaban, w badaniach laboratoryjnych należy się spodziewać niedokrwistości oraz wydłużonego PT.

Jeśli zaś chory przyjmował dabigatran, w badaniach laboratoryjnych poza niedokrwistością występuje wydłużony aPTT (powyżej 2-krotności górnej granicy normy) oraz wydłużony dTT, o ile jest oznaczany w laboratorium szpitalnym. Co więcej, aPTT >65 s przed podaniem kolejnej dawki leku wskazuje na wyższe ryzyko krwawienia.

W przypadku gdy DAnonVK (rywaroksaban lub dabigatran) został przyjęty do 2 godz. przed pojawieniem się krwawienia, można zastosować węgiel aktywowany oraz przeprowadzić płukanie żołądka. Jeśli natomiast od zażycia leku minęło więcej niż 2 godz. i jeśli był nim rywaroksaban, wówczas należy:

• przerwać podawanie leku
• zastosować ucisk mechaniczny np. w przypadku krwawienia z nosa, a w razie krwawienia o innej lokalizacji, np. z przewodu pokarmowego, skonsultować pacjenta z chirurgiem lub neurochirurgiem (jeśli doszło do krwawienia śródczaszkowego)
• podawać płyny dożylnie
• w razie konieczności stosować wsparcie hemodynamiczne, przetoczyć krew lub preparaty krwiopochodne.

Jeśli wymienione czynności nie przynoszą oczekiwanych efektów, trzeba podać koncentrat czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny (PCC – prothrombin complex concentrate) lub koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC – activated prothrombin complex concentrate), a następnie rekombinowany aktywowany czynnik VII (rVIIa), którego dawkę należy stopniowo zwiększać. Preparaty zawierające PCC są ogólnie dostępne, natomiast preparat zawierający czynnik rVIIa jest osiągalny w stacjach krwiodawstwa, a jego stosowanie wiąże się z wysokim kosztem.

Jeśli krwawienie wystąpi u chorego przyjmującego rywaroksaban, należy mieć na uwadze, że ze względu na duży stopień wiązania tego leku z białkami nie jest on eliminowany w drodze dializ. W takim przypadku nieuzasadnione jest także stosowanie witaminy K, siarczanu protaminy, kwasu traneksamowego, aminokapronowego czy desmopresyny.

Jeśli krwawienie pojawia się u pacjenta przyjmującego dabigatran i jeśli od zażycia leku minęło więcej niż 2 godz., sposób postępowania będzie inny niż w przypadku rywaroksabanu. W takiej sytuacji trzeba:

• przerwać podawanie leku
• zastosować ucisk mechaniczny np. w przypadku krwawienia z nosa, a w razie krwawienia o innej lokalizacji, np. z przewodu pokarmowego, skonsultować pacjenta z chirurgiem lub neurochirurgiem (jeśli doszło do krwawienia śródczaszkowego)
• wymusić diurezę poprzez dożylne nawodnienie i podanie leków diuretycznych
• zastosować hemostazę chirurgiczną albo przetoczyć krew lub preparaty krwiopochodne
• w ostateczności można podać aPCC/rVIIa.

Pacjent przyjmujący DAnonVK, wymagający interwencji chirurgicznej

Opis przypadku 2

76-letnia chora zgłosiła się na SOR, skarżąc się na wymioty oraz silne dolegliwości bólowe w prawym podżebrzu. Z wywiadu chorobowego wiadomo, że pacjentka leczy się z powodu nadciśnienia tętniczego, napadowego migotania przedsionków, przewlekłej choroby wieńcowej, przewlekłej niewydolności serca i że jest po udarze niedokrwiennym OUN. Z uwagi na wywiad chorobowy oraz labilne wartości międzynarodowego znormalizowanego współczynnika czasu protrombinowego (INR – international normalized ratio) w trakcie zażywania VKA pacjentka znajduje się w grupie wysokiego ryzyka krwawienia (HAS-BLED = 4). Z kolei w związku z bardzo wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (CHA₂DS₂-VASc = 7) chora przyjmuje dabigatran w dawce 110 mg co 12 godz. (tab. 1). W badaniu przedmiotowym stwierdzono dodatni objaw Chełmońskiego, bez cech ostrego brzucha. Wyniki badań laboratoryjnych były następujące:

Tabela 1. Skala ryzyka powikłań krwotocznych (HAS-BLED) i zakrzepowo-zatorowych (CHA2DS2-VASc) u chorych z AF

• liczba leukocytów (WBC – white blood cells): 9 tys.
• stężenie białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein): 14 mg/l
• aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT – aspartate aminotransferase): 55 j.m./l
• aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase): 65 j.m./l
• stężenie bilirubiny całkowitej: 1,5 mg/dl
• stężenie kreatyniny: 145 µmol/l
• wartość GFR: 42 ml/min.

Po podaniu leków przeciwbólowych i spazmolitycznych dolegliwości, z którymi zgłosiła się chora, ustąpiły. Konsultujący chirurg zakwalifikował ją do leczenia operacyjnego w trybie planowym.

W związku z tym, że pacjentka znajduje się w grupie wysokiego ryzyka krwawienia, a zabieg przeprowadzany w zakresie jamy brzusznej to również procedura wysokiego ryzyka krwawienia, wskazane jest odstawienie dabigatranu co najmniej 96 godz. przed planowaną interwencją.

Tabela 2. Określanie momentu odstawienia DAnonVK przed planowaną interwencją – proponowany sposób postępowania

Zgodnie z konsensusem European Heart Rhythm Association (EHRA) z 2013 roku moment odstawienia DAnonKV określa się na podstawie wywiadu zebranego od pacjenta oraz wyników badań laboratoryjnych (GFR). Czas odstawienia powinien być optymalny i bezpieczny dla chorego. Z kolei w charakterystyce produktu leczniczego, zarówno dabigatranu, jak i rywaroksabanu, uzależniono czas odstawienia leku jedynie od funkcji nerek, nie uwzględniając różnych stopni ryzyka potencjalnych powikłań krwotocznych, mogących wyniknąć z charakteru samego zabiegu operacyjnego. Wydaje się, że sposób postępowania sugerowany przez EHRA pozwala na bardziej indywidualne spojrzenie na pacjenta, w kontekście całego problemu klinicznego, a nie tylko w aspekcie metabolizmu leku. Proponowany moment odstawienia leku przed planowaną interwencją, uwzględniający przyjmowany DAnonVK, ryzyko operacyjne, ryzyko krwawienia zależne od chorego (HAS-BLED) oraz funkcję nerek, przedstawiono w tabeli 2.

Przeanalizujmy zatem powyższy przypadek: pacjentka z kamicą pęcherzyka żółciowego, z dolegliwościami bólowymi najpewniej po błędzie dietetycznym, zakwalifikowana do planowego usunięcia pęcherzyka żółciowego metodą klasyczną; ze względu na wysokie ryzyko krwawienia wynikające z chorób towarzyszących (HAS-BLED = 4), ryzyko wynikające z charakteru operacji oraz upośledzoną funkcję nerek (GFR <42 ml/min) chora powinna odstawić dabigatran 4 dni przed planowanym zabiegiem. Gdyby ta sama pacjentka przyjmowała rywaroksaban, wówczas należałoby zaprzestać jego przyjmowania 48 godz. przed planowaną operacją.

Aby więc odpowiednio przygotować chorego leczonego DAnonVK do zabiegu operacyjnego w trybie planowym, należy ocenić:

• ryzyko krwawienia wynikające z chorób pacjenta (HAS-BLED)
• stopień powikłań krwotocznych wiążących się z samym zabiegiem
• funkcję nerek, a co za tym idzie – stopień metabolizmu leku.

Należy mieć również na uwadze, że zabieg u chorego z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych (HAS-BLED ≥3), u którego planowana jest procedura o niskim ryzyku krwawienia, powinien być traktowany jak procedura wysokiego ryzyka krwawienia.

Pacjent z podejrzeniem ostrego brzucha, przyjmujący DAnonVK

Opis przypadku 3

68-letni mężczyzna został przywieziony przez zespół karetki pogotowia na SOR z powodu początkowo silnych dolegliwości bólowych w okolicy prawego talerza biodrowego, a następnie całej jamy brzusznej. Z wywiadu chorobowego wynika, że pacjent leczył się dotychczas z powodu utrwalonego migotania przedsionków, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2, miażdżycy tętnic kończyn dolnych i że jest po udarze mózgu. Na podstawie wywiadu zakwalifikowano mężczyznę do grupy niskiego ryzyka krwawienia (HAS-BLED = 2). W związku z bardzo wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (CHA₂DS₂-VASc = 6) chory przyjmuje rywaroksaban w dawce 20 mg co 24 godz. W badaniu przedmiotowym stwierdzono napięte, twarde powłoki brzuszne oraz dodatnie objawy otrzewnowe. W związku z tym pacjenta przekazano na oddział chirurgii w celu natychmiastowego leczenia operacyjnego z powodu ostrego brzucha. Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: WBC 19 tys., CRP 146 mg/l, kreatynina 135 µmol/l, GFR 48 ml/min.

Obecnie nie ma jasno sprecyzowanego zalecenia, jak postępować z chorymi wymagającymi natychmiastowej interwencji/operacji/zabiegu, a przyjmującymi DAnonVK. Przeprowadzenie zabiegu u takich pacjentów, bez wcześniejszego odstawienia leków, może skutkować groźnymi powikłaniami krwotocznymi. Jeśli więc przełożenie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia w związku z koniecznością interwencji. Każdorazowo przed takim nieplanowanym zabiegiem trzeba też zabezpieczyć krew zgodną grupowo, wstrzymać podawanie DAnonVK, a w razie wystąpienia powikłań około- i pozabiegowych stosować płynoterapię, PCC, aPCC lub czynnik VIIa.

Leki odwracające działanie DAnonVK

Badania nad wprowadzeniem do powszechnego użytku leków mogących zahamować działanie DAnonVK są bardzo zaawansowane. Podczas kongresu American College of Cardiology (ACC), który odbył się w lutym 2015 roku, ogłoszono pierwsze wyniki badania III fazy ANNEXA-R (Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of fXA Inhibitors – Rivaroxaban). Jest ono poświęcone skuteczności andeksanetu α w odwracaniu działania rywaroksabanu u osób starszych. W fazie II tego badania wykazano skuteczność andeksanetu α w odwracaniu działania rywaroksabanu, apiksabanu i enoksaparyny. U osób starszych skutecznie i natychmiast odwracał on działanie rywaroksabanu, co zostało potwierdzone na podstawie poziomu anty-Xa.

W czerwcu 2015 roku na łamach „New England Journal of Medicine” opublikowano wyniki badania RE-VERSE AD (Study of the RE-VERSal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran), dotyczącego swoistego przeciwciała – idarucyzumabu – odwracającego działanie dabigatranu. Jego skuteczność wykazano w grupie pacjentów, u których wystąpiły duże krwawienia, lub wymagających pilnego zabiegu operacyjnego. Idarucyzumab praktycznie całkowicie i w ciągu niespełna kilku minut odwracał działanie dabigatranu w obydwu grupach pacjentów.

Wyniki tych badań wskazują, że wprowadzenie do praktyki klinicznej swoistych preparatów odwracających działanie inhibitorów czynnika Xa i dabigatranu nastąpi w niedalekiej przyszłości.

Podsumowanie

DAnonVK stanowią niewątpliwie bardzo dobrą opcję terapeutyczną dla chorych przyjmujących VKA, a mających problem np. z ustaleniem optymalnych wartości INR lub z nawracającymi krwawieniami, bądź też dla tych pacjentów, którzy z różnych względów nie mogą stosować VKA. Z przeprowadzonych do tej pory badań wynika, że DAnonVK są nie gorsze niż warfaryna w zakresie ochrony przed powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi, a mają lepszy niż VKA profil bezpieczeństwa (większy odsetek chorych bez istotnych dla życia krwawień). Z powodów ekonomicznych wciąż nie są to leki powszechnie stosowane u pacjentów, niemniej jednak rośnie lista wskazań do ich podawania i chorych przyjmujących DAnonVK z roku na rok jest coraz więcej. W związku z tym problem działań niepożądanych – z pozoru mało istotny, ponieważ dotyczący obecnie stosunkowo niewielkiej grupy osób – może w krótkim czasie przybrać na sile. Dlatego tak ważna jest ocena ryzyka krwawienia przed włączeniem DAnonVK, a w czasie terapii nimi – okresowa kontrola pacjenta i w razie potrzeby szybka, adekwatna interwencja. Leki te nie wymagają rutynowej kontroli parametrów krzepnięcia, jednak w przypadkach bezwzględnie koniecznych zabiegów operacyjnych czy krwawień zagrażających życiu laboratoria szpitalne powinny mieć możliwość przeprowadzenia swoistych badań układu krzepnięcia, potrzebnych do określenia działania poszczególnych leków z grupy DAnonVK.

Konflikt interesów: prof. dr hab. n. med. Beata Średniawa – wynagrodzenia z tytułu wykładów, publikacji i doradztwa: Bayer, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Bristol-Myers Squibb