Leki przeciwwymiotne

leków przeciwwymiotnych jest przeciwwskazane

Nudności i wymioty należą do objawów znacznie zaburzających jakość życia. Mogą one być reakcją zarówno na bodźce fizjologiczne, jak i patologiczne. Odruch wymiotny jest naturalną reakcją obronną organizmu i najczęściej występuje w ostrych zatruciach pokarmowych lub w stanach prowadzących do nadmiernego rozdęcia górnych części przewodu pokarmowego. Wymioty patologiczne mogą być następstwem niepożądanych działań leków (najczęstsza przyczyna), chorób OUN, przewodu pokarmowego i otrzewnej, zaburzeń hormonalnych oraz chorób układu moczowego. Ponadto przyczyną wymiotów może być niewydolność serca, nadużywanie alkoholu, przewlekłe głodzenie, hiperwitaminoza A lub D. Wymioty mogą również pojawić się w okresie pooperacyjnym.

Odruch wymiotny kontrolowany jest przez 2 ośrodki. Pierwszy z nich to ośrodek wymiotny rdzenia przedłużonego, a drugi zlokalizowany jest w tzw. strefie chemoreceptorowej (spustowej) umieszczonej w dnie komory IV mózgu. Do ośrodka wymiotnego docierają impulsy z narządów jamy brzusznej i klatki piersiowej, z narządu przedsionkowego, ośrodków korowych i strefy chemoreceptorowej. Narząd przedsionkowy odpowiedzialny jest za występowanie wymiotów w chorobie lokomocyjnej. Ośrodki korowe odgrywają rolę w wymiotach występujących w odpowiedzi na bodźce zapachowe, smakowe lub wzrokowe. W powstawaniu odruchu wymiotnego bierze udział wiele receptorów, m.in. histaminowe H1, acetylocholinowe, dopaminowe D2, serotoninowe 5-HT3, prawdopodobnie również receptory neurokininowe NK1 i opioidowe.

Metoda leczenia wymiotów zależy przede wszystkim od ich etiologii. Jeżeli to możliwe, należy podjąć próbę leczenia przyczynowego. Niezmiernie istotne jest także wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych. W przypadku utrzymujących się lub nawracających wymiotów podaje się leki działające objawowo. W lecznictwie dostępnych jest kilka grup leków o działaniu przeciwwymiotnym. Należą do nich: leki dopaminolityczne i leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego, antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3, antagoniści receptorów neurokininowych NK1, kanabinoidy, glikokortykosteroidy, benzodiazepiny, leki przeciwhistaminowe, niektóre cholinolityki i inne. Dawkowanie leków przeciwwymiotnych i ich właściwości farmakokinetyczne omówiono w tabeli 1.

Tabela 1. Dawkowanie i farmakokinetyka leków przeciwwymiotnych

Leki prokinetyczne – pochodne benzamidu

Leki prokinetyczne zwiększają czynność motoryczną górnego odcinka przewodu pokarmowego. Zamykają mięsień zwieracz wpustu i nasilają perystaltykę przełyku, żołądka i dwunastnicy, nie zwiększając przy tym sekrecji w przewodzie pokarmowym. Powyższy efekt związany jest prawdopodobnie z agonistycznym działaniem na receptory 5-HT4 i pobudzeniem obwodowego uwalniania acetylocholiny oraz zwiększeniem wrażliwości receptorów muskarynowych. Poza działaniem prokinetycznym pochodne benzamidu blokują receptory dopaminowe D2. Słaby antagonizm wobec receptorów serotoninowych 5-HT3 był punktem wyjścia do opracowania silnie działających leków przeciwwymiotnych o identycznym mechanizmie działania. ¹

Głównymi lekami o działaniu prokinetycznym są metoklopramid i domperydon. Pozbawiony działania dopaminolitycznego cyzapryd, ze względu na silne działanie proarytmiczne został wycofany z rynku.

Metoklopramid w odróżnieniu od domperydonu dobrze przechodzi przez barierę krew-mózg i działa silnie na ośrodkowe i obwodowe receptory dopaminergiczne. Stosowany jest wspomagająco w leczeniu dyspepsji czynnościowej, gastroparezy (np. w następstwie cukrzycy, przewlekłej choroby nerek) i choroby refluksowej przełyku, jeśli chorzy nie reagują na niefarmakologiczne metody leczenia. Ponadto podawany jest w zabiegu zgłębnikowania jelita cienkiego u dorosłych, u których zgłębnik nie przechodzi przez odźwiernik podczas zwykłego postępowania, i w diagnostyce radiologicznej w celu przyspieszenia opróżniania żołądka i przechodzenia środka kontrastowego. Lek stosuje się także w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom towarzyszącym migrenie, pooperacyjnym lub wywołanym przez chemioterapię. W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym ze względu na krótki czas działania lek podaje się przed zakończeniem zabiegu operacyjnego. Jest on także skuteczny we wczesnym okresie pooperacyjnym u chorych otrzymujących leki narkotyczne w celu łagodzenia bólu. W nudnościach i wymiotach spowodowanych przez chemioterapię metoklopramid jest zwykle stosowany jako lek drugiego rzutu, u pacjentów niereagujących na standardowe leczenie. Ze względu na ryzyko zaburzeń pozapiramidowych lek podaje się zwykle z difenhydraminą. ^{2, 3}

Działanie domperydonu ujawnia się głównie na obwodzie, ponieważ lek słabo przenika przez barierę krew-mózg. W strefie chemoreceptorowej pnia mózgu bariera ta jest słabo rozwinięta, dlatego działanie przeciwwymiotne leku jest słabo wyrażone. Lek można podawać w przypadku krótkotrwałych wymiotów o różnej etiologii. Podaje się go m.in. pacjentom z chorobą Parkinsona w celu zapobiegania wymiotom po lewodopie. Ponadto ze względu na działanie prokinetyczne może być stosowany w dyspepsji, gastroparezie i chorobie refluksowej przełyku. Domperydon nie znajduje zastosowania w wymiotach przewlekłych i pooperacyjnych.

Poza metoklopramidem i domperydonem pochodnymi benzamidu mającymi zastosowanie w terapii wymiotów są alizapryd oraz niedostępne w Europie bromopryd i klebopryd. Należący również do tej grupy itopryd podobnie jak pozostałe leki jest stosowany przede wszystkim w leczeniu zaburzeń kinetyki przewodu pokarmowego.

Jak już wspomniano, leki tej grupy wykazują działanie dopaminolityczne. Wiąże się to z wystąpieniem objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej obserwuje się niepokój, senność oraz zmęczenie. Mogą również pojawić się objawy pozapiramidowe, tj. ostre dystonie, dyskinezy, objawy parkinsonizmu czy akatyzja. Powyższe objawy częściej występują u dzieci i młodych dorosłych. Ze względu na słabą penetrację przez barierę krew-mózg opisano tylko kilka przypadków zaburzeń pozapiramidowych po zastosowaniu domperydonu. ⁴ Do innych działań niepożądanych leków prokinetycznych należą: ginekomastia, hiperprolaktynemia, zaburzenia miesiączkowania, reakcje nadwrażliwości ze skurczem oskrzeli i wysypką oraz zaburzenia ze strony układu krążenia (niedociśnienie, nadciśnienie, zaburzenia rytmu serca). ⁵

Neuroleptyki

Neuroleptyki były jedną z podstawowych grup leków przeciwwymiotnych stosowanych od lat pięćdziesiątych do początku lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku. Obecnie nie są zalecane jako leki pierwszego rzutu. Ich działanie przeciwwymiotne związane jest z blokowaniem receptorów dopaminowych D2 w pniu mózgu, ponadto wykazują one umiarkowane działanie cholinolityczne i przeciwhistaminowe. Mogą być stosowane w przebiegu mocznicy, nieżytów przewodu pokarmowego, choroby popromiennej i zaburzeń elektrolitowych. Odgrywają również rolę w wymiotach polekowych (np. wywołanych przez opioidowe leki przeciwbólowe, estrogeny i cytostatyki). Niektóre skutecznie przeciwdziałają wymiotom pochodzenia błędnikowego oraz niepowściągliwym wymiotom ciężarnych.

Najczęściej stosowane są alifatyczne (chloropromazyna) i heterocykliczne pochodne fenotiazyny (prochloroperazyna, perfenazyna, tietylperazyna). Uważa się, że pochodne alifatyczne wykazują słabsze działanie przeciwwymiotne niż pochodne heterocykliczne, a jednocześnie silniej działają sedatywnie. Leki heterocykliczne częściej powodują zaburzenia pozapiramidowe (akatyzję, ostre dystonie, późne dyskinezy, objawy parkinsonopodobne). Ponadto mają działanie hipotensyjne i cholinolityczne (suchość błon śluzowych, zatrzymanie moczu, tachykardię, senność). ^{6, 7}

Grupą neuroleptyków stosowanych w wymiotach są również pochodne butyrofenonu: droperydol i haloperydol. Wykazują one podobną siłę działania przeciwwymiotnego jak pochodne fenotiazyny, a ponadto mają silne działanie α-adrenolityczne. Stosowane są zapobiegawczo i leczniczo w wymiotach pooperacyjnych. Po podaniu domięśniowym siła działania 5 mg droperydolu odpowiada 2 mg haloperydolu. Początek działania przeciwwymiotnego droperydolu jest wolniejszy niż haloperydolu i prochloroperazyny. Czas działania jest natomiast dłuższy i wynosi co najmniej 24 godziny. Ponieważ pochodne butyrofenonu silniej blokują receptory dopaminowe, ich działania niepożądane są silniejsze niż pochodnych fenotiazyny. Leki te powodują znaczne zaburzenia pozapiramidowe, niepokój, niedociśnienie oraz sedację pooperacyjną. Stosowanie pochodnych butyrofenonu zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca z powodu wydłużenia odstępu QT. Z tego względu droperydol został wycofany w Wielkiej Brytanii. ⁷

W piśmiennictwie można znaleźć doniesienia o stosowaniu olanzapiny, neuroleptyku atypowego, w zapobieganiu i leczeniu nudności oraz wymiotów. Mechanizm działania leku związany jest zarówno z blokowaniem receptorów dopaminowych (D1-D5), jak i serotoninowych, muskarynowych, α-adrenergicznych i histaminowych. Dostępne badania wskazują na skuteczność leku w zapobieganiu i leczeniu wymiotów spowodowanych przez chemioterapię i opioidy u pacjentów z chorobą nowotworową. ^{8, 9} Olanzapina zwiększa skuteczność innych leków przeciwwymiotnych. Potwierdzono korzyści z łącznego stosowania olanzapiny z deksametazonem i antagonistą receptorów serotoninowych (granisetronem lub palonosetronem) w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapeutyki o wysokim i umiarkowanym potencjale emetogennym.

Antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3

Antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 działają zarówno na receptory w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i na receptory obwodowe. W OUN receptory 5-HT3 znajdują się w polu najdalszym i w jądrze pasma samotnego. Na obwodzie można je znaleźć w aferentnych włóknach nerwu błędnego, są one pobudzane przez serotoninę uwalnianą w odpowiedzi na podanie chemioterapeutyku przez komórki enterochromafinowe jelita cienkiego. Działanie przeciwwymiotne jest związane z blokowaniem jelitowych receptorów serotoninowych 5-HT3. ^{10, 11}

Pierwszym lekiem tej grupy wprowadzonym do lecznictwa w 1991 roku był ondansetron. W kolejnych latach do terapii zostały dopuszczone granisetron, dolasetron, palonosetron oraz dostępny poza Europą tropisetron. Wyróżnia się 2 generacje antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT3. Do pierwszej generacji należą leki o krótkim czasie biologicznego półtrwania, tj. ondansetron, granisetron, dolasetron oraz tropisetron. Do drugiej generacji należy palonosetron charakteryzujący się długim, 40-godzinnym czasem półtrwania. Poza budową chemiczną leki te różnią się właściwościami farmakokinetycznymi i powinowactwem do receptora serotoninowego.

Leki z grupy antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT3 można podawać zarówno doustnie, jak i parenteralnie. Drogą doustną lub parenteralną – ondansetron, dolasetron, tropisetron i granisetron. Ondansetron jest wytwarzany m.in. w postaci czopków i tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Granisetron dostępny jest również w postaci plastrów na skórę. ¹² Palonosetron przez wiele lat dostępny był jedynie w postaci do stosowania parenteralnego, w 2013 roku na rynek zostały wprowadzone doustne formy leku.

Antagonistów receptorów serotoninowych stosuje się w profilaktyce i leczeniu wymiotów wywołanych stymulacją nerwu błędnego (np. wymiotów pooperacyjnych) oraz wymiotów spowodowanych przez chemioterapeutyki lub radioterapię. Czasami zalecane są w niepowściągliwych wymiotach ciężarnych. Leki tej grupy są nieskuteczne w przypadku wymiotów spowodowanych przez inne bodźce, np. w chorobie lokomocyjnej.

W wymiotach wywołanych przez chemioterapeutyki antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 hamują głównie wymioty wczesne, występujące w ciągu pierwszych 24 godzin od podania leku. Palonosetron, prawdopodobnie ze względu na długi okres półtrwania, był pierwszym lekiem zarejestrowanym przez FDA, stosowanym zarówno w wymiotach wczesnych, jak i wymiotach opóźnionych, występujących pomiędzy 2 a 3 dobą od podania chemioterapeutyku. Leki z grupy antagonistów receptorów serotoninowych stosowane w monoterapii są bardzo skuteczne w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Ich efektywność można zwiększyć, podając jednocześnie glikokortykosteroidy (głównie deksametazon) lub antagonistów receptora NK1. Połączenie antagonisty receptora 5-HT3 (najczęściej ondansetronu) z deksametazonem i aprepitantem jest leczeniem pierwszego rzutu u chorych stosujących chemioterapeutyki o wysokim potencjale emetogennym. ¹³

Antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 powodują niewiele działań niepożądanych. Należą do nich: bóle i zawroty głowy, nagłe zaczerwienienie skóry i uczucie gorąca, czkawka, zaparcia, wymioty, zmęczenie. ¹⁴ W pojedynczych przypadkach opisywano zmiany w elektrokardiogramie o minimalnym znaczeniu klinicznym.

Poza omawianymi lekami na świecie zostały dopuszczone do leczenia ramosetron i azasetron. Ramosetron jest dostępny w Japonii i Indiach. Azasetron stosowany jest w Japonii i Korei Południowej.

Antagoniści receptorów neurokininowych NK1

Agonistą receptorów nurokininowych NK1 jest substancja P (będąca neuroprzekaźnikiem tachykininowym), zlokalizowana w aferentnych włóknach nerwu błędnego docierających do strefy chemoreceptorowej pnia mózgu, jąder pasma samotnego i przewodu pokarmowego. Zahamowanie aktywności tych receptorów silnie przeciwdziała wymiotom.

Antagonistów receptorów NK1 stosuje się w zapobieganiu wczesnym i opóźnionym wymiotom spowodowanym chemioterapią przeciwnowotworową. Skutecznie hamują wymioty u chorych otrzymujących leki o dużym (np. cisplatyna) i umiarkowanym (np. cyklofosfamid, antracykliny) potencjale emetogennym. Stosuje się je w leczeniu skojarzonym z antagonistą receptorów 5-HT3 (zwykle ondansetronem dożylnym) i deksametazonem. Można je również podawać w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym. ¹⁵

Z antagonistów receptora NK1 najczęściej zalecany jest aprepitant. W profilaktyce wymiotów wywołanych przez chemioterapeutyki lek podaje się przez 3 kolejne dni około godziny przed chemioterapią. W celu zapobiegania wymiotom pooperacyjnym lek stosuje się doustnie 3 godziny przed operacją. Na rynku dostępna jest również jego postać dożylna, fosaprepitant (prolek aprepitantu).

Do najczęstszych działań niepożądanych aprepitantu należą czkawka, osłabienie lub zmęczenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz, jadłowstręt, zaparcie lub biegunka, ból i zawroty głowy. Aprepitant jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z innymi lekami hamującymi lub indukującymi aktywność CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem izoenzymu CYP2C9 i może zmniejszać stężenie leków metabolizowanych przy jego udziale, np. warfaryny, fenytoiny czy tolbutamidu. Wykazano, że aprepitant może zwiększać stężenie glikokortykosteroidów w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z deksametazonem dawkę deksametazonu w postaci doustnej należy zmniejszyć o połowę. Podając aprepitant z metyloprednizolonem, dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o 25%, jeśli lek jest stosowany dożylnie, i o 50%, jeśli jest stosowany doustnie. Aprepitant zmniejsza skuteczność doustnej antykoncepcji hormonalnej. Podczas przyjmowania leku i 28 dni po jego odstawieniu konieczne są alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. ¹⁶

Spośród antagonistów receptora NK1 poza aprepitantem do leczenia wymiotów indukowanych chemioterapią został wprowadzony casopitant. Lek został dopuszczony przez European Medicines Agency (EMA) w 2008 roku, ale rok później firma, która go produkowała, zadecydowała, że niezbędne są dodatkowe informacje o bezpieczeństwie leku i wycofała preparat. Badaniami klinicznymi objęte są kolejne leki z tej grupy: rolapitant i netupitant.

Kannabinoidy

Kannabinoidy znalazły zastosowanie w leczeniu i profilaktyce nudności i wymiotów u chorych otrzymujących chemioterapię, gdy inne leki są nieskuteczne. Ograniczone zastosowanie tej grupy leków wynika z istotnych działań niepożądanych.

Obecnie w leczeniu nudności i wymiotów stosuje się dronabinol i nabilon. Dronabinol (δ-9-tetrahydrokannabinol) jest substancją psychoaktywną występującą w konopiach indyjskich. Mechanizm jego działania przeciwwymiotnego nie został do końca poznany, prawdopodobnie lek wpływa na receptory kannabinoidowe (podtyp CB1) znajdujące się w ośrodku wymiotnym lub w jego pobliżu. Dronabinol wykazuje także działanie sympatykomimetyczne i zwiększa apetyt. W związku z tym można go podawać chorym na anoreksję związaną z utratą masy ciała oraz pacjentom z AIDS. W celu zapobiegania wymiotom lek podaje się w dawce początkowej 5 mg/m ² , od 1 do 3 godzin przed chemioterapią, a następnie w razie potrzeby co 2-4 godziny. W przypadku nieskuteczności terapii dawkę można zwiększyć do 15 mg/m^2. Po podaniu doustnym lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie po 2-4 godzinach. Metabolizowany jest przez enzymy cytochromu P450 podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. W wyniku tego powstają zarówno aktywne (m.in. 11-OH-δ-9-tetrahydrokannabinol), jak i nieaktywne metabolity. Zarówno lek, jak i jego metabolity silnie wiążą się z białkami krwi (>95%) i są wydalane głównie z żółcią. Ze względu na dużą objętość dystrybucji i długi czas biologicznego półtrwania po podaniu pojedynczej dawki metabolity dronabinolu wykrywa się w kale i w moczu jeszcze po pięciu tygodniach. ^{17, 18}

Nabilon jest syntetycznym kannabinoidem. Podaje się go doustnie w dawce 1-2 mg 2 razy dziennie, wieczorem przed planowaną chemioterapią i 1-3 godziny przed podaniem cytostatyku. Lek można stosować 24 godziny po zakończeniu leczenia, maksymalnie 6 mg na dobę. Jest on silnie metabolizowany w wątrobie, także do aktywnych metabolitów. Wydala się głównie z żółcią i z tego powodu nie powinien być stosowany w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby. ¹⁹

Do głównych działań niepożądanych kannabinoidów należą zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego: zaburzenia nastroju, senność, zawroty głowy, mogą również wystąpić dezorientacja, halucynacje i psychozy. Ze względu na działanie sympatykomimetyczne obserwuje się kołatanie serca, tachykardię oraz niedociśnienie ortostatyczne. Do innych działań niepożądanych należą przekrwienie spojówek i suchość błon śluzowych jamy ustnej. Nagłe odstawienie może wywołać objawy zespołu abstynencyjnego z drażliwością, bezsennością i niepokojem ruchowym. Podczas leczenia kannabinoidami nie można prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn. ¹⁷

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania przeciwwymiotnego glikokortykosteroidów nie jest dokładnie znany. Prawdopodobnie zwiększają one aktywność prostaglandyn w mózgu, modyfikują przepływ przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i hamują ośrodek wymiotny. Prawdopodobnie też dzięki działaniu przeciwzapalnemu zapobiegają uwalnianiu serotoniny w jelitach lub zaburzają aktywację receptorów 5-HT3 w przewodzie pokarmowym. ²⁰

Dotychczas nie zatwierdzono stosowania glikokortykosteroidów w profilaktyce przeciwwymiotnej. Deksametazon jest jednak powszechnie wykorzystywany w zapobieganiu wczesnym i opóźnionym wymiotom spowodowanym przez chemioterapię. W zapobieganiu wymiotom wczesnym podawany jest zwykle z antagonistami receptorów 5-HT3. Wyniki metaanalizy wskazują, że deksametazon charakteryzuje się większą skutecznością niż antagoniści receptorów serotoninowych i inne leki przeciwwymiotne (metoklopramid, neuroleptyki i benzodiazepiny) w zapobieganiu nudnościom i wymiotom opóźnionym wywołanym przez chemioterapeutyki o silnym i umiarkowanym działaniu emetogennym. ²¹ W zapobieganiu zarówno wymiotom wczesnym, jak i opóźnionym deksametazon jest stosowany często w połączeniu z aprepitantem. Zahamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4 przez aprepitant pozwala zredukować dawkę deksametazonu i uzyskać silniejsze działanie przeciwwymiotne. ²²

Działania niepożądane deksametazonu zależą od dawki i czasu podania leku. Zwykle ze względu na krótkotrwałe podawanie działania te nie są nasilone. Najczęściej obserwuje się bezsenność (45%), zaburzenia epigastryczne (27%), pobudzenie (27%), zwiększenie apetytu (19%), zwiększenie masy ciała (16%) oraz trądzik (15%). ²³

Leki przeciwhistaminowe

Leki z grupy antagonistów receptora histaminowego H1 pierwszej generacji są stosowane w zapobieganiu i leczeniu choroby lokomocyjnej oraz wymiotów pochodzenia błędnikowego. Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji nie przechodzą przez barierę krew-mózg i nie są stosowne w tych schorzeniach. ²⁴ W profilaktyce i leczeniu wymiotów w kinetozach najczęściej stosuje się: dimenhydrinat, difenhydraminę, chlorofenaminę, cyklizynę, meklozynę i prometazynę. Charakteryzują się one podobną skutecznością, różnią natomiast czasem działania i nasileniem działań niepożądanych. ²⁵ W profilaktyce i leczeniu wymiotów preparaty te podaje się zwykle doustnie w postaci tabletek. Na rynku dostępne są również w postaci gumy do żucia (chlorofenamina, difenhydramina). Wyniki badań wskazują na skuteczność chlorofenaminy w postaci plastrów przezskórnych. Zwykle po podaniu doustnym działanie przeciwwymiotne rozpoczyna się po 15-30 minutach i utrzymuje się przez kilka godzin. Dłuższym, 12-godzinnym, czasem działania charakteryzuje się prometazyna. Pacjentom z chorobą lokomocyjną lek należy podać około godziny przed podróżą, w razie potrzeby dawkę można powtórzyć po 4-5 godzinach.

Leki przeciwhistaminowe stosowane są nie tylko w chorobie lokomocyjnej. Zaleca się również ich podawanie w niepowściągliwych wymiotach ciężarnych i wymiotach pooperacyjnych.

Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji dobrze przechodzą przez barierę krew-mózg i poza wpływem na receptory histaminowe działają również hamująco na receptory muskarynowe. Do najczęstszych działań niepożądanych należą senność, uspokojenie, pogorszenie koncentracji, ze względu na działanie cholinolityczne może wystąpić suchość błon śluzowych jamy ustnej oraz zaburzenia akomodacji. Z tego względu podczas przyjmowania leku nie można prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać maszyn. ²⁶

Leki cholinolityczne

Spośród leków cholinolitycznych najczęściej stosowana jest hioscyna. Wykazuje ona powinowactwo do wszystkich pięciu typów receptorów muskarynowych w OUN. Stosowana jest w profilaktyce i leczeniu wymiotów w chorobie lokomocyjnej. Nie ustalono dokładnie przeciwwymiotnego mechanizmu działania leku. Prawdopodobnie hamuje on pobudzanie jąder przedsionkowych, działa również bezpośrednio na ośrodek wymiotny. ²⁷ W zapobieganiu wymiotom w kinetozach hioscyna podawana jest w postaci plastrów aplikowanych na skórę w okolicy zausznej. Aby zapobiec wymiotom, lek należy podać co najmniej 6-8 godzin przed podróżą. Skuteczność działania utrzymuje się przez około 3 doby. Po podaniu doustnym początek działania obserwuje się po pół godzinie i utrzymuje się przez około 6 godzin. Nachum i wsp. zalecają jednoczesne doustne i przezskórne podanie leku. ²⁸ Obserwuje się wtedy szybki efekt kliniczny bez wyraźnego nasilenia działań niepożądanych. W chorobie lokomocyjnej hioscynę można również stosować w postaci spreju donosowego i preparatu o powolnym uwalnianiu podawanego na błonę śluzową policzka. ^{29, 30}

Po przezskórnym podaniu leku najczęstszym działaniem niepożądanym jest suchość błon śluzowych jamy ustnej u 30-50% chorych. Po wielokrotnym podaniu leku na skórę obserwuje się zaburzenia widzenia pod postacią zaburzeń akomodacji. Ponadto mogą wystąpić pogorszenie uwagi i trudności w zapamiętywaniu nowych informacji. Po co najmniej miesięcznej aplikacji hioscyny obserwuje się uzależnienie i psychozę, u 10% chorych mogą również wystąpić zmiany skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Częstość działań niepożądanych zwiększa się do 30% po co najmniej rocznym podawaniu leku. Preparat podawany przezskórnie może również spowodować ostry napad jaskry. Z tego powodu nie powinien być podawany osobom z tym schorzeniem. ²⁶

Hioscyna może być stosowana łącznie z lekami o działaniu adrenergicznym, które podawane w monoterapii także hamują wymioty w kinetozach. Po połączeniu hioscyny z efedryną obserwuje się działanie addycyjne, z kolei działanie synergistyczne występuje po połączeniu hioscyny z amfetaminą. ²⁶

W leczeniu objawów choroby Méniere’a podaje się glikopironium. Lek ten należy do cholinolityków słabo przechodzących przez barierę krew-mózg, nie ma w związku z tym silnego działania hamującego na OUN. W niewielkim stopniu wpływa na układ krążenia i narząd wzroku.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny jako leki o działaniu anksjolitycznym redukują objawy lęku i zmniejszają ryzyko przedwczesnych wymiotów pooperacyjnych lub po chemioterapii. Nie są stosowane w monoterapii, lecz podaje się je łącznie z innymi lekami o działaniu przeciwwymiotnym. ² Najczęściej zaleca się lorazepam i midazolam. Midazolam jest stosowany w profilaktyce i leczeniu opornych wymiotów niereagujących na podawanie standardowych leków. Dołączenie midazolamu w dawce 0,04 mg/kg we wlewie do granisetronu i deksametazonu u chorych z opornymi wymiotami u 73% pacjentów zmniejsza nasilenie nudności i wymiotów. ³¹

Inne leki

W hamowaniu nudności i wymiotów znalazły zastosowanie również leki z innych grup, np. cynaryzyna i flunaryzyna. ³² Są one antagonistami kanałów wapniowych i jednocześnie wykazują działanie przeciwhistaminowe. Z tego względu są wykorzystywane w profilaktyce i leczeniu wymiotów lokomocyjnych. Zostały dopuszczone do terapii wymiotów w wielu krajach Europy, ale nie zarejestrowano ich jako leków przeciwwymiotnych w Stanach Zjednoczonych. Wykazano, że cynaryzyna w dawce 50 mg jest skuteczniejsza niż placebo w zapobieganiu wymiotom w chorobie lokomocyjnej, a mniejsza dawka, 25 mg, jest nieskuteczna. ³³

W profilaktyce wymiotów wywołanych przez chemioterapię lub pooperacyjnych stosuje się również propofol, lek podawany w znieczuleniu ogólnym. Efekt kliniczny uzyskuje się w dawkach subanestetycznych (1 mg/kg m.c./h). Mechanizm działania przeciwwymiotnego propofolu prawdopodobnie polega na wpływie na strefę chemoreceptorową i ośrodek wymiotny w mózgu. ⁶

Ostatnio szczególne zainteresowanie budzą preparaty imbiru. Działanie przeciwwymiotne związków aktywnych imbiru związane jest z wpływem na jelito, a nie na OUN. Wykazano skuteczność imbiru w zapobieganiu wymiotom towarzyszącym chorobie lokomocyjnej. ^{34, 35} Zgodnie jednak ze stanowiskiem EMA stosowanie preparatów imbiru u osób poniżej 18 r.ż. nie jest rekomendowane. Nie są one zalecane również podczas ciąży i karmienia piersią ze względu na brak dostatecznych danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentów. ³⁶ Pomimo wielu prób stosowania imbiru w profilaktyce i leczeniu wymiotów wywołanych przez chemioterapię ostatnia metaanaliza nie potwierdziła jego skuteczności w powyższym wskazaniu. ³⁷

Szczególne sytuacje kliniczne

Wymioty po chemioterapii

Profilaktyka oraz leczenie nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię jest standardem postępowania podczas leczenia onkologicznego. Ze względu na zróżnicowany potencjał emetogenny chemioterapeutyki można podzielić ze 4 kategorie: leki o wysokim, umiarkowanym, niskim i minimalnym potencjale emetogennym (tab. 2 i 3).

Tabela 2. Potencjał emetogenny chemioterapeutyków podawanych dożylnie

Tabela 3. Potencjał emetogenny chemioterapeutyków podawanych doustnie

Wykazano, że ponad 90% chorych otrzymujących chemioterapeutyki o wysokim potencjale emetogennym będzie miało wymioty. Podczas stosowania chemioterapeutyków o umiarkowanym potencjale emetogennym wymioty mogą wystąpić u 30-90% pacjentów. W przypadku stosowania chemioterapeutyków o niskim potencjale emetogennym wymiotować może 10-30% chorych. Minimalny potencjał emetogenny wykazują leki, których podanie wywołuje wymioty u mniej niż 10% pacjentów.13 Jeżeli wymioty wystąpią w ciągu pierwszych 24 godzin od zastosowania chemioterapii nazywane są wymiotami wczesnymi. Jeżeli w drugiej dobie i później – nazywa się je wymiotami opóźnionymi.

Standardem postępowania w profilaktyce i leczeniu wymiotów po podaniu leków o wysokim potencjale emetogennym jest terapia skojarzona antagonistą receptora serotoninowego 5-HT3, deksametazonem i aprepitantem. W przypadku chemioterapeutyków o niższym potencjale emetogennym stosuje się terapię dwulekową, jednolekową lub nie podaje się leków przeciwwymiotnych (tab. 4).

Tabela 4. Zapobieganie i leczenie wymiotów wywołanych przez chemioterapię

Wymioty po radioterapii

60-80% chorych po radioterapii ma wymioty. Ryzyko wymiotów zależy od miejsca naświetlania. Podobnie jak w przypadku chemioterapeutyków potencjał emetogenny radioterapii dzieli się na 4 stopnie: wysoki (ponad 90%), umiarkowany (60-90%), niski (30-60%), minimalny (<30%). W zależności od ryzyka wymiotów wywołanych przez radioterapię stosuje się politerapię (antagonista receptora 5-HT3 i deksametazon) lub podaje się jeden lek (antagonista receptora 5-HT3 lub dopaminolityk) (tab. 5). ¹³

Tabela 5. Zapobieganie i leczenie wymiotów wywołanych przez radioterapię

Wymioty pooperacyjne

Szacuje się, że wymioty są jednym z częstszych powikłań operacji i występują u około 30% chorych w pierwszej dobie po zabiegu. W grupie chorych zwiększonego ryzyka odsetek ten może sięgać nawet 80%. Profilaktyka przedoperacyjna powinna obejmować jedynie chorych z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia nudności i wymiotów. Zaleca się antagonistów receptora serotoninowego 5-HT3, leki przeciwhistaminowe, deksametazon, dopaminolityki lub hioscynę. Antagonistów receptora serotoninowego i dopaminolityki podaje się zwykle pod koniec zabiegu, z kolei deksametazon należy zastosować na początku operacji. Aby efekt przeciwwymiotny był najskuteczniejszy, hioscynę należy aplikować na skórę od 4 do 12 godzin przed zabiegiem. Leki przeciwhistaminowe (np. dimenhydrynat, difenhydramina, cyklizyna, hydroksyzyna) są szczególnie skuteczne w zapobieganiu wymiotom u chorych poddawanych operacjom laryngologicznym, szczególnie ucha środkowego. ⁶ U chorych z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia wymiotów terapia wielolekowa jest efektywniejsza niż monoterapia. ^{7, 38} Jeżeli chory nie otrzymał profilaktyki, a pojawiły się wymioty pooperacyjne, lekami pierwszego wyboru są antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3. Jeżeli leki tej grupy podano profilaktycznie, zaleca się zastosowanie dopaminolityków (np. droperydolu, prochloroperazyny), leków przeciwhistaminowych, ewentualnie metoklopramidu. ⁷

Choroba lokomocyjna

Choroba lokomocyjna to zespół nieprzyjemnych objawów podczas poruszania się środkami komunikacji. Należą do nich: złe samopoczucie, zmęczenie, brak apetytu, zawroty głowy, nudności, wymioty oraz nadmierne poty. Przyczyną choroby lokomocyjnej jest brak zgodności sygnałów wzrokowych odbieranych przez mózg oraz sygnałów odbieranych przez błędnik. Choroba może dotyczyć osób w każdym wieku, ale najczęściej występuje pomiędzy 3 a 12 r.ż. Jeżeli metody niefarmakologiczne nie przynoszą efektów, należy rozpocząć leczenie. Standardem postępowania jest profilaktyczne podanie hioscyny, leków przeciwhistaminowych lub związków imbiru. W niektórych krajach stosuje się antagonistów kanałów wapniowych (cynaryzynę, flunaryzynę). Jeżeli zawodzą powyższe metody terapii, próbuje się podawać inne leki, m.in. neuroleptyki, fenytoinę lub leki przeciwdepresyjne. ^{25, 26}

Niepowściągliwe wymioty ciężarnych

Niepowściągliwe wymioty ciężarnych (HG – hyperemesis gravidarum) występują u 0,3-1,5% kobiet we wczesnej ciąży. W odróżnieniu od łagodnych wymiotów ciężarnych występujących u około 80% kobiet, prowadzą one do silnego odwodnienia oraz ketonurii i wymagają leczenia szpitalnego. Jeżeli nie skutkuje dożylne podawanie płynów, zaleca się leki przeciwwymiotne. Obecnie w pierwszej kolejności podaje się leki przeciwhistaminowe, głównie cyklizynę (i.v., 50 mg 3 razy na dobę). W Wielkiej Brytanii stosowana jest również prometazyna, a w Ameryce Północnej zaleca się podawanie doksylaminy i dimenhydrynatu.39 Metaanaliza obejmująca ponad 200 tys. kobiet nie wykazała działania teratogennego leków przeciwhistaminowych. ⁴⁰

Poza lekami przeciwhistaminowymi w terapii niepowściągliwych wymiotów ciężarnych zaleca się również leki wpływające na receptory dopaminowe. Dopuszcza się stosowanie chloropromazyny, prochloroperazyny lub metoklopramidu. Ostatnio coraz częściej w zapobieganiu i leczeniu hyperemesis gravidarum stosuje się ondansetron, antagonistę receptorów serotoninowych 5-HT3. W badaniach na zwierzętach nie wykazano jego działania teratogennego. ⁴¹

W przypadku nudności i wymiotów we wczesnej ciąży, ale nie w niepowściągliwych wymiotach, zaleca się stosowanie witaminy B6 (pirydoksyny), zwykle w połączeniu z doksylaminą. ³⁹ Takie połączenie jest bezpieczne dla rozwijającego się płodu, a jego skuteczność jest porównywalna z podawaniem metoklopramidu. ⁴²

Podsumowanie

Leczenie nudności i wymiotów jest dużym problemem terapeutycznym. Aby wybrać najskuteczniejszą metodę, należy zidentyfikować przyczyny objawów. Jeżeli to możliwe, najpierw trzeba zastosować niefarmakologiczne metody terapii. Gdy zawodzą, zaleca się farmakoterapię. Niejednokrotnie jednak najlepszy efekt przynosi profilaktyka. Jeśli to możliwe, należy podać jeden lek. Gdy wymaga tego sytuacja kliniczna, dopuszczalna jest politerapia.

Efekt leczniczy zależy od stanu chorego oraz współistniejących schorzeń, m.in. wydolności nerek i wątroby. Należy pamiętać, że wiele leków przeciwwymiotnych może wchodzić w interakcje, co prowadzi do nadmiernego albo niewystarczającego efektu leczniczego. W takich sytuacjach wymagane jest skorygowanie dawki leku lub podanie innego.