Jakie leki należy stosować w leczeniu bezsenności?

funkcjonowanie fizyczne oraz społeczne.

Rodzaje bezsenności

W zależności od czasu trwania możemy mówić o bezsenności:

• przygodnej (występuje okresowo i trwa do kilku dni)
• krótkotrwałej (trwa do 3 miesięcy)
• przewlekłej (trwa >3 miesiące).

Mechanizmy bezsenności pierwotnej

Większość dotychczas przeprowadzonych badań pokazuje, że u pacjentów, którzy skarżą się na bezsenność, występuje podwyższona aktywność ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – stan nadmiernego wzbudzenia (hyperarousal). Oprócz niego u pacjentów z bezsennością wykazano także obniżone stężenie neuroprzekaźnika hamującego – kwasu γ-aminomasłowego (GABA – γ-aminobutyric acid) – w mózgu, czyli upośledzony mechanizm hamowania. Taki stan wzmożonej aktywności mózgu ze zmniejszonym hamowanie wyjaśnia, dlaczego pacjenci cierpiący na bezsenność czują się niewyspani. Ich mózg i ciało nie są wystarczająco wyhamowane podczas snu, żeby zapewnić odpowiedni i odczuwalny wypoczynek.

Patogeneza

Na powstanie bezsenności przewlekłej wpływają następujące czynniki:

• predysponujące (indywidualna podatność na bezsenność) – mają głównie podłoże biologiczne; są to: cechy osobowości, rytm okołodobowy, wiek, obciążenie rodzinne
• wyzwalające (bezpośrednio zakłócające sen) – środowiskowe, adaptacyjne, medyczne, psychiatryczne, polekowe
• utrwalające – niewłaściwa higiena snu, lęk przed bezsennością (tworzy swego rodzaju błędne koło bezsenności), nadużywanie leków nasennych.

Diagnostyka różnicowa bezsenności

Podstawą skutecznego leczenie bezsenności jest ustalenie właściwego rozpoznania. Bezsenność może być związana z różnymi chorobami czy czynnikami wymagającymi innych metod i strategii leczenia:

• bezsenność prawdziwa – sen zbyt krótki lub zbyt płytki, niedający odpowiedniej regeneracji, prawdopodobnie związany z nadmiernym wzbudzeniem i/lub zmniejszonym hamowaniem OUN. Powstanie i rozwój tej bezsenności wiąże się z czynnikami poznawczymi i behawioralnymi (lęk przed bezsennością)
• bezsenność związana z niewłaściwą higieną snu – pacjenci, zwłaszcza w starszym wieku, często spędzają w łóżku 8-10 godzin, choć przesypiają 5-6 godzin zgodnie z normą dla wieku. Mimo zupełnie prawidłowego snu mają kilka godzin czuwania wtrąconego w nocy i w związku z tym skarżą się na bezsenność. W takim przypadku pacjent ma nierealistyczne, nadmierne oczekiwania wobec własnego snu, a jedyną skuteczną metodą wyleczenia jest skrócenie pór spania
• deprywacja snu – dotyczy zwykle młodych ludzi skarżących się na nadmierną senność w ciągu dnia, zmęczenie, trudności z porannym wstawaniem. Analiza ich zachowań okołosennych pokazuje, że odczuwane dolegliwości wynikają z przewlekłego niedoboru snu. Zwykle z powodu pracy, nauki lub zabawy prawie każdej nocy osoby te śpią krócej, niż powinny, w związku z czym czują się zmęczone i śpiące w ciągu dnia. Jedyną skuteczną metodą terapii jest takie zorganizowanie życia, żeby znaleźć odpowiednie pory przeznaczane na sen nocny
• endogenne zaburzenia rytmu okołodobowego – pacjenci z opóźnioną porą zasypiania zwykle wieczorem bezskutecznie zmuszają się do zaśnięcia, a rano nie są w stanie się obudzić. Skargi pacjentów z przyspieszoną porą zasypiania dotyczą budzenia się w środku nocy
• egzogenne zaburzenia rytmu okołodobowego – nieregularny tryb życia, praca zmianowa, zmiany stref czasowych
• bezsenność wywołana innymi zaburzeniami snu, takimi jak: okresowe ruchy kończyn, bruksizm, zaburzenia oddychania podczas snu, koszmary senne, lęki nocne.

Jakie leki należy stosować w leczeniu bezsenności?

Podstawą leczenia bezsenności jest terapia poznawczo-behawioralna (CBTI – cognitive-behavioral therapy for insomnia). Liczne badania naukowe przeprowadzane w ciągu ostatnich 20 lat wykazały, że nawet najlepsze leki o działaniu nasennym stosowane bez wsparcia CBTI dają niewielki i krótkotrwały efekt. Niemniej racjonalnie prowadzone leczenie farmakologiczne dołączane do CBTI poprawia i przyspiesza efekty terapii.

Leczenie farmakologiczne bezsenności polega na podawaniu różnych leków „poprawiających” sen. Najpowszechniej stosowanymi lekami są agoniści receptora benzodiazepinowego. Do tej grupy należą wszystkie tradycyjne benzodiazepiny oraz leki nasenne nowej generacji: zolpidem, zopiklon i zaleplon.

Klasyczne beznodiazepiny przyspieszają zasypianie, powodują wyraźne spłycenie snu i pogarszają jego jakość. Dodatkowo szybko tracą działanie nasenne, czasem już po kilku dniach. Regularne przyjmowanie benzodiazepin już po kilku tygodniach prowadzi do uzależnienia. W związku z taką charakterystyką beznodiazepiny praktycznie przestały być stosowane w leczeniu bezsenności. W ostatnich latach ich miejsce zajęły leki nasenne nowej generacji, które choć także są agonistami receptora benzodiazepinowego (zopiklon, zolpidem i zaleplon), to nie spłycają snu i nie zaburzają jego struktury.

Zolpidem był pierwszym lekiem nowej generacji o działaniu jedynie nasennym. Zolpidem i zaleplon wyróżniają się wybiórczym działaniem na receptor Ω₁. Efektem ich stosowania jest senność pozbawiona efektów przeciwlękowych i miorelaksujących. Cechą charakterystyczną leków nowej generacji jest szybsze wchłanianie i krótszy biologiczny okres półtrwania. Powoduje to, że następnego ranka po przyjęciu leków ryzyko pojawienia się objawów rezydualnych (osłabienie pamięci oraz sprawności psychomotorycznej) jest mniejsze.

Miejsce leków nasennych (nowej generacji) w leczeniu bezsenności przygodnej i krótkotrwałej

W przypadku rozpoznania bezsenności przygodnej i krótkotrwałej należy jak najszybciej podać pacjentowi leki nasenne nowej generacji (zolpidem, zopiklon, zaleplon) z zaleceniem doraźnego ich przyjmowania (w razie potrzeby). Taki sposób stosowania leków nasennych może skutecznie zapobiec rozwinięciu się czynników utrwalających bezsenność (behawioralnych i poznawczych, lęku przed bezsennością). Zaleca się, żeby pacjent położył koło łóżka jedną tabletkę leku nasennego (u kobiet powinno to być maksymalnie pół tabletki) i sięgał po nią wtedy, gdy po położeniu zbyt długo, powyżej 15 minut, czeka na zaśnięcie.

Dzięki takiemu doraźnemu stosowaniu leków nasennych znacznie zmniejsza się ryzyko uzależnienia; często pacjentom udaje się zasnąć bez potrzeby sięgania po farmaceutyk. Jednocześnie większość pacjentów z bezsennością krótkotrwałą uniknie przejścia w bezsenność przewlekłą, ponieważ mniej boją się tego, że nie zasną, co zmniejsza ryzyko powstania lęku przed bezsennością.

Leczenie farmakologiczne bezsenności przewlekłej

W bezsenności przewlekłej nie wolno przewlekle przyjmować leków nasennych z grupy agonistów receptora benzodiazepinowego. Przy ich codziennym stosowaniu nie można przekroczyć 2 tygodni. Warunkiem dłuższego stosowania jest doraźne przyjmowanie, czyli 2 do 3 razy w tygodniu (lub do 10 razy w miesiącu). Taki doraźny sposób przyjmowania leków nasennych jest możliwy, jeśli pacjent jednocześnie stosuje metody behawioralne leczenia bezsenności.

Jak jednak można pomóc pacjentowi, który mimo przestrzegania zasad higieny snu i zasad terapii poznawczo-behawioralnej nadal śpi źle (zwykle poniżej 5 godzin na dobę) i czuje się niewyspany? Ponieważ nie wolno przewlekle stosować benzodiazepin, konieczne stało się poszukiwanie w terapii bezsenności alternatywnych bezpiecznych leków pozwalających na poprawę jakości snu, które jednocześnie byłyby pozbawione ryzyka rozwoju tolerancji i uzależnienia. Co istotne, leki o działaniu nasennym nie powinny również zaburzać sprawności psychofizycznej rano po obudzeniu.

W pierwszej kolejności sięgnięto po leki przeciwdepresyjne. Działanie hamujące leków przeciwdepresyjnych znane było od dawna. Polisomnograficzne badania snu przeprowadzane u pacjentów z depresją pokazały, że niektóre leki przeciwdepresyjne nie tylko ułatwiają zasypianie, lecz także pogłębiają i konsolidują sen. Dodatkowo okazało się, że opisywany efekt nasenny można osiągnąć, stosując bardzo małe dawki leków przeciwdepresyjnych (zwykle 10-20% dawki maksymalnej stosowanej w leczeniu depresji), co praktycznie eliminowało ryzyko efektów niepożądanych związanych z ich działaniem.

Mianseryna była pierwszym lekiem przeciwdepresyjnym zastosowanym u pacjentów z bezsennością przewlekłą w naszej Poradni Leczenia Zaburzeń Snu. Początkowo stosowaliśmy dawki do 30 mg wieczorem (dawki stosowane w depresji to 90-120 mg/24 h), ale z czasem okazało, że zadowalający efekt nasenny uzyskuje się przy dawkach 5-10 mg przed snem.

Oczywiście w przypadku „nasennego” stosowania mianseryny czy innych leków przeciwdepresyjnych obowiązują inne zasady podawania; należy przyjmować jak najrzadziej najmniej skuteczną dawkę. Wręcz zaleca się robienie przerw, przynajmniej weekendowych, w przyjmowaniu leków na sen, żeby pacjent nie wyrobił sobie nawyku zasypiania po tabletce.

Kolejne lata przyniosły nowe wyniki badań i obserwacji dotyczących działania nasennego doksepiny, opipramolu czy tradycyjnych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD). Pojawiły się też w Polsce nowe leki przeciwdepresyjne o działaniu nasennym – mirtazapina i trazodon, które poszerzyły możliwości leczenia farmakologicznego.

W praktyce klinicznej w przypadku konieczności długotrwałego stosowania leku o działaniu nasennym alternatywą dla benzodiazepin i leków nasennych nowej generacji są leki przeciwdepresyjne o właściwościach uspokajająco-nasennych. Najczęściej stosowanymi lekami o takim profilu są: trazodon, mianseryna, mirtazapina, doksepina, opipramol.

Niektóre TLPD mają również silne działanie nasenne. Ze względu na nieselektywne działanie powodują jednak więcej działań niepożądanych. Nie ustalono standardowego dawkowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności, ale zwykle podawane są dużo mniejsze dawki w porównaniu z tymi stosowanymi w terapii depresji. Należy uczciwie dodać, że w publikowanych w różnych krajach standardach leczenia bezsenności przewlekłej leki przeciwdepresyjne są traktowane jako terapia o nie do końca udowodnionej skuteczności, i raczej nie pierwszego wyboru. Niemniej praktyka kliniczna pokazuje, że leki przeciwdepresyjne, z trazodonem na czele, są najczęściej wypisywanymi środkami nasennymi na świecie, dużo częściej niż tradycyjne leki nasenne, w tym także te nowej generacji.

Kolejną grupą leków stosowaną w leczeniu bezsenności przewlekłej są neuroleptyki. Ich bardzo silne działanie tłumiące też było znane od wielu lat; w psychiatrii stosowano je często do usypiania pacjentów bardzo pobudzonych. Szersze stosowanie tradycyjnych neuroleptyków było ograniczone dużym ryzykiem działań niepożądanych, w tym nadmiernej senności. Łagodniejsze neuroleptyki, takie jak promazyna, perazyna czy już wycofana tiorydazyna, były jednak chętnie przepisywane w celach uspokajająco-nasennych nie tylko przez psychiatrów, lecz także lekarzy innych specjalności. Pojawienie się neuroleptyków nowej generacji, których główną cechą była dużo lepsza tolerancja i dużo mniej działań niepożądanych, zasadniczo zmieniło podejście do tej grupy leków. Już pierwsze neuroleptyki nowej generacji – olanzapina i rysperydon – badane pod kątem działania nasennego potwierdziły swoje zalety. Stosowane w małych dawkach okazały się skuteczne i bezpieczne w leczeniu bezsenności. Podobnym badaniom pod kątem działania nasennego poddawano kolejne pojawiające się leki. Obecnie można uznać, że neuroleptykiem najczęściej stosowanym jako lek nasenny jest kwetiapina, ale stosowana w bardzo małych dawka, do 25 mg wieczorem (dawka maksymalna w psychozach to 800 mg/24 h).

Ciekawe, że neuroleptyki jako leki uspokajająco-nasenne są zwykle zalecane u pacjentów geriatrycznych i z otępieniem. Stało się to na tyle powszechne, że kwetiapina w tabletkach 25 mg dostała się nawet na listę leków refundowanych w leczeniu pobudzenia u pacjentów z otępieniem.

Przedstawiając leki o działaniu nasennym, nie można pominąć tych dostępnych bez recepty. Należą do nich melatonina, leki antyhistaminowe i leki ziołowe (m.in. kozłek lekarski i chmiel). Na podstawie dostępnych danych szacuje się, że leki pochodzenia naturalnego stosuje 4-18% wszystkich osób i od 30 do ponad 70% osób skarżących się na bezsenność.

Melatonina jest hormonem produkowanym w szyszynce, którego stężenie we krwi wzrasta pod wpływem ciemności. Jest więc tak zwanym chronobiotykiem odpowiedzialnym za regulację rytmu snu i czuwania. Istnieją publikacje, w których opisano nasenne działanie melatoniny ułatwiające zaśnięcie i/lub utrzymanie ciągłości snu. Trzeba jednak wyraźnie podkreślić, że melatonina nie ma żadnego działania psychotropowego, na sen wpływa pośrednio – wzrost stężenia melatoniny jest sygnałem dla zegara biologicznego, że jest noc i należy zwiększyć poziom senności. Mechanizm działania melatoniny wskazuje, że może być skuteczna u tych pacjentów, których bezsenność jest wywołana nieregularnym rytmem snu i czuwania (np. praca zmianowa, podróże przez wiele stref czasowych czy nieregularny tryb życia). Poziom endogennej melatoniny systematycznie zmniejsza się z wiekiem, a po 55-60 r.ż. spada praktycznie do zera (szyszynka ulega zwapnieniu). Zatem u osób w starszym wieku regularne podawanie melatoniny może pogłębić sen i poprawić jego jakość. Melatonina jest generalnie bezpieczną substancją, która nie uzależnia. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest ból głowy.

Leki antyhistaminowe są odwracalnymi antagonistami receptora histaminowego H1. Jest to bardzo szeroka grupa podzielona na dwie generacje (na podstawie potencjału uspokajającego):

• pierwsza generacja – doksepina, difenhydramina, doksylamina, chlorofeniramina, hydroksyzyna, meklozyna, prometazyna i cyproheptadyna – z większym potencjałem uspokajającym, stosowane w leczeniu bezsenności
• druga generacja – bez potencjału uspokajającego, leki niestosowane w terapii bezsenności (stosowane w leczeniu objawów alergii).

Tylko „stare” leki, pierwszej generacji, są wykorzystywane w leczeniu bezsenności, obecnie najczęściej są stosowane doksylamina i difenhydramina. Powodują one uczucie senności, dlatego są najczęściej stosowanymi lekami nasennymi dostępnymi bez recepty. Co ciekawe, jest to jedyna grupa leków o działaniu uspokajająco-nasennym powszechnie dostępna bez recepty jako lek nasenny. W Polsce najpopularniejszym lekiem z tej grupy jest hydroksyzyna, którą wydaje się tylko na receptę, ale bez recepty dostępna jest difenhydramina, choć głównie w preparatach złożonych, zwykle w połączeniu z NLPZ. W innych krajach powszechnie stosowanym lekiem antyhistaminowym jest doksylamina, często dostępna bez recepty jako lek nasenny.

Leki antyhistaminowe powodują subiektywną poprawę latencji snu, zmniejszenie liczby nocnych przebudzeń i wzrost całkowitego czasu trwania snu. Warto też podkreślić, że leki antyhistaminowe nie powodują uzależnienia (choćby w porównaniu z benzodiazepinami czy lekami z grupy agonistów benzodiazepinowych), mogą więc być stosowane bez ryzyka przez dłuższy czas. Ze względu na brak kontroli przyjmowania tej grupy leków nie wolno zapominać o ich działaniach niepożądanych, które obejmują: upośledzenie sprawności psychomotorycznej, funkcji poznawczych (szczególnie u starszych osób), zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz dzwonienie w uszach. Obwodowe działanie tej grupy leków może powodować: zwiększenie apetytu, nudności, wymioty, biegunkę, zaparcia oraz zwiększenie masy ciała.

Leki ziołowe (naturalne) są prawdopodobnie najczęściej stosowane w bezsenności. Dotychczas przeprowadzono zbyt małą liczbę prawidłowych, kontrolowanych placebo badań, trudno więc jednoznacznie wypowiedzieć się na temat ich skuteczności. Opublikowany w 2011 r. przegląd wszystkich dostępnych badań leków i metod naturalnych stosowanych w bezsenności wskazuje na pewną przewagę preparatów zawierających wyciągi z kozłka lekarskiego (waleriany) i szyszek chmielu w poprawie parametrów snu. Waleriana, najpopularniejszy preparat z tej grupy, jest uważana za w pełni bezpieczną, choć zgłaszane są też działania niepożądane (ból głowy i osłabienie).

Podsumowanie

W terapii bezsenności podanie środka o działaniu nasennym jest wyłącznie postępowaniem łagodzącym objaw choroby, a nie ją leczącym. Oczywiście działanie leków nasennych może być pomocne w terapii ogólnej czy psychoterapii bezsenności, przy ponownym „uczeniu” pacjenta spania, ale pozostawienie go bez kompleksowego wsparcia psychoterapeutycznego zmniejsza skuteczność postępowania leczniczego i bardzo łatwo prowadzi do uzależnienia.

W bezsenności przygodnej i krótkotrwałej:

• należy jak najszybciej rozpoznać ten typ bezsenności i podać pacjentowi leki nasenne nowej generacji (zolpidem, zopiklon, zaleplon), co może zapobiec rozwinięciu się bezsenności przewlekłej
• najlepszą metodą jest położenie tabletki nasennej koło łóżka i sięganie po nią wtedy, gdy pacjent zbyt długo czeka na zaśnięcie.

W bezsenności przewlekłej:

• nie wolno przewlekle stosować leków nasennych (agonistów receptora benzodiazepinowego), maksymalnie 2 tygodnie
• leki z grupy agonistów receptora benzodiazepinowego można przyjmować dłużej, ale tylko wtedy, gdy są stosowane doraźnie, czyli 2 do 3 razy w tygodniu (lub do 10 razy w miesiącu)
• gdy istnieje konieczność dłuższego stosowania leków nasennych, nie wolno podawać agonistów receptora benzodiazepinowego; zalecane jest wtedy przyjmowanie przez pacjenta małych dawek wybranych leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków czy leków antyhistaminowych
• gdy bezsenność jest wywołana zaburzeniami rytmu snu i czuwania, skuteczne może być włączenie melatoniny
• przy zlecaniu leków nasennych niezbędne jest przestrzeganie zasad higieny snu; jeśli jest to możliwe, pacjent powinien też stosować behawioralne metody terapii.