Grzybicze zapalenie jamy ustnej

skutkować objawami klinicznymi, dolegliwościami czy też chorobą. Grupą mikroorganizmów żyjących na co dzień w jamie ustnej człowieka i stanowiącą niewielką część jej mikrobiomu są grzyby, które tworzą tzw. mykobiom. Spośród wielu gatunków grzybów, które udaje się wyhodować z jamy ustnej (niektórzy oceniają, że może być ich nawet 100), najczęściej spotykane są drożdżaki Candida, w tym Candida albicans (bielnik biały) ^{1, 2} . W badaniach poza nim wykazuje się również obecność w jamie ustnej innych gatunków, m.in.: Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida stellatoidea, Candida kefyr i Candida dubliniensis ^{3, 4} . Ocenia się, że u 45-65% zdrowych niemowląt i 30-55% zdrowych dorosłych grzyby z rodzaju Candida występują w jamie ustnej jako komensale, nie powodując żadnych objawów ⁵ . Natomiast objawy patologiczne spowodowane kolonizacją gatunków Candida wiążą się z wieloma czynnikami, w tym np.: starszym lub bardzo młodym wiekiem (niemowlęta), niedożywieniem, chorobami metabolicznymi, współistniejącymi infekcjami, terapią przeciwbakteryjną, stanami upośledzającymi odporność (w tym zakażeniem HIV), radioterapią, stanem po przeszczepieniu narządów, niedoczynnością gruczołów ślinowych, stosowaniem uzupełnień protetycznych i długoterminową terapią lekami steroidowymi ⁶ . Należy mieć świadomość, że kandydoza jamy ustnej, czyli nadmierny rozrost grzybów Candida powodujący dolegliwości, jest infekcją oportunistyczną. Z tego względu ważne jest odróżnienie osób, które są bez­objawowymi nosicielami drożdżaków Candida i nie wymagają terapii, od tych, u których rozwinęła się infekcja na tle zaburzenia immunologicznego (miejscowego lub ogólnego) i ich leczenie jest nieodzowne. Należy także spróbować zidentyfikować przyczynę deficytu odporności i w miarę możliwości ją wyeliminować.

Grzyby z rodzaju Candida rozwijają się w sposób dymorficzny. Oznacza to, że mogą istnieć zarówno w formie blastospor (zarodników powstających przez pączkowanie), jak i w fazie strzępkowej (grzybni). Elementy te zanurzone są w polisacharydowej macierzy pozakomórkowej. Heterogeniczność struktury jest istotna dla patogenności biofilmu tworzonego przez Candida oraz klinicznych problemów w diagnozowaniu i leczeniu kandydozy ^{7, 8} . Przy obniżonej odporności gospodarza dymorficzna natura Candida albicans (strzępki i blastospory) umożliwia przejście od stanu komensalnego do patogennego głównie poprzez tworzenie złożonych biofilmów, które z racji ich trójwymiarowej struktury są odporne nawet na wysokie stężenia leków przeciwgrzybiczych ⁹ . Strzępki grzybni, osadzając się na błonie śluzowej jamy ustnej lub powierzchniach abiotycznych (uzupełnienia protetyczne, implanty), mogą się odrywać i przedostawać do układu krążenia, co u pacjentów immunoniekompetentnych może skutkować kandydemią, która wiąże się z zagrożeniem życia.

Podział i objawy

Zakażenia grzybicze dzieli się na głębokie (narządowe, układowe) oraz powierzchowne (skóra i błony śluzowe) ¹⁰ . Objawy subiektywne związane z nadmiernym rozrostem Candida w jamie ustnej mogą nie występować, być delikatne lub być odbierane jako dyskomfort, pieczenie, a nawet ból upośledzający przyjmowanie pokarmów. Istnieje kilka systemów klasyfikacji kandydozy jamy ustnej. Najbardziej uproszczony podział zakłada istnienie trzech głównych kategorii, a mianowicie:

• kandydozy o charakterze ostrym
• kandydozy o charakterze przewlekłym
• przewlekłej kandydozy śluzówkowo-skórnej ¹¹ .

Należy podkreślić, że w jamie ustnej może jednocześnie występować kilka postaci klinicznych. Ponadto choć inne gatunki grzybów poza Candida albicans także mogą powodować objawy kandydozy, wygląd zmian jest identyczny, niezależnie od gatunku sprawczego grzyba ¹¹ .

Kandydozy ostre

Kandydoza rzekomobłoniasta

Ostra rzekomobłoniasta kandydoza jest najczęściej obserwowana u noworodków i niemowląt ze względu na ich niedojrzały układ immunologiczny. Wśród dorosłych jej objawy mogą występować u osób z obniżoną odpornością (HIV), stosujących inhalatory oraz leki steroidowe w innych postaciach (płukanki, żele, maści), a także po terapii antybiotykowej. Niedoczynność gruczołów ślinowych i związana z nią kserostomia sprzyja rozwojowi tego typu schorzenia. U osób mających choroby ogólne, np. cukrzycę, niedoczynność przytarczyc, zakażonych wirusem HIV oraz leczonych onkologicznie kandydoza rzekomobłoniasta przyjmuje formę przewlekłą.

Kandydoza rzekomobłoniasta charakteryzuje się wystąpieniem na błonie śluzowej jamy ustnej białych/kremowych grudek, nalotów, które są związane z podłożem i przypominają konsystencją skrzep lub zsiadłe mleko. Te białe naloty składają się ze złuszczonych komórek nabłonkowych i komórek odpowiedzi immunologicznej oraz z grzybni drożdżaków. Wykwity można usunąć poprzez ich starcie np. przy użyciu gazy. Pozostaje po nich czerwona powierzchnia częściowo pozbawiona nabłonka z punktami krwawymi. Możliwość usunięcia tych blaszek jest ważną cechą w diagnostyce różnicowej kandydozy rzekomobłoniastej oraz innych zmian białych występujących w jamie ustnej (leukoplakia, liszaj płaski). Badanie histologiczne pobranych nalotów wykazuje obecność blastospor, strzępek oraz pseudostrzępek Candida, a także złuszczonych komórek nabłonka ¹² .

Ostra grzybica rumieniowa

Ostra grzybica rumieniowa jest na ogół diagnozowana z powodu silnych dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów i najprawdopodobniej stanowi skutek leczenia ogólnego antybiotykami o szerokim zakresie działania. Antybiotykoterapia powoduje obniżenie populacji bakterii jamy ustnej, co ułatwia późniejszy przerost Candida. Objawami ostrej grzybicy rumieniowej są gładkie czerwone plamy na twardym lub miękkim podniebieniu, grzbiecie języka albo na błonie śluzowej policzków. Nabłonek ulega złuszczeniu, mogą się pojawić nadżerki, pęknięcia. Objawy subiektywne to: pieczenie jamy ustnej/języka, tkliwość błony śluzowej, a także zwiększona wrażliwość na różne pokarmy, zwłaszcza pikantne.

Kandydozy przewlekłe

Przewlekła kandydoza rumieniowa

Przewlekła kandydoza rumieniowa jest najczęściej obserwowaną jednostką chorobową z tej grupy i występuje u pacjentów stosujących uzupełnienia protetyczne, zwłaszcza ruchome. Sporadycznie może występować u osób stosujących retainery po leczeniu ortodontycznym. Higiena jamy ustnej jest często niewystarczająca, w wywiadzie pacjenci podają choroby współistniejące. Niewłaściwa higiena protez, źle dopasowane, stare protezy lub ciągłe noszenie uzupełnień protetycznych (szczególnie w nocy) to główne czynniki ze strony gospodarza predysponujące do wystąpienia przewlekłej kandydozy. Obszar pod płytą protezy jest idealnym miejscem do rozwoju infekcji Candida ze względu na zmniejszony przepływ śliny pod protezą, otarcia nabłonka i uszkodzenie bariery śluzówkowej oraz zwiększoną temperaturę. Dodatkowo dochodzi do wnikania strzępek grzybni Candida w zagłębienia i nierówności materiału, z którego wykonane jest uzupełnienie protetyczne. W związku z tym leczenie jest utrudnione, gdyż dochodzi do ciągłego, ponownego nadkażania tkanek. Zmiany na błonie śluzowej, które możemy obserwować, są zwykle ograniczone do obszaru objętego płytą uzupełnienia protetycznego. Najczęściej lokalizują się na podniebieniu, rzadziej występują w żuchwie. Wykwity mają charakter rozlanych plam rumieniowych, nabłonek jest ścieńczały, delikatny. Pacjenci mogą nie odczuwać żadnych dolegliwości subiektywnych, ale mogą również skarżyć się na pieczenie czy ból ^{13, 14} .

Kątowe zapalenie warg

Patologia ta często towarzyszy przewlekłej rumieniowej kandydozie, występuje u osób użytkujących uzupełnienia protetyczne lub z obniżoną wysokością zwarcia, u których dochodzi do zmniejszenia wymiaru pionowego twarzy, pojawiają się zmarszczki wzdłuż fałdów nosowo-wargowych oraz w okolicy kątów ust. Uznaje się, że kątowe zapalenie warg jest mieszaną infekcją bakteryjno-grzybiczą powszechnie występującą jedno- lub obustronnie. Poza grzybami z gatunków Candida do rozwoju tej patologii przyczyniają się gronkowce i paciorkowce. Typowymi objawami są: zaczerwienienie, pękanie skóry i błony śluzowej w okolicy kątów ust, często połączone z krwawieniem w trakcie mówienia i jedzenia. Przy bardziej zaawansowanych zmianach pojawiają się żółtawe strupy. Uważa się, że kątowe zapalenie warg może być wtórne do niedoborów hematologicznych, co uzasadnia wykonanie badań krwi w diagnostyce tego schorzenia ^{11, 15} .

Przewlekła kandydoza rozrostowa (kandydozo-leukoplakia)

Charakteryzuje się występowaniem na błonie śluzowej białych, mocno przylegających plastrów lub płytek, których nie można usunąć. Zwykle są one rozmieszczone obustronnie na błonie śluzowej policzka w pobliżu kątów ust, na linii zgryzowej, czasem na grzbiecie języka. Najwyższą częstość występowania objawów kandydozy rozrostowej obserwuje się u mężczyzn w średnim wieku. Istnieje duża korelacja występowania zmian z paleniem tytoniu. Wykazano zwiększone ryzyko transformacji nowotworowej (do 10%) w raka płaskonabłonkowego jamy ustnej zmian diagnozowanych jako przewlekła rozrostowa kandydoza ¹⁶ .

Romboidalne zapalenie środkowej części języka

Występuje stosunkowo rzadko, częściej obserwowane jest u mężczyzn. Klinicznie przedstawia się jako przerostowy lub zanikowy obszar w kształcie rombu w środkowo-grzbietowej części języka. Najczęściej nie powoduje objawów subiektywnych, często jest przypadkowo diagnozowane w gabinecie stomatologicznym. Centralna atrofia brodawek języka wiąże się z przewlekłą infekcją Candida. Patologia ta bardzo rzadko występuje u dzieci. Obecnie stan ten wiąże się z częstym stosowaniem inhalatorów steroidowych lub z paleniem tytoniu ¹⁴ .

Przewlekła postać śluzówkowo-skórnej kandydozy

Do grupy tej należy kilka bardzo rzadkich heterogenicznych zaburzeń immunologicznych, w których występuje przewlekle kandydoza śluzówkowo-skórna, słabo reagująca na miejscowe leczenie przeciwgrzybicze. Kandydoza obejmuje skórę, paznokcie i błonę śluzową narządów płciowych, jednak u ponad 90% pacjentów zmiany występują również w jamie ustnej. Uważa się, że nasilenie objawów klinicznych kandydozy koreluje z natężeniem defektu immunologicznego ¹¹ .

Leczenie

Ze względu na to, że grzybica jamy ustnej jest najczęściej infekcją miejscową, miejscowe metody leczenia stanowią pierwszą linię terapii, szczególnie w przypadku rzekomobłoniastych i rumieniowych wariantów. Należy jednak rozważyć terapię ogólnoustrojową, biorąc pod uwagę ogólny stan zdrowia pacjenta, występowanie chorób współistniejących i leczenie immunosupresyjne. Terapia powinna być poprzedzona potwierdzeniem obecności patogenu w miejscu zmian. W miarę możliwości należy wykonać mykogram, gdyż coraz więcej szczepów wykazuje oporność na niektóre grupy leków ¹⁷ . Każda metoda pobierania próbek do hodowli drobnoustrojów ma swoje zalety i wady. Optymalna technika dla konkretnego pacjenta zależy od typu zmian klinicznych i podejrzewanej postaci kandydozy.

Do najczęściej stosowanych metod badania obecności drożdżaków w jamie ustnej należą: czysta hodowla (możliwy do wykazania obfity wzrost grzyba), wzrost na pożywce Sabourauda lub na agarze z dodatkiem krwi. W rozmazie bezpośrednim można określić obecność blastospor i pseudostrzępek. W przypadku podejrzenia przewlekłej kandydozy rozrostowej należy wykonać badanie cytologiczne. Poza oceną występowania dysplazji preparat cytologiczny dostarcza informacji o występowaniu w badanym preparacie bakterii poza grzybami Candida. Rzadziej stosowane metody to odczyny serologiczne i testy immunologiczne oznaczające występowanie przeciwciał w ślinie. Coraz częściej można wykonać badania technikami molekularnymi (reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR – polymerase chain reaction]) ^{10, 13} .

Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu farmakologicznym ważne jest rozróżnienie, czy pacjent jest nosicielem Candida, czy też grzyb przeszedł u niego z fazy komensalnej w patologiczną. Często bowiem lekarze nadmiernie i niepotrzebnie leczą pacjentów, u których nie ma zmian o charakterze grzybicy, występują natomiast inne, których lekarz nie potrafi zdiagnozować, lub też przepisywane są leki przeciwgrzybicze jako profilaktyka zakażenia w trakcie antybiotykoterapii.

Priorytetem w leczeniu kandydozy jamy ustnej jest wyeliminowanie lub złagodzenie wszelkich możliwych do zidentyfikowania czynników predysponujących. Dlatego niezbędne jest uzyskanie dokładnego wywiadu lekarskiego na temat chorób ogólnych, czasu użytkowania uzupełnień i urządzeń protetycznych oraz sposobu utrzymywania ich higieny. Najczęściej leczenie farmakologiczne musi być wsparte przez wymianę wyrobów protetycznych na nowe, aby nie dochodziło do nawracających nadkażeń ¹⁸ .

W porównaniu z lekami przeciwbakteryjnymi dostępność środków przeciwgrzybiczych jest znacznie niższa. Powodem tego jest stosunkowo niedawne uznanie znaczenia infekcji grzybiczych u ludzi, a także fakt, że grzyby są eukariotami i mają wiele cech wspólnych z komórkami ssaków, co okazuje się problematyczne przy poszukiwaniu odpowiednich punktów działania dla środków przeciwgrzybiczych.

Stosowane są środki przeciwgrzybicze z trzech głównych klas: polieny, azole i echinokandyny. Polieny to amfoterycyna B i nystatyna, a ich działanie polega na bezpośrednim wiązaniu z ergosterolem znajdującym się w błonach komórkowych grzybów. Wiązanie to powoduje wyciek zawartości cytoplazmatycznej komórki, co prowadzi do śmierci komórek grzybów.

Grupa azolowa leków przeciwgrzybiczych (np. itrakonazol, klotrimazol, flukonazol) hamuje syntezę ergosterolu poprzez blokowanie cytochromu P450 grzyba. To działanie powoduje zmiany w błonie komórkowej Candida, prowadząc do jej dezintegracji i umożliwiając ucieczkę elementów komórkowych. Leki te mają działanie grzybostatyczne.

Echinokandyny to osobna klasa środków przeciwgrzybiczych. Ściany komórek grzyba są unikalne, ponieważ składają się z β-(1,3)-D-glukanu, mannanu i chityny. Echinokandyny działają hamująco na kompleks enzymu syntazy β-(1,3)-D-glukanu, zakłócając w ten sposób syntezę ścian komórkowych grzybów. Do tej grupy leków należą: kaspofungina, anidulafungina i mykafungina ⁴ .

Stosowana jest również flucytozyna, której działanie polega na uniemożliwieniu syntezy DNA oraz syntezy białek przez komórki grzyba. Flucytozyna znajduje jednak zastosowanie jedynie w ogólnym leczeniu grzybic ¹³ .

Zestawienie leków stosowanych w grzybicach zawarto w tabeli 1.

Tabela 1. Leki stosowane w terapii kandydozy

Dużym ograniczeniem dla lekarzy stomatologów i dermatologów jest brak na polskim rynku leków przeciwgrzybiczych do stosowania miejscowego. Dwa dostępne preparaty to nystatyna 2,4 mln j.m. w postaci zawiesiny do pędzlowania jamy ustnej oraz mykonazol w postaci żelu do jamy ustnej. Pozostałe preparaty są dostępne w postaci tabletek i kapsułek do stosowania dojelitowego. Najnowsze leki podawane są w postaci infuzji dożylnych. Z powodu wysokich cen znajdują zastosowanie w leczeniu i profilaktyce grzybic układowych u pacjentów ze znacznymi deficytami odporności, np. podczas leczenia onkologicznego.

Podsumowanie

Candida albicans jest bardzo często spotykanym w jamie ustnej drobnoustrojem komensalnym. W sprzyjających warunkach wywołuje objawy patologiczne, których kliniczne objawy mogą być zróżnicowane i diagnozujemy je jako grzybicę jamy ustnej. Leczenie choroby, najczęściej miejscowe, jest ograniczone z powodu niedostępności leków przeciwgrzybiczych przeznaczonych do stosowania w jamie ustnej.