Choroba Leśniowskiego-Crohna – diagnostyka i możliwości terapeutyczne

u jednej trzeciej pacjentów w chwili ustalenia rozpoznania stwierdza się takie powikłania, jak: zwężenia, przetoki i ropnie ^{4, 5} . U większości pacjentów powstają one w toku choroby ⁶ , a u około połowy jest konieczna interwencja chirurgiczna w ciągu pierwszych 10 lat od rozpoznania ⁷ . Etiologia choroby nie została dotychczas wyjaśniona. Obecny stan wiedzy sugeruje, że występuje ona u osób z predyspozycją genetyczną (jak mutacja NOD2/CARD15), u których pod wpływem czynników środowiskowych dochodzi do patologicznej odpowiedzi immunologicznej. Z tego powodu niemożliwe jest leczenie przyczynowe, a opieka nad chorymi polega na łagodzeniu zaostrzeń, podtrzymywaniu okresów remisji, a także zapobieganiu powikłaniom i ich leczeniu.

W tabeli 1 przedstawiono klasyfikację montrealską choroby Leśniowskiego-Crohna. 

Tabela 1. Klasyfikacja montrealska choroby Leśniowskiego-Crohna

Objawy

Najczęstszym objawem choroby Leśniowskiego-Crohna jest ból brzucha, zwykle zlokalizowany w prawym dolnym kwadrancie. Część chorych ma biegunki i krwawienie z przewodu pokarmowego. Pierwszym objawem choroby może być też zajęcie okolicy okołoodbytowej (zwężenia, przetoki i ropnie). Rozpoznanie to należy również rozważyć w diagnostyce przewlekłej niedokrwistości z niedoboru żelaza, w przypadku której inne rozpoznania nie są prawdopodobne ⁷ .

Rozpoznanie

Nie istnieje pojedyncze kryterium diagnostyczne choroby Leśniowskiego-Crohna. Rozpoznanie ustala się na podstawie całokształtu obrazu klinicznego oraz wyników badań endoskopowych, radiologicznych, laboratoryjnych i histopatologicznych ⁸ . W procesie diagnostycznym wskazane jest wykonanie ileokolonoskopii z pobraniem wycinków z miejsc zmienionych zapalnie. Użyteczne mogą też być biopsje z okolic niezmienionych we wszystkich częściach jelita grubego. W obrazie endoskopowym sugerującym to rozpoznanie obserwuje się odcinkowe zmiany zapalne, owrzodzenia, zwężenia, przetoki i zmiany okołoodbytowe. Jeśli w kolonoskopii nie stwierdzono zmian typowych dla choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów z obrazem klinicznym odpowiadającym temu schorzeniu, wskazane jest wykonanie obrazowania jelita cienkiego w endoskopii kapsułkowej lub enterografii/enteroklizie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Przed wykonaniem endoskopii kapsułkowej konieczna jest ocena pod kątem ryzyka zwężeń, które mogą spowodować utknięcie kapsułki. Ocena jelita cienkiego w jednym z wyżej wymienionych badań powinna być również przeprowadzona u wszystkich pacjentów po rozpoznaniu choroby Leśniowskiego-Crohna ⁸ . Jedno- lub dwubalonowa enteroskopia może być użyta w przypadku, gdy inne badania nie pozwolą na ustalenie rozpoznania, lub w celach terapeutycznych (np. przy krwawieniu z jelita cienkiego).

Zastosowanie badań obrazowych (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny) w chorobie Leśniowskiego-Crohna obejmującej jelito cienkie pozwala na uwidocznienie zmian zapalnych, pogrubienia ściany i jej wzmożonego ukrwienia, odcinków stenotycznych, przetok oraz struktur poza jelitem – węzłów chłonnych czy ropni.

Istnieją ograniczone dane na temat większej czułości enteroklizy w porównaniu z enterografią w zakresie powierzchownych zmian, przy podobnej czułości w wykrywaniu przetok, zwężeń oraz zmian pozajelitowych (np. węzły chłonne, ropnie) ⁹ . Ze względu na mniejszą inwazyjność i lepszą tolerancję badania wydaje się, że enterografia może być stosowana zamiast enteroklizy, szczególnie w monitorowaniu przebiegu choroby u pacjentów z wcześniej ustalonym rozpoznaniem. Ponieważ badania te trzeba wykonywać wielokrotnie w przebiegu choroby, racjonalne jest przedkładanie rezonansu magnetycznego nad tomografię komputerową w celu ograniczenia ekspozycji na promieniowanie jonizujące ¹⁰ . W kilku metaanalizach wykazano wysoką czułość ultrasonografii w rozpoznawaniu choroby Leśniowskiego-Crohna jelita cienkiego, porównywalną z czułością rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej ^{11, 12, 13} . Przy podejrzeniu zaostrzenia u pacjentów z wcześniej ustalonym rozpoznaniem ultrasonografia wykazuje nieco mniejszą (ale wciąż wysoką) czułość w porównaniu z rezonansem magnetycznym ¹⁴ , natomiast jej czułość w wykrywaniu przetok, zwężeń i ropni jest porównywalna z rezonansem magnetycznym i tomografią komputerową ¹² .

W procesie diagnostycznym wskazane jest wykonanie badań laboratoryjnych oceniających aktywność procesu zapalnego, niedożywienie i zaburzenia wchłaniania. Ocena laboratoryjna obejmuje: morfologię krwi, stężenie białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein), aktywność enzymów wątrobowych, jonogram i gospodarkę żelaza. Przydatnym markerem jest oznaczenie stężenia kalprotektyny w kale. Za dodatni wynik tego badania przyjmuje się wartość >150 µg/g; świadczy on o aktywnym procesie zapalnym toczącym się w jelicie. Badanie to nie różnicuje natomiast przyczyny zapalenia ¹⁵ . Obecnie nie zaleca się rutynowego stosowania badań genetycznych i serologicznych w diagnostyce choroby Leśniowskiego-Crohna. W toku diagnostyki należy wykluczyć również zakaźne przyczyny zapalenia jelit, w tym zakażenie Clostridium difficile.

Monitorowanie aktywności

Najczęściej stosowaną metodą oceny aktywności schorzenia jest indeks aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI – Crohn’s Disease Activity Index) (tab. 2).

Tabela 2. Indeks aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI)

Zastosowanie znajdują również inne skale, np. wskaźnik Harveya-Bradshawa (HBI – Harvey-Bradshaw Index), czy skale endoskopowe – Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) i Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD).

W celu wykrycia zaostrzenia na wczesnym etapie wskazany jest okresowy nadzór nad pacjentami w klinicznej remisji ⁸ . Stężenie kalprotektyny w kale może być wczesnym wskaźnikiem zaostrzenia choroby i wskazaniem do modyfikacji terapii ^{16, 17} . Stężenie CRP charakteryzuje się mniejszą czułością w rozpoznawaniu zaostrzenia. U znacznej części chorych z prawidłowym stężeniem CRP nadal stwierdza się zmiany zapalne w badaniach endoskopowych, zatem samo zmniejszenie wartości tego parametru nie stanowi wystarczającego dowodu na uzyskanie remisji ¹⁸ . Jeżeli odnotowuje się wzrost stężenia markerów zapalenia, przed rozpoznaniem zaostrzenia konieczne jest wykluczenie zakażenia, w tym Clostridium difficile.

Zanim zapadnie decyzja o ograniczeniu intensywności leczenia podtrzymującego u pacjentów w klinicznej remisji, należy przeprowadzić ich dokładną ocenę obejmującą m.in. endoskopową ewaluację wygojenia błony śluzowej (mucosal healing). Pacjenci w klinicznej remisji, ale z utrzymującymi się zmianami na błonach śluzowych, są obciążeni znacznie większym ryzykiem wystąpienia zaostrzenia w krótkim terminie ¹⁹ .

Leczenie

Postępowanie zachowawcze

W chorobie Leśniowskiego-Crohna przede wszystkim jest zalecane unikanie palenia tytoniu. Nie rekomenduje się stosowania aminosalicylanów, ponieważ nie wykazano ich skuteczności w indukcji remisji ani w jej podtrzymaniu ^{20, 21} .

W wywoływaniu remisji w łagodnym lub umiarkowanym zaostrzeniu choroby zajmującej jelito cienkie i/lub prawą połowę okrężnicy wskazane jest stosowanie budezonidu ²² w dawce 9 mg/24 h przez 8 tygodni. W indukcji remisji w zaostrzeniu umiarkowanym i ciężkim zaleca się stosowanie glikokortykosteroidów (GKS) systemowych ^{23, 24} w dawce odpowiadającej 0,75-1 mg prednizonu/kg/24 h. Jak dotąd nie sformułowano jednoznacznych zaleceń dotyczących postępowania w łagodnym zaostrzeniu choroby zajmującej inne odcinki przewodu pokarmowego niż jelito cienkie i/lub prawą połowę okrężnicy.

W podtrzymaniu remisji nie zaleca się stosowania budezonidu ani glikokortykosteroidów systemowych.

Analogi tiopuryn (azatiopryna i 6-merkaptopuryna) nie wykazują skuteczności w indukcji ustąpienia lub zahamowania objawów. Niemniej ze względu na długi początek działania (8-12 tygodni) oraz skuteczność w podtrzymaniu remisji u pacjentów steroidozależnych (niemożność zmniejszenia dawki poniżej 10 mg prednizonu na dobę, zaostrzenie wcześniej niż po 3 miesiącach od zakończenia terapii GKS lub konieczność zastosowania terapii GKS częściej niż raz w roku) można je dołączyć do terapii wywołującej remisję przed jej uzyskaniem ^{25, 26, 27} . Azatioprynę należy stosować w dawce 2-2,5 mg/kg/24 h, natomiast 6-merkaptopurynę w dawce 1-1,5 mg/kg/24 h. Nie zaleca się terapii podtrzymującej analogami tiopuryn bezpośrednio po ustaleniu rozpoznania ²⁸ .

Dostępne są dane wskazujące na skuteczność stosowania metotreksatu w połączeniu z glikokortykosteroidoterapią systemową w indukcji i podtrzymaniu remisji choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów steroidozależnych ²⁹ . Niemniej ze względu na niewielką liczbę przeprowadzonych badań oraz możliwe działania niepożądane stosowanie tego leku nie jest jednoznacznie zalecane ²⁴ .

Antybiotyki nie wykazują skuteczności w indukcji remisji, ale ich stosowanie może być uzasadnione w leczeniu niektórych powikłań choroby.

W przypadku niepowodzenia w wywoływaniu remisji przy użyciu terapii konwencjonalnej wskazane jest wdrożenie terapii biologicznej przeciwciałami anty-TNF (infliksymab, adalimumab i certolizumab pegol) ^{30, 31, 32} , wedolizumabem ³³ lub ustekinumabem ³⁴ . Wykazano większą skuteczność leczenia infliksymabem w skojarzeniu z azatiopryną niż infliksymabem w monoterapii ³⁵ , jednak nie stwierdzono takiej zależności w przypadku adalimumabu ³⁶ . Jeżeli terapia przeciwciałem anty-TNF nie przynosi poprawy, wskazane jest zastosowanie wedolizumabu lub ustekinumabu ³⁷ . Według dostępnych danych infliksymab jest skuteczny w indukcji i podtrzymaniu remisji u chorych z przetokami okołoodbytowymi. Wydaje się, że w tej grupie chorych adalimumab jest mniej skuteczny, jednocześnie też nie ma wystarczających danych potwierdzających efektywność terapii wedolizumabem i ustekinumabem.

Leczenie chirurgiczne

W przypadku ropnia wewnątrzbrzusznego wskazany jest drenaż przezskórny pod kontrolą ultrasonografii lub tomografii komputerowej ³⁸ . Jest to zabieg skuteczny (74-100%) i bezpieczny, często pozwalający odstąpić od leczenia operacyjnego lub odroczyć je w czasie, co wiąże się z istotnie mniejszą liczbą powikłań okołooperacyjnych. Po skutecznym drenażu wskazane jest włączenie lub kontynuowanie leczenia immunosupresyjnego.

Przetoki okołoodbytowe w chorobie Leśniowskiego-Crohna stanowią istotny problem kliniczny. Zwykle są one złożone, głębokie i dochodzi w nich do penetracji zwieraczy. W postępowaniu chirurgicznym konieczna jest ocena zmian zapalnych w tej okolicy, identyfikacja ujścia zewnętrznego i wewnętrznego przetoki oraz dobranie właściwej metody leczenia. W przypadku przetok, które nie powodują istotnych objawów, zaleca się leczenie zachowawcze. Jeżeli mamy do czynienia z przetokami przezzwieraczowymi i międzyzwieraczowymi, powinno się wykonać fistulotomię. W przetokach nad- i pozazwieraczowych należy przeprowadzić luźny seton przez kanał przetoki ³⁹ . Pewne nadzieje można wiązać z nowymi technikami leczenia przetok: klejem fibrynowym ⁴⁰ , zastosowaniem komórek macierzystych ⁴¹ oraz podwiązaniem kanału przetoki międzyzwieraczowej (LIFT – ligation of the intersphincteric fistula tract) ⁴² . Konieczne jest jednak prowadzenie dalszych badań nad skutecznością i bezpieczeństwem tych metod.

Wskazaniami do leczenia operacyjnego są:

• niedrożność z cechami perforacji i zapalenia otrzewnej
• krwawienie bez możliwości opanowania endoskopowego
• rak lub dysplazja nabłonka gruczołowego
• choroba o piorunującym przebiegu niepoddająca się leczeniu zachowawczemu
• wewnątrzbrzuszne ropnie
• przetoki powodujące zespół złego wchłaniania ³⁹ .

Jeśli zabieg operacyjny można odroczyć, wskazane jest odpowiednie przygotowanie pacjenta, które obejmuje: poprawę stanu odżywienia ⁴³ , w miarę możliwości ograniczenie glikokortykosteroidoterapii i opanowanie sepsy ⁴⁴ . Dostępne dane wskazują, że leczenie biologiczne nie zwiększa ryzyka powikłań okołooperacyjnych i nie trzeba go przerywać ⁴⁵ . Resekcje jelitowe powinny obejmować możliwie najkrótszy fragment jelita, gdyż operacja nie jest leczeniem definitywnym.

Powikłania i objawy pozajelitowe

Rumień guzowaty można rozpoznać na podstawie oceny klinicznej, w wątpliwych przypadkach możliwe jest wykonanie biopsji ⁴⁶ . Ma on postać uniesionych, zaczerwienionych i tkliwych guzków podskórnych, które typowo są zlokalizowane na podudziach nad piszczelą. Nasilenie objawów koreluje z aktywnością choroby Leśniowskiego-Crohna, więc leczenie jest tożsame z postępowaniem stosowanym w chorobie podstawowej ⁴⁷ .

Piodermia zgorzelinowa dotyczy 1-2% chorych z rozpoznaną chorobą Leśniowskiego-Crohna. Przyjmuje postać pojedynczych lub mnogich głębokich owrzodzeń o średnicy 2-20 cm, które mogą występować w każdej okolicy ⁴⁸ . Nie wykazano jednoznacznie, czy pojawienie się tego powikłania koreluje z aktywnością choroby podstawowej. Leczenie opiera się na stosowaniu glikokortykosteroidów, inhibitorów TNFα i inhibitorów kalcyneuryny ⁴⁹ .

Powikłania stawowe związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna należą do grupy spondyloartropatii seronegatywnych ⁵⁰ . W zależności od dominujących objawów wyróżniamy postać osiową i obwodową ⁵¹ . Postać osiowa objawia się pod postacią zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych, które występuje częściej, oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa ⁵² , które rozwija się niezależnie od zaostrzenia zapalenia w jelicie. Chorzy z tą postacią wymagają opieki reumatologicznej. W leczeniu stosuje się fizjoterapię, krótkotrwałą terapię niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), miejscowe wstrzyknięcia glikokortykosteroidów oraz – w razie nieskuteczności powyższych metod – inhibitory TNFα ⁴⁹ . Należy unikać długotrwałego stosowania NLPZ z uwagi na ryzyko zaostrzenia choroby jelit. Postać obwodowa dzieli się na typ 1 z zajęciem kilku (do 5) dużych stawów, które współistnieje z zaostrzeniem choroby Leśniowskiego-Crohna, oraz typ 2 zajmujący liczne (powyżej 5) mniejsze stawy, z procesem zapalnym trwającym latami niezależnie od zaostrzenia choroby w przewodzie pokarmowym ⁵³ . Leczenie współistniejącej choroby Leśniowskiego-Crohna przeważnie wystarcza, by doszło do ograniczenia objawów postaci osiowej. Oprócz leków zalecanych w postaci osiowej w terapii postaci obwodowej stosuje się sulfasalazynę i metotreksat ⁴⁹ .

Bardzo rzadkim powikłaniem pozajelitowym nieswoistych chorób zapalnych jelit jest pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC – primary sclerosing cholangitis), które częściej współwystępuje z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W chorobie Leśniowskiego-Crohna powikłanie to stwierdza się w 3% przypadków ⁵⁴ . Objawy nie korelują ze stopniem zaostrzenia choroby jelit. Schorzenie w znacznym stopniu pogarsza rokowanie, zwiększa ryzyko raka dróg żółciowych i raka jelita grubego. Poza przeszczepieniem wątroby nieznane są inne metody skutecznego leczenia tego powikłania. Jedynym lekiem stosowanym w tym schorzeniu, który poprawia parametry laboratoryjne czynności wątroby, jest kwas ursodeoksycholowy podawany w dawce 15-20 mg/kg/24 h ^{49, 55} .

Okulistyczne powikłania choroby Leśniowskiego-Crohna obejmują zapalenie nadtwardówki, twardówki i błony naczyniowej ⁵⁶ .

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stanowi zagrożenie życia u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej jest mniej więcej dwukrotnie wyższe u tych pacjentów w porównaniu z populacją ogólną ⁵⁷ . Czynnikami ryzyka są zaostrzenie choroby, hospitalizacja i niedawno przebyta hospitalizacja i/lub operacja. W tej grupie pacjentów jest wskazane stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej ⁴⁹ .

Podsumowanie

Choroba Leśniowskiego-Crohna jest nieuleczalną chorobą, powodującą znaczne pogorszenie jakości życia, a w skrajnych przypadkach może nawet doprowadzić do stanu jego zagrożenia. Znaczna część chorych w toku choroby wymaga przynajmniej jednej interwencji chirurgicznej. W ostatnich latach zwiększyły się możliwości diagnostyczne i terapeutyczne, szczególnie w zakresie leczenia biologicznego. Terapia pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna powinna być prowadzona w ośrodkach referencyjnych dysponujących odpowiednim zapleczem diagnostycznym i chirurgicznym.