Farmakoterapia w chorobie Alzheimera

cierpiących z powodu zaburzeń otępiennych, dla których podstawowym czynnikiem ryzyka jest właśnie podeszły wiek. W 2005 roku w Polsce szacowano liczbę osób >60 roku życia na 5,9 mln, a ocenia się, że w 2030 roku będzie takich osób ponad 9 mln. Wobec powyższego problemu poszukiwanie i wdrażanie nowoczesnych metod diagnostycznych i terapeutycznych w chorobach otępiennych mają ogromne znaczenie. ¹

Choroba Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease), której objawy pojawiają się najczęściej po 70 roku życia, to przykład otępienia starczego i najczęstsza przyczyna demencji. Częstość występowania choroby Alzheimera u osób w wieku 60 lat szacuje się na 1%, a w populacji osób ≥90 roku życia – do 50%. ² Ocenia się, że w Polsce różne postacie otępienia dotyczą nawet do 500 000 osób, a 50% populacji chorych stanowią pacjenci z chorobą Alzheimera.

Potencjalne punkty działania terapii w chorobie Alzheimera

Mechanizm działania obecnie dostępnych, a także pozostających w sferze doświadczalnej metod terapeutycznych jest ściśle powiązany z podłożem patogenetycznym choroby Alzheimera, która jest amyloidozą, tj. procesem neurodegeneracyjnym, w którym dochodzi do nieprawidłowego odkładania się w mózgu białka amyloidowego w wyniku tzw. kaskady amyloidowej.

U jej podłoża leżą nieprawidłowości związane z wadliwą fragmentacją prekursora amyloidu β (APP – amyloid precursor protein), śródbłonowego peptydu utworzonego z 700 aminokwasów, który stanowi jedną ze składowych błony komórkowej neuronu, odgrywa rolę w transporcie aksonalnym oraz prawdopodobnie wykazuje aktywność neuroprotekcyjną i neurotroficzną. W zdrowym mózgu APP zostaje rozszczepiony na rozpuszczalne fragmenty przy udziale enzymu α-sekretazy. ³ W chorobie Alzheimera przy udziale nieprawidłowo działających enzymów, β- i γ-sekretaz, dochodzi do fragmentacji APP na nierozpuszczalne formy β-amyloidu, odkładające się w postaci blaszek starczych. Jedną z badanych obecnie metod terapeutycznych jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko β-amyloidowi, które w założeniu mają się z nim wiązać i ułatwiać usuwanie złogów. Innym potencjalnym punktem działania jest hamowanie aktywności β- i γ-sekretaz przez zastosowanie ich inhibitorów.

Nierozpuszczalne fragmenty β-amyloidu powodują nieprawidłowe przemiany białka tau w postaci hiperfosforylacji. Białko tau stabilizuje mikrotubule wewnątrzneuronalne i zaburzenie jego struktury oraz funkcji wpływa na istotne zaburzenie transportu aksonalnego.

Znanych jest 6 izoform białka tau występujących w zdrowym mózgu, które powstają w wyniku łączenia eksonów transkryptu genu MAPT (17q21). ⁴ W wyniku mutacji MAPT dochodzi do powstania białka tau, które charakteryzuje się innymi właściwościami niż prawidłowe białko tau. Wykazuje zmienione powinowactwo do mikrotubul, łatwiej ulega fosforylacji, zawiera liczne struktury β-kartki i ulega agregacji w postaci podwójnych, helikalnych włókien, która określana jest jako zwyrodnienie neurofibrylarne, będące przyczyną śmierci neuronów. ⁴

β-amyloid poza tym, że odkłada się w postaci blaszek starczych, odkłada się także w ścianach drobnych naczyń mózgowych w warstwie korowej mózgu, a proces ten może prowadzić do powstawania mikrokrwawień.

Klasyfikacja neuropatologiczna choroby Alzheimera opiera się na liczbie oraz rozmieszczeniu blaszek starczych i neuronów z cechami zwyrodnienia neurofibrylarnego. Powyższe zmiany neurozwyrodnieniowe są przyczyną obumierania neuronów i uszkodzenia połączeń międzyneuronalnych, a co za tym idzie – zmniejszenia liczby neurotransmiterów, z czego największe znaczenie dla układu pamięci ma spadek stężenia acetylocholiny. ⁵ Teoria cholinergiczna, według której od wielu lat tłumaczy się patogenezę choroby Alzheimera, stanowi podstawę jednej z głównych metod leczniczych opierających się na próbach podwyższenia stężenia acetylocholiny w mózgu przez hamowanie jej rozpadu.

Większość przypadków AD to przypadki sporadyczne, u 10-20% pacjentów jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco, a w etiologii choroby odgrywają rolę mutacje różnych genów. Choroba Alzheimera o wczesnym początku, z pojawieniem się objawów przed 65 rokiem życia, związana jest z mutacjami w obrębie trzech genów: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) i PSEN2 (14q24.3). Mutacje w obrębie genu dla APP są to najczęściej zmiany sensu w okolicy miejsca cięcia białka APP przez γ-sekretazę. ^{3, 6} Mutacje w obrębie genów PSEN1 i PSEN2 kodują białka – presenilinę 1 i 2 – które stanowią część γ-sekretazy i warunkują jej proteolityczną aktywność. ^{3, 6}

Istotnym i jedynym potwierdzonym genetycznym czynnikiem ryzyka w chorobie Alzheimera o późnym początku jest gen dla apolipoproteiny E, tj. jego wariant E4 allelu apolipoproteiny E (19q13. ² ). Układ alleli E4/E4 to czynnik zwiększonej „podatności” na tę chorobę, który powoduje obniżenie wieku zachorowania w sposób zależny od dawki (dose-dependent). ⁶ Udowodniono, że poszczególne allele E1, E2, E3, E4 powodują różny stopień akumulacji β-amyloidu w mózgu. Ponadto w etiologii postaci AD o późnym początku podkreślana jest możliwość mutacji w obrębie chromosomów 9, 10 i 11, a genami kandydatami są: GAB2 (11q13.4-13.5) kodujący aktywator kinazy fosfatydyloinozytolu, SORL1 (11q23.2-q24.2) kodujący receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości, którego brak powoduje wzrost APP, IDE (10q24) kodujący enzym degradujący insulinę (jak stwierdzono w długofalowych badaniach hiperinsulinemia może zwiększać ryzyko AD). ⁷ Chromosom 9 zawiera gen DAPK1 (death-associated protein kinase 1) związany z apoptozą oraz gen UBQLN1 dla ubikwityny 1, który prawdopodobnie odgrywa rolę w degradacji białek i może wchodzić w interakcje z preseniliną 1 i 2. ^{3, 6, 7, 8, 9}

Objawy choroby Alzheimera, które możemy łagodzić (lub nie…)

Próby poszukiwania metod terapeutycznych wiążą się z mechanizmami patogenetycznymi leżącymi u podstaw choroby Alzheimera, ale wybór obecnie dostępnych terapii ma ścisły związek z konkretnymi objawami chorobowymi.

Najwcześniejszym i osiowym objawem AD są zaburzenia pamięci świeżej. Chory ma problemy z zapamiętywaniem i przypominaniem sobie bieżących informacji. W pierwszym okresie choroby nie występują problemy z pamięcią dotyczącą zdarzeń z odległej przeszłości, np. chory potrafi podać dokładne fakty z dzieciństwa, młodości, a nie jest w stanie powiedzieć, co wydarzyło się kilka minut lub godzin temu. ^{7, 10} Często pierwszym objawem, który niepokoi opiekunów i skłania do szukania pomocy lekarskiej, jest stałe powtarzanie tych samych pytań przez chorego oraz ciągłe poszukiwanie przez niego podręcznych przedmiotów codziennego użytku. W bardziej zaawansowanym stadium choroby problematyczne staje się także przypominanie tego, co wydarzyło się w odległej przeszłości chorego, tj. zaburzeniu ulega również pamięć dawna. W głębokim stadium dochodzi do zapominania podstawowych informacji o sobie, chory nie rozpoznaje członków najbliższej rodziny, nie potrafi podać odpowiedzi na pytania, jak się nazywa, gdzie i z kim mieszka. ⁷

Objawem, na który często skarżą się pacjenci podczas pierwszej wizyty, jest tzw. wypadanie słów. Przyczyna tych objawów jest złożona – dochodzi do nakładania się trudności z przypominaniem sobie wyrazów na początek zaburzeń funkcji mowy o charakterze afazji nominatywnej. Zasób słów chorego stopniowo się zmniejsza. W głębokim stadium pozostaje zdolność do wypowiadania jedynie kilku prostych słów, a następnie pojedynczych sylab i dźwięków. ^{7, 11}

Pierwszym objawem choroby mogą być trudności w prawidłowej orientacji w terenie, początkowo nieznanym, a następnie znanym itp. W głębokim stadium choroby pacjent ma problemy z orientacją w obrębie swojego mieszkania, co ogromnie utrudnia jego codzienne funkcjonowanie. ⁷

Często pierwszą skargą pacjentów są trudności z uwagą i koncentracją na wykonywanym zadaniu. Bodziec zaburzający skupienie uwagi, np. dzwonek do drzwi, sygnał telefonu, uniemożliwia powrót do przerwanej czynności. ⁷

Do symptomów chorobowych należą także objawy psychopatologiczne i często to one stanowią główny problem w opiece nad chorym z chorobą Alzheimera. Najczęstszym rodzajem objawów wytwórczych są urojenia w postaci przekonania o stanie zagrożenia, które spowodowane jest przez osoby obce lub opiekuna. Często w pierwszym stadium choroby, gdy występują problemy ze znajdowaniem podręcznych przedmiotów, chory obwinia opiekunów o świadome, złośliwe chowanie rzeczy, tak by nie mógł ich znaleźć. Częste także jest przekonanie o zdradzie małżonka, jego oszustwach dotyczących pieniędzy chorego, podawaniu trujących lekarstw, chęci pozbycia się pacjenta z domu. Urojenia te mogą powodować silne reakcje lękowe i zachowania agresywne. Omamy wzrokowe występują rzadziej i z reguły odpowiadają treścią urojeniom. ^{7, 12}

Bardzo często występują zaburzenia nastroju o charakterze depresji, rzadziej euforii. Obniżenie nastroju w postaci smutku, apatii, poczucia beznadziejności w związku z sytuacją, w której znajduje się chory, często pojawia się już w pierwszym stadium AD, kiedy zaczyna on sobie zdawać sprawę z narastających ograniczeń sprawności umysłowej. ^{7, 13} Trzeba pamiętać, że depresja może imitować zespół otępienny przez występujące w niej objawy zaburzeń koncentracji i uwagi, potęgowane przez zaburzenia snu, które powodują trudności w zapamiętywaniu. Częsty też jest objaw apatii i adynamii – chory potrafi siedzieć kilkanaście godzin bez ruchu.

Niepokój psychoruchowy nasila się w godzinach popołudniowych. Czasem występuje tzw. objaw wędrowania, polegający na stałym, przymusowym chodzeniu po mieszkaniu oraz próbach wyjścia na zewnątrz związanych z przekonaniem, że chory nie jest we własnym mieszkaniu i musi wrócić do swojego domu, najczęściej przy tym ma na myśli dom z dzieciństwa. ⁷

Objaw lustra i objaw telewizora dotyczą najczęściej osób w zaawansowanym stadium choroby. Chory nie rozpoznaje swojego odbicia w lustrze, może być agresywny w stosunku do osoby w nim widzianej oraz traktuje sytuacje obserwowane na ekranie telewizyjnym jako dziejące się w rzeczywistości. ^{7, 14}

Innymi objawami są zaburzenia snu i rytmu dobowego. Chory zasypia późno w nocy, ma problemy z zaśnięciem i budzi się następnego dnia w godzinach południowych. Częstym problemem jest podsypianie w ciągu dnia lub bardzo wczesne zasypianie i wybudzanie się we wczesnych godzinach porannych.

W głębokim stadium AD mogą wystąpić mioklonie i napady padaczkowe toniczno-kloniczne, które pojawiają się u ok. 10% pacjentów w zaawansowanej fazie choroby. ⁷

U 60% chorych występują objawy pozapiramidowe w postaci spowolnienia ruchów, zaburzeń postawnych, hipomimii, wzmożonego napięcia mięśni. Objawy te nie odpowiadają na standardowe leczenie, skuteczne w chorobie Parkinsona. ¹⁵ Chociaż w chorobie Alzheimera objawy ruchowe nie należą do osiowych, to u części chorych narasta zniedołężnienie ze spowolnieniem i trudnościami w chodzeniu oraz tendencją do upadków, w późniejszym stadium pojawiają się trudności z utrzymaniem pozycji siedzącej. Wielu chorych w krańcowym stadium przebywa wyłącznie w pozycji leżącej, co jest przyczyną licznych powikłań, np. odleżyn i odparzeń w miejscach szczególnie narażonych na ucisk (pośladki, pięty, łokcie), infekcji płucnych lub zachłyśnięcia pokarmem.

Z uwagi na zaburzenia pamięci chorzy mieszkający samodzielnie, bez całodobowej opieki przyjmują zbyt mało lub zbyt dużo posiłków, z reguły nieodpowiednio zbilansowanych, co może prowadzić do stanu niedożywienia. Chory może przejawiać brak apetytu, wybiórczy apetyt lub wręcz nadmierną zachłanność na jedzenie, wynikającą z tego, że nie pamięta, kiedy spożył posiłek. ¹⁶ Obie sytuacje mogą powodować problemy w postaci niedokrwistości, hipoproteinemii, hiponatremii, hipopotasemii. Nieprawidłowa dieta z niską zawartością błonnika oraz małą ilością przyjmowanych płynów może prowadzić do przewlekłych zaparć i bolesnych wypróżnień.

Farmakoterapia w chorobie Alzheimera

Bardzo istotne jest uświadomienie lekarzom i opiekunom chorych, że postępowanie terapeutyczne w zespołach otępiennych powinno obejmować nie tylko leczenie farmakologiczne, które ma na celu wdrożenie najkorzystniejszej, dostosowanej do stadium choroby farmakoterapii, ale także postępowanie niefarmakologiczne, poprawiające bezpieczeństwo chorego w codziennym funkcjonowaniu, zapewniające mu optymalne warunki do wykonywania czynności, które jest jeszcze w stanie wykonywać, oraz pomoc opiekunom. Należy też koniecznie uświadomić opiekunom, że dla optymalnego funkcjonowania pacjenta w warunkach deterioracji intelektualnej bardzo istotne jest zachowanie silnej emocjonalnej więzi z osobą sprawującą nad nim opiekę, która daje mu poczucie bezpieczeństwa.

Dostępna obecnie farmakoterapia choroby Alzheimera obejmuje inhibitory acetylocholinoesterazy i antagonistów receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA). Leki te zostały zarejestrowane ponad 20 lat temu i wciąż trwają poszukiwania nowych strategii terapeutycznych, ze szczególnym uwzględnieniem metod, które modyfikowałyby naturalny przebieg choroby, ograniczając akumulację β-amyloidu i białka tau.

Obecnie w praktyce klinicznej nie są dostępne żadne skuteczne terapie wpływające w istotny sposób na naturalny przebieg choroby. Jest to związane z faktem, że początki procesu neurodegeneracyjnego w chorobie Alzheimera prawdopodobnie wyprzedzają o 10-20 lat ujawnienie się pierwszych objawów klinicznych choroby, ¹⁷ kluczowe byłoby zatem rozpoznawanie prodromalnego etapu choroby i zapobieganie jej dewastacyjnym skutkom już w tym okresie. Obecnie możliwa jest jedynie próba identyfikowania pacjentów, u których występują pewne czynniki ryzyka AD (np. cukrzyca, choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze). Modyfikacja tych czynników może w istotny sposób wpłynąć na prewencję wystąpienia objawów chorobowych.

Inhibitory acetylocholinoesterazy i memantyna

Donepezyl i rywastygmina charakteryzują się różnym powinowactwem do cholinesteraz. Donepezyl jest selektywnym, działającym szybko i odwracalnie inhibitorem acetylocholinoesterazy znajdującej się w przestrzeni synaptycznej i nie ma powinowactwa do butyrylocholinesterazy (BuChE), w przeciwieństwie do rywastygminy, która hamuje aktywność zarówno acetylocholinoesterazy, jak i BuChE. Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. Hamując rozkład acetylocholiny uwalnianej przez neurony, zwiększa przekaźnictwo cholinergiczne.

Podawanie donepezylu może powodować na zasadzie mechanizmu zwrotnego wtórne zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy w przestrzeni synaptycznej; takiego zjawiska nie zaobserwowano w przypadku rywastygminy. ¹⁸ Mimo różnic oba leki wypadały podobnie w randomizowanych badaniach klinicznych. Na podstawie wyników obszernej metaanalizy w porównaniu z placebo inhibitory acetylocholinoesterazy – zarówno donepezyl i galantamina, jak i rywastygmina – mogą stabilizować albo spowalniać narastanie zaburzeń pamięci, problemów z wykonywaniem codziennych czynności i zaburzeń zachowania. Wyniki nie sygnalizowały istotnie większej efektywności jednego z leków, analizy porównawcze wskazują jednak na nieznacznie większą skuteczność donepezylu i rywastygminy. ¹⁹

Donepezyl stosuje się w postaci tabletek podawanych doustnie raz na dobę, w godzinach wieczornych, w dawce 5 lub 10 mg. Istotne jest, aby zaczynać podawanie leku od mniejszej dawki i przechodzić na większą po upływie 2-4 tygodni. Czas, po którym zwiększamy dawkę, powinien być uzależniony od danych z wywiadu dotyczących zaburzeń żołądkowo-jelitowych w przeszłości, tendencji do nudności i tolerancji innych leków. Wygodną postacią leku u pacjentów mających trudności w połykaniu jest forma ulegająca rozpadowi w jamie ustnej (ODT – orally disintegrating tablet).

Rywastygmina poza formą doustnych tabletek podawanych 2 razy na dobę po 1,5, 3 lub 6 mg występuje także w postaci plastrów, bardzo dogodnej dla pacjentów odmawiających przyjmowania leków doustnie lub mających problemy z połykaniem, oraz w postaci roztworu.

Wchłanianie rywastygminy z plastra przez skórę do krwiobiegu następuje powoli. Stężenie maksymalne osiągane jest po 10-16 godzinach i obniża się powoli, przez ok. 10 godzin. W związku z tym, że stężenia we krwi nie zmieniają się dynamicznie ani szybko, istnieje mniejsze ryzyko pojawienia się działań niepożądanych. Ponieważ forma przezskórna omija układ pokarmowy, rzadziej występują dolegliwości w postaci zaburzeń żołądkowo-jelitowych (utraty łaknienia, nudności, wymiotów, zgagi, biegunki).

Tabletki zawierające rywastygminę należy przyjmować dwa razy w ciągu dnia, aby utrzymać optymalne stężenie leku w organizmie, natomiast plaster wystarczy zmieniać raz na dobę o dogodnej, jednakowej porze każdego dnia. Szczególną grupę stanowią chorzy, którzy odmawiają przyjmowania leków doustnych. Taka sytuacja może wystąpić, gdy na przykład pacjent ma urojenia związane z osobą opiekuna (jest przekonany, że opiekun działa na jego niekorzyść, podając trujące leki). Forma plastra jest wówczas postacią lepiej tolerowaną i pacjent najczęściej pozwala je sobie aplikować. Korzystne jest także stosowanie leku w postaci przezskórnej w przypadku pacjentów, u których występują zaburzenia połykania o różnej etiologii.

W trakcie przyjmowania inhibitorów acetylocholinoesterazy obserwowana jest poprawa w punktacji skal oceniających funkcje poznawcze u 45-70% chorych, ale nie wpływają one na zmianę w zakresie skal oceniających jakość życia. ¹⁸

Wśród działań niepożądanych wymienia się nudności (10-30%; w większości przypadków objawy przemijające lub zmniejszane dzięki przyjmowaniu leków z pożywieniem) oraz – znacznie rzadziej – bóle głowy, pobudzenie, wysypkę, koszmary nocne i drżenie mięśni. Do przeciwwskazań w stosowaniu inhibitorów należą: ciężka niewydolność wątroby, zaburzenia rytmu serca (choroba węzła zatokowego, blok zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy), napady drgawkowe, choroba wrzodowa, POChP/astma i obturacja dróg moczowych. Leki te są zarejestrowane w leczeniu łagodnej i umiarkowanej fazy schorzenia, ale pozostaje pytanie, jak długo je stosować. W większości badania nie są długoterminowe (6-12 miesięcy), trudno zatem porównać efekt zaprzestania terapii i naturalny przebieg choroby. Badania autopsyjne u chorych z otępieniem wykazały u pacjentów leczonych inhibitorami o 68% mniej śródmiąższowych depozytów β-amyloidu w porównaniu z osobami nieleczonymi, a także wolniejszą progresję zaniku hipokampu u osób z AD leczonych inhibitorami. ²⁰

Niejednokrotnie decyzja o odstawieniu inhibitorów acetylocholinoesterazy jest bardzo trudna, ponieważ skutek ich działania nie zawsze jest wymierny i choć nie ma poprawy lub jest nawet istotne pogorszenie w skalach neuropsychologicznych, efekt może być widoczny w postaci łatwiejszego i sprawniejszego wykonywania codziennych czynności. Opiekunowie chorych często podają, że gdy pacjent przestaje otrzymywać lek z grupy inhibitorów, współpraca z nim przy wykonywaniu na przykład zabiegów higienicznych staje się dużo trudniejsza.

Lekiem zarejestrowanym w leczeniu umiarkowanej i zaawansowanej fazy choroby jest memantyna, antagonista receptora NMDA. Jest dostępna w formie tabletek i roztworu doustnego z dawką docelową 20 mg na dobę, rozpoczynając od dawki wprowadzającej – 5 mg.

W AD stwierdza się znaczne uszkodzenie neuronów glutaminergicznych w hipokampie i korze mózgu. Uważa się, że nieprawidłowo działające neurony uwalniają zbyt duże ilości kwasu glutaminowego, który nadmiernie stymuluje receptor NMDA, co prowadzi do śmierci komórkowej. Memantyna przywraca funkcje receptora NMDA i działa neuroprotekcyjnie, zmniejszając napływ Ca do wnętrza neuronu. Istnieją też doniesienia, że obniża ona stężenie hiperfosforylowanego białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym. ²¹ Działania niepożądane memantyny nie są częstsze niż przy przyjmowaniu placebo, poza bólami głowy i uczuciem zmęczenia. Do przeciwwskazań w stosowaniu leku należą niewydolność wątroby, padaczka, niewydolność krążenia.

Złotym standardem w leczeniu umiarkowanego stadium choroby Alzheimera jest zatem połączenie inhibitora acetylocholinoesterazy i memantyny. U osób, u których w przeszłości występowały nasilone polekowe działania niepożądane, wprowadzanie każdego z tych leków w pewnym odstępie czasowym ma istotne uzasadnienie.

W przypadku nieskuteczności jednego leku z grupy inhibitorów można podjąć próbę leczenia innym, natomiast przy przeciwwskazaniach do stosowania inhibitorów należy rozważyć monoterapię memantyną.

Leczenie pacjentów z objawami psychopatologicznymi

Często większym wyzwaniem dla neurologa jest leczenie hamujące objawy psychopatologiczne, które utrudniają lub wręcz uniemożliwiają opiekę domową nad chorym.

W terapii zaburzeń psychopatologicznych (pobudzenia, objawów wytwórczych) stosuje się atypowe neuroleptyki, np. rysperydon, olanzapinę, kwetiapinę. Trzeba z całą mocą podkreślić, że leczenie należy zaczynać od bardzo małych dawek (na przykład rysperydon od 0,5 mg dziennie) i zwiększać szczególnie ostrożnie. Zachowanie tak dużej ostrożności ma swoje uzasadnienie w możliwości wystąpienia bardzo poważnych działań niepożądanych w postaci zaburzeń pozapiramidowych i ogólnoustrojowych (na przykład spadku ciśnienia), które – choć z mniejszą częstością niż w przypadku neuroleptyków klasycznych – mogą też wystąpić. Neuroleptyki atypowe w porównaniu z klasycznymi mają większą skuteczność w łagodzeniu objawów pobudzenia i agresji. Można je stosować do roku, po którym stwierdza się nasilenie działań niepożądanych w postaci objawów pozapiramidowych. ²² Klasyczne neuroleptyki, na przykład haloperydol, promazynę, chloroprotyksen, lewomepromazynę, stosujemy raczej doraźnie, w niewielkich dawkach, z uwagi na częste działania niepożądane w postaci hipotonii, objawów pozapiramidowych i upadków. Lekiem o dużej skuteczności w działaniu tonizującym nastrój jest także karbamazepina, której mechanizm działania w pobudzeniu nie jest znany. Stosowana jest w mniejszych dawkach niż w padaczce, tj. 300 mg na dobę. Badanie trwające 6 tygodni u 51 pacjentów przyjmujących taką dawkę wykazało spadek punktacji w skali oceny stanu psychicznego Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) o 7,7 (placebo o 0,9 pkt) i poprawę w skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI – Clinical Global Impression) u 77% pacjentów (placebo u 21%). ²³

W zaburzeniach subdepresyjnych i lękowych zalecane są trazodon, najczęściej w dawce 50 mg na dobę, jako stosunkowo bezpieczny u starszych osób obciążonych chorobą wieńcową i niewydolnością wątroby, a także cytalopram. ²⁴ Doświadczenie uczy, że często wystarczającą dawką jest dawka najmniejsza, tj. 10 mg raz dziennie.

W przypadku występowania objaw apatii i adynamii można spróbować leczenia sulpirydem w małych dawkach, lekiem z grupy benzamidów wykazującym działanie antyautystyczne, aktywizujące i antydepresyjne. Często poprawę nastroju obserwuje się już przy przyjmowaniu 100 mg dziennie w 2 dawkach podzielonych.

Terapia chorych z objawami psychotycznymi i zaburzeniami nastroju to leczenie metodą prób i błędów wymagające dużego doświadczenia klinicznego.

Trzeba pamiętać, że memantyna i inhibitory acetylocholinoesterazy także mają korzystny wpływ na zmniejszanie nasilenia objawów psychopatologicznych. Trwające 16 tygodni podawanie memantyny u pacjentów w zaawansowanym i głębokim stadium choroby Alzheimera spowodowało poprawę punktacji w skali Neuropsychiatric Inventory (NPI) o 4,6 pkt (p <0,01), ustąpienie objawów depresji u 24,6% pacjentów, pobudzenia ruchowego u 16,9%, a lęku, apatii, agresji i odhamowania u 11%. ²⁵

Włączenie inhibitorów (prawdopodobnie częściej rywastygminy) zmniejsza potrzebę stosowania leków przeciwpsychotycznych. Celowe są wobec tego zaczynanie terapii u osoby z chorobą Alzheimera i niewielkimi objawami psychopatologicznymi od terapii inhibitorami, dalsza obserwacja, a dopiero przy następnej wizycie weryfikacja wskazań do włączenia leku przeciwpsychotycznego.

Próby kliniczne z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych

W ciągu ostatnich kilku lat prowadzono wiele prób klinicznych z wykorzystaniem biernej immunizacji za pomocą humanizowanych przeciwciał monoklonalnych, bapineuzumabu i solanezumabu. ^{26, 27}

W niektórych badaniach nie osiągnięto zakładanych punktów końcowych z uwagi na działania niepożądane. ²⁸ Badania III fazy wykazały, że bapineuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne o powinowactwie do β-amyloidu, nie poprawiał funkcji poznawczych ani czynnościowych u pacjentów z AD i wiązał się z dużą częstością występowania nieprawidłowości w obrazie rezonansu magnetycznego. Stosowanie bapineuzumabu wywoływało u niektórych pacjentów (częściej u nosicieli allelu apolipoproteiny E4) naczyniopochodny obrzęk mózgu (VE – vascular edema) o ograniczonej lokalizacji, określony następnie mianem nieprawidłowości radiologicznych związanych z β-amyloidem (ARIA – amyloid related imaging abnormalities). W jednym z badań w grupie 210 pacjentów stwierdzono występowanie przypadków ARIA w postaci zmian śródmiąższowych (17,1% pacjentów) i złogów hemosyderyny (12,4%). ²⁹ Analiza wyników z dwóch badań III fazy oceniających solanezumab wykazała znaczącą różnicę w spowolnieniu progresji deterioracji funkcji poznawczych u pacjentów z łagodną postacią choroby Alzheimera przyjmujących ten lek. Wyższe wyniki w testach neuropsychologicznych korelowały ze wzrostem stężenia β-amyloidu w osoczu i rzadszym występowaniem ARIA u pacjentów leczonych solanezumabem. ²⁹

Ostatnio zakończone trzy badania kliniczne z użyciem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw β-amyloidowi nie wykazały znaczących korzyści w odniesieniu do stanu funkcji poznawczych u pacjentów z AD. W badaniu z bapineuzumabem stwierdzono, że jego podawanie nie miało wpływu na zaburzenia otępienne, natomiast na podstawie badania PET wykazano mniejsze gromadzenie β-amyloidu u pacjentów będących nosicielami genu APOE4 oraz niewielkie obniżenie stężenia fosforylowanego białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym. W trakcie podawania solanezumabu i crenezumabu obserwowano niewielki korzystny wpływ na funkcje poznawcze jedynie u pacjentów w łagodnym stadium AD. ³⁰ Obecnie w badaniach II i III fazy testowane są inhibitory β-sekretaz, które w założeniu mają powodować zmniejszenie wytwarzania β-amyloidu.

Cerebrolizyna

Cerebrolizyna to mieszanina peptydów pochodzących z białek strukturalnych mózgu świni. Ujmując ogólnie, w założeniu ma działać wspomagająco na czynności życiowe neuronów, aktywować ich metabolizm, wzmagać różnicowanie komórek oraz działać ochronnie przez pobudzenie procesów naprawczych. Badania na materiale zwierzęcym Rockensteina i wsp. wykazały wyraźny wpływ na intensyfikację neurogenezy w modelu choroby Alzheimera oraz działanie neuroprotekcyjne w otępieniu czołowo-skroniowym, ³¹ a także korzystne działanie na funkcje poznawcze u szczurów z indukowaną cukrzycą. ³²

Jest wiele badań wykazujących wpływ cerebrolizyny na poprawę funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera. Na szczególną uwagę zasługuje badanie Alvareza wykazujące synergistyczne działanie cerebrolizyny i donepezylu na funkcje poznawcze u pacjentów z AD. ³³ Obecnie cerebrolizyna jest zarejestrowana w Polsce jako lek wspomagający w terapii zespołów organicznych, w tym otępiennych, o łagodnym nasileniu.

Wspomagająca rola składników odżywczych

Wiele uwagi poświęcono wspomagającemu działaniu składników odżywczych w leczeniu prokognitywnym. W zakres takiego działania wchodzą preparaty/suplementy dietetyczne, np. preparat Souvenaid zawierający nukleotydy urydyny, kwasy omega-3, cholinę, fosfolipidy, kwas foliowy, witaminy B₁₂, B₆, C, E, którego pozytywny wpływ na funkcje poznawcze wykazano w próbach klinicznych. ³⁴ Od wielu lat interesowano się optymalną dietą dla mózgu, która będzie przeciwdziałała procesom degeneracyjnym. Próby badawcze ukierunkowane są na poszukiwanie takiej terapii, która pozwoliłaby na poprawę istniejących funkcji i odbudowę zniszczonych synaps. Badania przedkliniczne prowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że efekty takie można osiągnąć, podając związki ułatwiające syntezę fosfolipidów w błonach komórkowych, takie jak nukleotyd urydyny, kwasy tłuszczowe omega-3, cholina, które działając synergistycznie, zwiększają stężenie fosfolipidów w mózgu i w błonach komórkowych synaps. Zaobserwowane zwiększenie stężeń specyficznych białek synaptycznych sugeruje, że składniki te mają wpływ na tworzenie się nowych synaps. ^{35, 36}

U pacjentów z chorobą Alzheimera problemy żywieniowe mogą powodować istotne niedobory składników odżywczych. Chory zapomina o sprawdzeniu terminu ważności produktów spożywczych i je nieświeże wyroby, chce jeść wyłącznie jeden rodzaj posiłków, chowa produkty w niewłaściwych miejscach i spożywa zepsute, odmawia spożywania posiłków, ponieważ ma urojenia, że opiekun chce go otruć, nie potrafi samodzielnie przygotować posiłku i posługiwać się sztućcami, przez co jego dieta jest monotonna. W głębokim stadium mogą wystąpić zaburzenia połykania i przyswajania składników odżywczych.

Badania na zwierzętach potwierdzały od dawna, że cholina jest prekursorem acetylocholiny i jako neuroprzekaźnik ma kluczowe znaczenie dla komunikacji między neuronami w układzie nerwowym. ^{37, 38} Wyniki licznych badań wykazują, że spożycie choliny poprawia funkcje poznawcze u gryzoni, ^{39, 40} głównie orientację wzrokowo-przestrzenną. Wyniki badań nad wpływem choliny na pamięć u ludzi różnią się w zależności od podawanego preparatu. Stwierdzono znaczną poprawę w zakresie pamięci i funkcji wykonawczych, w tym pamięci operacyjnej (np. wykonywania zadań), pamięci werbalnej i jakości uczenia się (np. przypominania listy słów), po podawaniu CDP-choliny (cytykoliny) i α-GPC (alfosceranu choliny) w populacji ze stosunkowo niskim wyjściowym wynikiem badania pamięci. ^{41, 42, 43} Nie stwierdzono poprawy funkcji poznawczych po podawaniu lecytyny ani chlorku choliny. ^{44, 45} Mniej uwagi w badaniach poświęcono poprawie pamięci u osób zdrowych oraz innym funkcjom poznawczym – poza orientacją wzrokowo-przestrzenną – w wyniku podawania preparatów choliny.

Na podkreślenie zasługuje bardzo istotna rola metod niefarmakologicznych w postaci terapii zajęciowej, muzykoterapii, aktywności ruchowej (spacery), przebywania na świeżym powietrzu, a także jak najdłuższego utrzymania zdolności pacjenta do wykonywania samodzielnie nawet najprostszych czynności dnia codziennego.