Rzadkie choroby ośrodkowego układu nerwowego z zajęciem naczyń mózgu

, NOTCH3, GLA, HTRA1 oraz TREX1. Są to rzadkie schorzenia objawiające się charakterystycznymi zespołami neurologicznymi, a także specyficznymi zmianami radiologicznymi oraz widocznymi w badaniach neuropatologicznych¹ ^{0, 1, 2, 3} . Klinicznie fenotypy choroby małych naczyń różnią się w zależności od postaci. W postaci ostrej objawiają się udarami lakunarnymi bądź głębokimi krwotokami, a w postaci przewlekłej – napadami migreny z aurą, objawami pozapiramidowymi, otępieniem, depresją czy zaburzeniami chodu (tab. 1) ³ . Ich występowaniu mogą towarzyszyć objawy nieneurologiczne (zmiany skórne, oczne, kostne, zaburzenia hormonalne, nefrologiczne i kardiologiczne).

Tabela 1. Objawy choroby małych naczyń³

Przy niejednoznacznym obrazie radiologicznym konieczne jest rozszerzenie diagnostyki, zwłaszcza jeśli udar dotyczy osób młodych bez ewidentnego wywiadu nadciśnienia tętniczego i innych czynników ryzyka, a wywiad rodzinny jest obciążający. Często o ostatecznym rozpoznaniu rozstrzyga badanie genetyczne.

Zespół CADASIL

Zespół CADASIL (mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią; cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) to spowodowana mutacją genu NOTCH3 na chromosomie 19p13.12 genetycznie uwarunkowana choroba małych naczyń mózgowych ⁴ . Szacuje się, że CADASIL występuje z częstością 1:25 000-50 000, ale dokładne dane nie są znane ze względu na trudności w rozpoznawaniu choroby. W niektórych izolowanych populacjach może występować zdecydowanie częściej niż w populacji ogólnej ^{3, 4, 5} . Objawy typowe dla tej choroby to migrena z aurą (20-40%), udar mózgu (40-80%) i zaburzenia poznawcze (100%) ³ . Migrena z aurą pojawia się w trzeciej dekadzie życia, udar – w czwartej, a zaburzenia poznawcze w szóstej dekadzie życia. Mogą wystąpić również zaburzenia nastroju i apatia (około 20% chorych), padaczka (10%), mikrokrwawienia (31-69%), sporadycznie – udary krwotoczne i objawy pozapiramidowe ⁴ . Objawy choroby występują w różnych konfiguracjach i u pacjentów w różnym wieku. Zespół ma bardzo różnorodny obraz kliniczny, nawet wśród członków tej samej rodziny ^{2, 3} .

Rezonans magnetyczny wykazuje bardzo charakterystyczny obraz zmian istoty białej (zmiany w sekwencji T2 wyprzedzają objawy kliniczne o około 15 lat i są widoczne już około 35 r.ż.). Zwykle umiejscowione są podkorowo i okołokomorowo, szczególnie w płacie skroniowym, torebce zewnętrznej, płatach czołowym i ciemieniowym. Zajęcie przedniej części płata skroniowego (objaw O’Sullivana) i torebki zewnętrznej uważane jest za charakterystyczną radiologiczną cechę choroby ³ .

W badaniu neuropatologicznym pacjentów cierpiących na CADASIL stwierdza się zmiany typowe dla przewlekłej choroby małych naczyń mózgu, zlokalizowane w istocie białej półkul mózgowych w okolicach okołokomorowych i jądrze półowalnym. Udary lakunarne są umiejscowione nie tylko w istocie białej, lecz także w jądrach podkorowych ^{2, 3} .

W badaniu histopatologicznym stwierdza się zwyrodnienie i ubytek miocytów gładkich w tętnicach małego i średniego kalibru oraz gromadzenie się w ścianach małych naczyń osmofilnego materiału ziarnistego (GOM – granular osmiophilic material) ⁴ . Chociaż objawy choroby wiążą się głównie z układem nerwowym, zmiany GOM obserwuje się też w innych organach: śledzionie, wątrobie, nerkach, mięśniach oraz w skórze. Dzięki łatwemu dostępowi czułość rozpoznania choroby za pomocą biopsji skóry jest wysoka ³ .

Tabela 2. Skala CADASIL⁴

Kryteriami umożliwiającymi rozpoznanie choroby są dodatni wynik badania genetycznego oraz obecność złogów GOM w naczyniach w biopsji skóry lub mięśnia szkieletowego. W ustaleniu wskazań do badania genetycznego może być przydatna skala CADASIL (tab. 2) ⁴ . Ze względu na nieznany patomechanizm choroby możliwe jest tylko leczenie objawowe, podobne jak w migrenie sporadycznej czy udarze mózgu.

Zespół CARASIL

Podobnym do zespołu CADASIL schorzeniem, również związanym z uszkodzeniem małych naczyń, jest zespół CARASIL (autosomalna recesywna arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią; cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) występujący głównie w Azji i zwany przez autorów japońskich zespołem Maeda ^{6, 7} .

Zespół CARASIL wywołany jest mutacją w genie HTRA1 na chromosomie 10q26.13, kodującym peptydazę serynową 1 HtrA, która hamuje przekazywanie sygnałów przez działanie na białka należące do rodziny transformujących czynników wzrostu β ⁷ . Częstość jego występowania nie jest znana. Większość chorych pochodzi z Japonii, pozostałe przypadki o powiązaniach rodzinnych opisano w Hiszpanii i Chinach ^{6, 7} .

Początek choroby jest zmienny, a pierwszymi objawami są zwykle rozległe łysienie i zaburzenia chodu, które często zaczynają się przed ukończeniem 30 roku życia ⁷ . Napady ostrego bólu kręgosłupa w odcinku piersiowym lub lędźwiowym pojawiają się zazwyczaj między 20 a 45 r.ż. U połowy pacjentów występuje typowy udar niedokrwienny zatokowy, a u pozostałych następuje stopniowe pogorszenie czynności mózgu z postępującymi zaburzeniami poznawczymi, prowadzącymi do ciężkiego otępienia. Zaburzenia te zaczynają się ujawniać w wieku 30-40 lat. W stadiach zaawansowanych rozwijają się niestabilność emocjonalna, abulia i mutyzm akinetyczny. Chorzy są niezdolni do samodzielnej egzystencji mniej więcej po10 latach od początku zachorowania, ale mogą żyć 20-30 lat z chorobą ^{6, 7} .

W rezonansie magnetycznym stwierdza się rozlane zmiany istoty białej o hiperintensywnych sygnałach oraz liczne udary lakunarne w okolicy jąder podkorowych, wzgórza i pnia mózgu ⁷ . Dodatkowo w obrazach kręgosłupa można uwidocznić liczne przepukliny jąder miażdżystych krążków międzykręgowych.

Histopatologicznie CARASIL przejawia się stwardnieniem małych przeszywających naczyń mózgu, bez GOM ⁸ . Rozpoznanie ustala się na podstawie obecności charakterystycznych objawów klinicznych oraz wyników obrazowania rezonansu magnetycznego. Diagnozę potwierdza badanie genetyczne wykazujące mutację w HTRA1.

Zespół CARASAL

Zespół CARASAL (katepsynozależna arteriopatia z udarami i leukoencefalopatią; cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy) jest chorobą małych naczyń spowodowaną mutacją genu CTSA na chromosomie 20q13.12, kodującego katepsynę A ⁹ . Najczęstszymi objawami są migreny z aurą oraz niedokrwienne udary mózgu. Mogą występować również krwotoki podpajęczynówkowe. Średni wiek zachorowania to 35 lat, a narastające otępienie jest bardzo nasilone już w wieku około 40 lat. Choroba jest bardzo rzadka (dotychczas opisano jedynie kilka przypadków na świecie) ⁹ .

O rozpoznaniu CARASAL należy myśleć u młodych pacjentów z chorobą małych naczyń oraz nasilonymi zmianami w istocie białej w wywiadzie rodzinnym, przy braku mutacji genów NOTCH3, HTRA1 i COL4A1/A2 ⁹ . W takich przypadkach rozstrzygające jest badanie genetyczne w kierunku mutacji genu CTSA.

Tabela 3. Różnicowanie arteriopatii uwarunkowanych genetycznie^2,10

Różnicowanie arteriopatii uwarunkowanych genetycznie przedstawiono w tabeli 3.

Choroba Fabry’ego

Choroba Fabry’ego jest lizosomalną chorobą spichrzeniową dziedziczoną z chromosomem X. Objawy występujące u kobiet związane są z przypadkową inaktywacją chromosomu X ¹⁰ . Przyczyną choroby jest mutacja genu GLA (Xq22) kodującego α-galaktozydazę A (α-Gal A; triheksozydazę ceramidową). Niedobór enzymu powoduje upośledzenie metabolizmu globotriaosylceramidu i jego gromadzenie w lizosomach komórek naczyń, komórek zwojów nerwowych, nerkach, sercu, gałkach ocznych i innych narządach ¹² . Dochodzi do uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń, mięśnia sercowego, komórek nerwowych i komórek układu autonomicznego. Częstość występowania choroby szacuje się na 1/117 000 żywych urodzeń ¹⁰ .

Choroba ma zróżnicowany obraz kliniczny. Najczęstszymi objawami są akroparestezje, zmiany skórne (angiokeratoma), białkomocz i niewydolność nerek oraz zaburzenia neurologiczne (udary mózgu, TIA) ¹¹ . Objawy pojawiają się zazwyczaj między 6 a 9 rokiem życia. U pacjentów z łagodną postacią choroby Fabry’ego i rezydualną aktywnością α-Gal A objawy pojawiają się w wieku dorosłym i zazwyczaj ograniczone są do chorób serca i nerek ^{10, 11, 12} .

Przyjęto podział na trzy postacie choroby ¹⁰ :

• postać klasyczna – cechuje się wczesnym początkiem (w wieku przedszkolnym), aktywnością enzymu <1% i występowaniem wszystkich objawów klinicznych
• postać nerkowa – rozpoczyna się około 25 r.ż., aktywność enzymu wynosi >1%, dominują objawy niewydolności nerek i kardiomiopatia, nie występuje jednak uszkodzenie OUN
• postać sercowa – rozpoczyna się około 40 r.ż., aktywność enzymu wynosi >1%, dominują objawy kardiomiopatii.

W pierwszej dekadzie życia choroba objawia się bólami mięśniowymi i parestezjami kończyn, w drugiej – zaburzeniami potliwości, bólami brzucha i biegunkami. W trzeciej dekadzie często dołącza się niewydolność nerek z proteinurią, lipidurią i krwiomoczem, a w czwartej – kardiomiopatia, przerost lewego przedsionka, uszkodzenia zastawek, zaburzenia przewodzenia. Objawy neurologiczne ujawniają się w piątej dekadzie życia ¹¹ . Udary mózgu i przemijające niedokrwienia mózgu obserwowane są 12 razy częściej niż w populacji ogólnej (średnia wieku 25-44 lata) ¹⁰ .Charakterystyczna jest predylekcja do zajęcia naczyń tylnego kręgu. Typowe są dolichoektazje (odcinkowe poszerzenia i kręty przebieg) tętnic kręgowych i podstawnej. W późniejszym czasie dołączają się zaburzenia poznawcze i pozapiramidowe, neuropatia aksonalna, szumy uszne i utrata słuchu ^{10, 11, 12} .

Do charakterystycznych objawów należą również gorączka nieznanego pochodzenia, zaburzenia wydzielania potu (anhydroza), angiokeratoma (ciemnoczerwone, rogowaciejące naczyniaki na skórze bioder, ud, krocza) oraz neuropatyczne bóle kończyn, szczególnie dłoni i stóp, wymagające podawania opioidów. Mogą wystąpić zaburzenia adaptacyjne i depresyjne. Najczęstszymi objawami neurologicznymi są niedowłady połowicze i objawy z tylnego kręgu krążenia mózgowego ¹⁰ .

U pacjenta, u którego objawy sugerują chorobę Fabry’ego, należy wykonać badanie stężenia α-Gal A w surowicy krwi i leukocytach. Możliwe są badania prenatalne oraz u członków rodziny chorego pozostających bez objawów, umożliwiające wczesne rozpoczęcie leczenia ¹³ .

Obraz MR mózgowia wykazuje cechy uszkodzenia małych naczyń pod postacią rozsianych hiperintensywnych ognisk w istocie szarej i białej płatów czołowych i ciemieniowych w obrazach T2 i FLAIR ¹⁵ . Niemal patognomoniczny jest objaw poduszki – obustronnie hiperintensywny sygnał poduszki (złogi wapnia) w tylnej części wzgórza na obrazach T1-zależnych ¹⁴ . Występuje u około 23% chorych w trzeciej dekadzie życia. Za chorobą Fabry’ego przemawiać może również poszerzenie i kręty przebieg tętnic kręgowych i tętnicy podstawnej w badaniu angio-MR. Inne zmiany są mniej swoiste i obejmują ogniska porencefaliczne po przebytych udarach oraz zmiany istoty białej – rozsiane ogniska naczyniopochodne i rozlane zmiany okołokomorowe ¹⁴ .

Należy również przeprowadzić badania czynności nerek, EKG, badania echokardiograficzne, okulistyczne w lampie szczelinowej oraz dermatologiczne ¹³ .

Osoby z rozpoznaniem choroby Fabry’ego powinny być poddane kompleksowej wielospecjalistycznej diagnostyce i opiece. Wczesne ustalenie rozpoznania choroby Fabry’ego umożliwia zastosowanie zastępczej terapii enzymatycznej. Obecnie dostępne są dwa preparaty: agalzydaza β i agalzydaza α ¹² . Leczenie jest najskuteczniejsze w pierwszych stadiach choroby, przed uszkodzeniem narządowym. Terapia zmniejsza ból neuropatyczny i poprawia klirens kreatyniny, ale nie ma wpływu na rokowanie. Leczenie przeciwzakrzepowe również nie wpływa na rokowanie w udarze u osób z chorobą Fabry’ego. Postuluje się włączanie terapii zastępczej u chłopców od 7 roku życia pozostających bez objawów ¹² . Dodatkowo stosuje się leczenie objawowe, ukierunkowane na uszkodzone narządy. Duże nadzieje wiąże się obecnie z badaniami skriningowymi noworodków, umożliwiającymi wczesne włączenie enzymatycznej terapii zastępczej ¹² .

Mikroangiopatie związane z mutacjami genów COL4A1 i COL4A2

Mikroangiopatie te są wywołane mutacją w genach COL4A1 (13q34) lub COL4A2 (13q34), które kodują łańcuchy kolagenu IV, budującego błonę podstawną naczyń krwionośnych, struktur oka, kłębuszków nerkowych oraz błonę podstawną mózgu ¹⁵ .

Tabela 4. Objawy związane z mutacją w genach COL4A1 i COL4A2^3,16

Obraz kliniczny mikroangiopatii charakteryzuje się bardzo szerokim zakresem objawów (tab. 4). Do odchyleń w badaniu neurologicznym zaliczamy niedowłady połowicze, migreny, nieprawidłowy rozwój umysłowy, zaburzenia poznawcze, otępienie, napady padaczkowe. Udary niedokrwienne i krwotoki śródmózgowe występują w każdym wieku, również w okresie prenatalnym lub w trakcie porodu. Na szczególną uwagę zasługują krwawienia, które mogą pojawiać się spontanicznie, w wyniku urazów lub leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów bez nadciśnienia <50 r.ż. Udar mózgu często okazuje się pierwszym objawem choroby ¹⁵ .

Wśród objawów ze strony narządu wzroku wyróżniamy jaskrę, zaćmę, przemijające niedowidzenie spowodowane krwotokami, dysgenezję przedniego odcinka gałki ocznej (anomalia Axenfelda-Riegera). Do innych częstych objawów należy zaliczyć krwiomocz, białkomocz, torbiele nerek, tętniaki tętnicy szyjnej wewnętrznej, objaw Raynauda, nadkomorowe zaburzenia rytmu i skurcze mięśniowe ^{15, 16, 17} .

W badaniach obrazowych charakterystyczny jest obraz podobny do angiopatii nadciśnieniowej – okołokomorowe intensywne zmiany istoty białej z udarami niedokrwiennymi, krwotocznymi, lakunarnymi i cystami okołokomorowymi ¹⁶ .

W badaniach histopatologicznych naczyń skóry stwierdza się pogrubiałą błonę podstawną naczyń włosowatych oraz fragmentację i duplikację błon podstawnych naskórka ^{16, 17} . Ostateczne rozpoznanie można ustalić na podstawie sekwencjonowania genów.

Dotychczas udało się wyodrębnić kilka fenotypów klinicznych zaliczanych do zakresu COL4A1:

• porencefalia dziedziczona autosomalnie dominująco typu I (autosomal dominant porencephaly type I) ¹⁶ :
  • występuje w okresie noworodkowym i niemowlęcym
  • charakteryzuje się widocznymi w MR jamami płynowymi (porencefalicznymi) będącymi pozostałością krwotoków śródmózgowych w życiu płodowym i noworodkowym, mikrokrwotokami, okołokomorową leukoencefalopatią, udarami lakunarnymi i zwapnieniami
  • objawia się niedowładami połowiczymi u noworodków, niesprawnością intelektualną, napadami padaczkowymi, dystonią, udarami i migrenami; pierwszym objawem może być udar mózgu u wcześniej pozostającego bez objawów dorosłego
• mózgowa choroba małych naczyń mózgowych przebiegająca z krwotokiem (brain SVD with hemorrhage) ¹⁷ :
  • rodzinna leukoencefalopatia naczyniowa zależna od COL4A1
  • w MR charakteryzuje się zajęciem małych naczyń mózgowych z rozlaną okołokomorową leukoencefalopatią, zawałami lakunarnymi, mikrokrwawieniami, krwotokami śródmózgowymi, poszerzonymi przestrzeniami okołonaczyniowymi i zwapnieniami
  • niedowłady połowicze w okresie niemowlęcym, napady padaczkowe, migreny z aurą, krwotoki śródmózgowe przed 50 r.ż., zaćma wrodzona, kręte naczynia siatkówki, anomalia przedniego odcinka oka typu Axenfelda-Riegera ¹⁸
  • rzadziej występują skurcze mięśni ze wzrostem kinazy kreatynowej, uszkodzenie nerek i niedokrwistość hemolityczna
• choroba małych naczyń mózgowych z anomalią Axenfelda-Riegera (brain SVD with Axenfeld-Rieger Anomaly) ¹⁸ :
  • zespół wad wrodzonych charakteryzujący się występowaniem obustronnych wad przedniego odcinka oka skojarzonych z wadami rozwojowymi zębów, środkowej części twarzy i jamy brzusznej
• dziedziczna angiopatia z krętością naczyń siatkówki, nefropatią, tętniakami i kurczami mięśni (HANAC – hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysms, and muscle cramps syndrome) ¹⁹
  • choroba małych naczyń z leukoencefalopatią, zawałami lakunarnymi, mikrokrwawieniami i poszerzonymi przestrzeniami okołonaczyniowymi, dodatkowo występują nefropatia, mnogie lub pojedyncze tętniaki tętnic szyjnych, kręte naczynia siatkówki i skurcze mięśniowe; udary niedokrwienne i krwotoczne występują rzadko
• autosomalna dominująca mikroangiopatia mostu z leukoencefalopatią (PADMAL – pontine autosomal dominant microangiopathy with leukencephalopathy) ²⁰ :
  • charakteryzuje się zawałami lakunarnymi mostu oraz uszkodzeniem podkorowej i okołokomorowej istoty białej; uszkodzenie płatów skroniowych i krwawienia występują rzadko
  • nie ma leczenia przyczynowego, zapobieganie powikłaniom choroby polega na redukcji czynników ryzyka udarów mózgu (unikanie palenia tytoniu, leczenie nadciśnienia tętniczego), unikaniu leczenia przeciwkrzepliwego i urazów mogących powodować krwotoki ¹⁶ .

Zespół CRMCC

Zespół CRMCC (cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts), zwany także zespołem „Coats plus”, należy do rzadkich genetycznie uwarunkowanych chorób małych naczyń ²¹ . Do cech charakterystycznych zespołu należą przede wszystkim zmiany wewnątrzczaszkowe w postaci zwapnień, torbieli i leukoencefalopatii, z towarzyszącym uszkodzeniem naczyń siatkówki (obecność telangiektazji i wysięków) ²¹ . Ponadto do objawów zespołu CRMCC należą: osteopenia z tendencją do złamań, supresja szpiku kostnego, tendencja do krwawień żołądkowo-jelitowych oraz nadciśnienie wrotne. Nazwa zespół „Coats plus” pochodzi od choroby Coatsa, w której obserwuje się izolowaną mikroangiopatię naczyń siatkówki, bez uszkodzeń ze strony innych narządów ²² . Częstość występowania zespołu szacuje się na <1/100 000.

Najczęstszym objawem zespołu CRMCC są zaburzenia ze strony OUN w postaci drgawek, ataksji, dystonii, zaburzeń ruchowych, a także deficytów poznawczych ²¹ . Nieprawidłowo zbudowane naczynia siatkówki predysponują do powstawania wysięków między warstwami siatkówki, co klinicznie objawia się w postaci utraty wzroku. Wraz z wiekiem dochodzi do nasilenia deficytów neurologicznych i postępującego pogorszenia widzenia. Pierwsze objawy pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, a nawet już w życiu płodowym. Zazwyczaj obserwuje się opóźniony wzrost i nieprawidłowy rozwój kości. Na skutek osteopenii dochodzi do złamań patologicznych, a supresja szpiku kostnego powoduje niedokrwistość. Osoby z zespołem „Coats plus” charakteryzują się ponadto przedwczesnym siwieniem, nieprawidłową budową włosów i paznokci, a także zaburzoną pigmentacją skóry, mogą występować u nich plamy typu café au lait. Za zagrażające życiu powikłania zespołu uważa się marskość wątroby, nadciśnienie wrotne i poważne krwawienia żołądkowo-jelitowe ²² .

Przyczyną zespołu CRMCC jest heterozygotyczna mutacja w genie CTC1 (conserved telomere maintenance component 1) znajdującym się na chromosomie 17 (mutacja 17p13.1) ²² . Gen CTC1 koduje białko wchodzące w skład kompleksu dla replikacji telomerów, które są niezbędne dla zachowania stabilności genomu. W wyniku mutacji tego genu dochodzi do przesunięcia ramki odczytu, co prowadzi do syntezy niestabilnych bądź skróconych białek, niebędących w stanie stworzyć kompleksu z pozostałymi składnikami. W efekcie dochodzi do skrócenia telomerów bądź tworzenia chromosomów fuzalnych ²² .

Zespół RVCL

Zespół RVCL (autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy) jest leukodystrofią mózgową z waskulopatią siatkówki dziedziczoną autosomalnie dominująco (chromosom 3p21.1 – p21.3, gen TREX1) ²⁴ . Do zakresu choroby zaliczamy fenotypy kliniczne:

• waskulopatię mózgowo-siatkówkową (CRV – cerebro-retinal vasculopathy)
• dziedziczną endoteliopatię, retinopatię, nefropatię i udar (HERNS – hereditary endotheliopathy, retinopathy, nephropathy and stroke)
• dziedziczną retinopatię naczyniową (HVR – hereditary vascular retinopathy).

Pierwsze objawy pojawiają się w 40-50 r.ż. Zazwyczaj są to symptomy ze strony narządu wzroku o charakterze postępujących zaburzeń widzenia (waskulopatia naczyń siatkówki, nowotworzenie naczyń w tarczy nerwu wzrokowego, krwotoki do siatkówki, mikrotętniaki plamki żółtej, zanik naczyń włosowatych zaczynający się od plamki żółtej) ²³ . W dalszej kolejności dołączają się objawy neurologiczne: udary niedokrwienne/TIA, migrena, zaburzenia poznawcze, zaburzenia psychiczne (zaburzenia osobowości, depresja, niepokój), drgawki, zgon w ciągu 10 lat od rozpoznania ²³ . Mogą wystąpić również objawy uogólnionego niedokrwienia narządów wewnętrznych, zespół Raynauda, marskość wątroby, niewydolność nerek i martwica kości.

W MR stwierdza się rozlaną okołokomorową leukoencefalopatię i zawały lakunarne związane z zajęciem małych naczyń, czasem dodatkowo pseudotumor w postaci zmiany wzmacniającej się po środku cieniującym zlokalizowanej w mózgu lub móżdżku, otoczonej obrzękiem (podobnej do martwicy po napromieniowaniu) ²³ .

Mutacje genu FOXC1 powodujące chorobę małych naczyń

Choroba jest wynikiem mutacji de novo lub mutacji dziedzicznej genu FOXC1 na chromosomie 6p25 ²⁴ . Produkt białkowy tego genu odpowiada za prawidłowy rozwój naczyń. Mutacja genu może prowadzić do udarów podkorowych i być przyczyną licznych wad (kręte naczynia siatkówki, zaćma, jaskra, dysgenezja przedniego segmentu oka, wady uzębienia, serca i pępka, zaburzenia słuchu, malformacje w móżdżku) ²⁴ .

W MR stwierdza się rozlane zmiany istoty białej, zlokalizowane w biegunach przednich płatów skroniowych i torebce zewnętrznej, wodogłowie, heterotopię okołokomorową i malformacje naczyniowe w móżdżku ²⁴ .

W ramach diagnostyki wykonuje się badania genetyczne, a leczenie jest tylko objawowe.

Choroba moyamoya

Chorobę moyamoya charakteryzuje zwężenie naczyń koła Willisa z powstawaniem bogatego krążenia obocznego w jądrach podstawy. Zwężenia obserwowane są w końcowych odcinkach tętnic szyjnych wewnętrznych, tętnicach środkowych i przednich mózgu. Zmiany najczęściej występują obustronnie. Słowo „moyamoya” oznacza po japońsku mgłę lub dym powstający w czasie palenia papierosów. Nazwa choroby pochodzi od charakterystycznego obrazu angiograficznego krążenia obocznego powstającego w wyniku niedrożności głównych tętnic. Choroba występuje głównie u młodych Azjatów, szczególnie w populacji japońskiej. Częściej dotyka kobiet niż mężczyzn (3:2) i w większości przypadków dotyczy dzieci. Określono dwa piki występowania objawów – między 10 a 14 i około 40 roku życia. Dotychczas opisano rodzinne występowanie choroby w 10% przypadków, z czego 76% dotyczyło rodzeństwa, a 26% rodziców i dzieci.

Choroba najprawdopodobniej dziedziczona jest autosomalnie, ale ma wieloczynnikowe podłoże. Dotychczas określono jej związek z genami: RNF213 (17q25), ACTA2 (10q23), GUCY1A3 (4q32) oraz z locus 8q23 i 3p. Występowanie choroby powiązano również z antygenem HLA-B21 i podwyższonym stężeniem przeciwciał przeciwtarczycowych ^{25, 26} .

W badaniach histopatologicznych naczyń obserwowane są włóknisto-komórkowe pogrubienie błony wewnętrznej, proliferacja komórek mięśni gładkich, zwiększenie ilości elastyny i gromadzenie lipidów, co prowadzi do zwężenia naczyń i powstawania krążenia obocznego.

Choroba w wieku dziecięcym objawia się głównie nagłymi niedowładami połowiczymi o podłożu niedokrwiennym i napadami padaczkowymi. U dorosłych dominują krwotoki podpajęczynówkowe. Dodatkowo występują epizody przemijającego niedokrwienia mózgu, afazja, bóle i zawroty głowy, ruchy mimowolne oraz zaburzenia poznawcze.

Złotym standardem diagnostyki jest badanie angiograficzne tętnic mózgowia. Widoczne są w nim charakterystyczne „kłęby dymu”, czyli liczne drobne naczynia krążenia obocznego powstające w wyniku niedrożności głównych tętnic. Standardowe badania MR, angio-MR, TK i dopplerowskie USG mogą być pomocne i naprowadzić na rozpoznanie. W badaniach MR i TK widoczne są zmiany niedokrwienne i krwotoczne, również przed objawową fazą choroby ²⁷ .

W leczeniu stosuje się leki przeciwpłytkowe i rozszerzające naczynia. Podawanie antykoagulantów jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie ryzyka krwawień śródczaszkowych. Podstawą leczenia są chirurgiczne metody rewaskularyzacyjne ²⁸ .

Podsumowanie

Mikroangiopatie wrodzone, mimo że są rzadkimi chorobami ośrodkowego układu nerwowego, stanowią coraz częściej rozpoznawaną przyczynę objawów naczyniowego uszkodzenia mózgu. Ich patofizjologia jest jeszcze mało poznana (z wyjątkiem zespołu CADASIL). Charakteryzują się typowym fenotypem choroby małych naczyń. Są odpowiedzialne za udary w młodym wieku i wiele przypadków udarów o nieznanej etiologii. Obok incydentów naczyniowych charakterystyczna jest obecność innych objawów neurologicznych: migreny z aurą, padaczki, zaburzeń psychicznych i zaburzeń poznawczych o wczesnym początku. Wiele z tych chorób współistnieje z uszkodzeniami siatkówki, nerek, skóry i mięśni, natomiast brakuje typowych naczyniowych czynników ryzyka, takich jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów. Niezmiernie ważny jest wywiad rodzinny w kierunku udarów o wczesnym początku i otępienia. W rozpoznaniu pomocne jest badanie metodą rezonansu magnetycznego, ponieważ w niektórych przypadkach zmiany radiologiczne są bardzo charakterystyczne, w większości jednak konieczne jest badanie genetyczne.