Leki okulistyczne w ciąży

u dzieci urodzonych przez kobiety stosujące go w I trymestrze jako preparat przeciwwymiotny i uspokajający. Okazało się, że uszkodzenia płodów występowały nawet po jednorazowym zażyciu talidomidu w dawce 50 mg. Niestety musiało upłynąć kilka lat i urodzić się wiele tysięcy kalekich dzieci, aby związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem leku i występującymi wadami rozwojowymi został definitywnie rozpoznany. Trzeba zaznaczyć, że paradoksalnie talidomid był badany pod kątem bezpieczeństwa na kilku gatunkach zwierząt; uzyskał wówczas pozytywną ocenę i został wprowadzony na rynek.

Sytuacja ta obrazuje trudności związane z wykrywaniem i definiowaniem zagrożenia wynikającego ze stosowania jakiegokolwiek leku podczas ciąży. Transport związków chemicznych z układu krążenia matki do płodu i od płodu do matki ustala się ok. 5 tygodnia życia zarodka. W tym czasie substancje o niskiej masie cząsteczkowej swobodnie – głównie dzięki gradientowi stężeń – przenikają przez łożysko. Zdarza się, że mogą w organizmie płodu osiągać niebezpieczne stężenia wywierające działania embriotoksyczne lub teratogenne. Wiemy, że prawie każda substancja chemiczna podana matce może w pewnym stopniu przeniknąć przez łożysko. Wyjątek stanowią związki słabo rozpuszczalne w lipidach lub o dużej masie cząsteczkowej. Obecnie pojęcie bariery łożyskowej należy praktycznie odrzucić.

Od przeszło 50 lat kwestia stosowania leków w ciąży stanowi kłopotliwy temat dla wielu lekarzy praktyków. Bezpieczne stosowanie leków u pacjentek w ciąży jest problematyczne z powodu ograniczonych danych z badań klinicznych oraz farmakokinetycznych i farmakodynamicznych zmian zachodzących w ciąży. Problem ten potęguje ponadto rosnąca liczba kobiet stosujących przewlekłe leczenie; pod uwagę należy wziąć również możliwe interakcje.

Doświadczenia z udziałem zwierząt dostarczają licznych informacji o embriotoksycznych i teratogennych skutkach działania wielu leków. Niestety wbrew powszechnemu przekonaniu wyników tych doświadczeń nie można bezpośrednio ekstrapolować nawet w obrębie szczepu, tego samego gatunku, a tym bardziej ze zwierząt na ludzi. Przewidywanie efektów toksycznych sprawia niezwykłą trudność ze względu na brak swoistości mechanizmów przyczynowo-skutkowych. W rzeczywistości większość przedklinicznych toksykologicznych badań prenatalnych stanowi raczej formę udzielania ochrony medyczno-prawnej firmom farmaceutycznym niż dostarczania istotnych danych decydujących o bezpieczeństwie ludzkiego potomstwa.

Chociaż największe ryzyko teratogennego działania stwarza stosowanie leków w pierwszych 3 miesiącach ciąży, wiemy, że substancje chemiczne mogą wywierać szkodliwy wpływ na płód także w następnych 2 trymestrach. Ponadto leki uważane dotąd za bezpieczne, bo niewywołujące anatomicznych wad rozwojowych, mogą powodować uśpione zaburzenia ujawniające się po urodzeniu, i to nawet po wielu latach, np. w okresie dojrzewania. Mamy wprawdzie pewność, że tylko niewiele leków powoduje efekty teratogenne, co zostało stwierdzone najpierw u ludzi, a później u zwierząt (kategoria X wg FDA), jednak bezpieczeństwo stosowania określono jednoznacznie tylko w przypadku 6,4% leków, a dla większości, tj. ponad 90%, tego problemu dotąd nie rozstrzygnięto.

Każdego roku wiele nowych leków posiadających formalne oznakowanie dotyczące bezpieczeństwa związanego z ekspozycją w czasie ciąży trafia na rynek. Najpowszechniej znana metoda klasyfikacji bezpieczeństwa leków stosowanych w ciąży została przedstawiona w 1979 r. przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration). Wprowadziła ona podział na 5 kategorii: A, B, C, D i X (tab. 1).

Tabela 1. Klasyfikacja FDA – stosowanie leków w ciąży

W Unii Europejskiej istnieje zalecenie wprowadzenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) w punkcie 4.6 (Ciąża i laktacja) dokładnych danych pochodzących z badań przedklinicznych i klinicznych leku stosowanego w ciąży. Tutaj należy także zdecydowanie określić, czy dany lek może być stosowany podczas ciąży i w jakim jej okresie.

Ze względów etycznych praktycznie nie ma mowy o prowadzeniu szerokich prospektywnych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Stąd niestety wynikają trudności w określeniu rzeczywistych zaleceń dla ponad 90% leków i fakt, że ok. 66% wszystkich leków przypisano do kategorii C.

Niestety wielokierunkowe działanie leków w organizmie kobiety w ciąży nie daje możliwości pełnej oceny korzyści względem ryzyka zastosowanej terapii przy bezwzględnym podporządkowaniu się 5-punktowej klasyfikacji FDA. System ten nie tylko zakłada pewien deficyt informacji, lecz także generuje brak jednoznacznego pozycjonowania leku w obrębie każdej kategorii, prowadząc do nieporozumień co do względnego ryzyka. Poszczególne kategorie ryzyka są bowiem często błędnie interpretowane jako stopniowane, a leki z tej samej kategorii mają nieść to samo ryzyko, co w wielu przypadkach nie jest bezspornym faktem, a zatem nie jest zgodne z rzeczywistością.

W związku z podnoszonymi wyżej zastrzeżeniami FDA zaproponowała stopniowe wprowadzanie nowego systemu klasyfikacji leków i nowego oznakowania, które w pełni ma zastąpić dotychczasowy podział w 2017 r. i jest określone jako Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule. ¹ W nowym oznakowaniu zostanie usunięty dotychczasowy podział literowy na podtypy A, B, C, D i X. Nowe zalecenia przekażą jasne i szczegółowe informacje dla pacjentów i lekarzy. Mają obejmować trzy główne kategorie: podsumowanie ryzyka, zagadnienia terapeutyczne oraz dane z badań klinicznych i przedklinicznych. Mają zapewnić akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka wprowadzanych do obrotu leków. Istnieje prawdopodobieństwo, że do roku 2017 zarówno pacjenci, jak i lekarze spotkają się z nowymi i starymi metodami klasyfikacji zagrożeń dotyczących stosowania leków w czasie ciąży i podczas laktacji.

Dane dotyczące potencjalnego ryzyka stosowania leków okulistycznych w ciąży są nieliczne i fragmentaryczne. Większość leków stosowana jest miejscowo, w dawkach i stężeniach, które nie powinny być zagrożeniem dla płodu.

Skomplikowane mechanizmy wynikające z oddzielenia od kompartmentu centralnego zarówno siatkówki, jak i cieczy wodnistej oraz ciała szklistego utrudniają scharakteryzowanie farmakokinetyki leków okulistycznych. Leki te są bowiem nie tylko podawane miejscowo do worka spojówkowego, lecz także podspojówkowo, pod torebkę Tenona i pozagałkowo. Wstrzyknięcia obejmują iniekcje dokomorowe i doszklistkowe. Penetracja leków podanych miejscowo do gałki ocznej jest liniowo zależna od stężenia w płynie łzowym. Aby ograniczyć wchłanianie systemowe, zaleca się zablokowanie przez ucisk kanalików łzowych co najmniej przez 2-5 minut w celu ograniczenia drogi odpływu łez. Przez okluzję ujścia kanalika nosowo-łzowego wchłanianie ogólnoustrojowe podanego miejscowo tymololu zostało zmniejszone o 67%, a przez ucisk powiek o 65%. ²

Redukcja objętości kropli roztworu podawanego dospojówkowo do 10 μl oraz utrzymanie odstępu czasowego pomiędzy pojedynczymi kroplami do przynajmniej 5 lub 10 minut są także korzystne. Następna kropla podana bezpośrednio po pierwszej powoduje przejście aktywnego roztworu do jamy nosowej, wchłania się i może już wywierać efekt systemowy. Innym sposobem wydłużenia czasu pozostawania leków na powierzchni oka może być modyfikacja formy preparatu leczniczego, np. na żel, maść lub insert/implant. Cenioną praktyką jest zastosowanie proleku, np. dla epinefryny będzie to dipiwefryna, której cząsteczka jest 600 razy bardziej lipofilna niż cząsteczka epinefryny, a po hydrolizie przez esterazy rogówki osiąga 17 razy większe docelowe stężenie bez niekorzystnego wpływu na układ krążenia. Dzięki chemicznej modyfikacji cząsteczki klonidyny jej pochodna apraklonidyna słabo przechodzi przez barierę krew–mózg i nie powoduje ośrodkowych działań niepożądanych.

Ciąża wywiera wpływ na funkcje narządu wzroku, jednak większość zmian ma charakter przejściowy. W czasie ciąży nieznacznie obniża się ciśnienie wewnątrzgałkowe, co może być korzystne u chorych z jaskrą. Ze względu na retencję płynu w tkankach, szczególnie w III trymestrze, u pacjentek z soczewkami kontaktowymi mogą występować urazy rogówki. Dochodzi także do nieznacznych zmian refrakcji, czasem krótkowzroczności, a niekiedy nadwzroczności, które zazwyczaj mijają po 6 tygodniach od porodu. Niektóre kobiety skarżą się na wysychanie rogówki, któremu można zaradzić, stosując dospojówkowo odpowiednie krople. Niestety sama ciąża komplikuje przebieg istniejącej cukrzycy, potęgując niekorzystnie retinopatię, zwłaszcza w stadium proliferacyjnym.

Ocena bezpieczeństwa stosowania leków w czasie ciąży jest nadal uaktualniana. Dotyczy to także leków stosowanych w okulistyce. Ostatnio pojawiły się liczne publikacje przeglądowe odnoszące się do tego zagadnienia. ^{3, 4, 5, 6, 7, 8, 9}

Poniżej zostaną przedstawione najnowsze zalecenia oparte na systematycznych przeglądach i wytycznych ośrodków nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Ze względu na niedostatek informacji zalecenia te podlegają ciągłej weryfikacji w miarę napływu nowych danych. Gdy leki w procedurach okulistycznych u kobiet w ciąży są stosowane poza wskazaniami (off label), wymaga się uzyskania pisemnej zgody od pacjentki.

Diagnostyka

Do badania dna oka do celów diagnostycznych FDA dopuszcza ostrożne krótkotrwałe aplikowanie tropikamidu. Przypisano go do kategorii C, czyli może być podawany, gdy korzyść wynikająca ze stosowania u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu. Fenylefryna może wywierać niekorzystny wpływ na układ krążenia. ¹⁰ Nie należy stosować atropiny, a szczególnie skopolaminy ze względu na możliwość ośrodkowych i krążeniowych efektów systemowych (splątanie, halucynacje, zaburzenia rytmu).

W tonometrii aplanacyjnej nie ogranicza się miejscowego stosowania fluoresceiny ani leków miejscowo znieczulających. Istnieją jednak poważne wątpliwości co do systemowego podawania fluoresceiny w angiografii ze względu na jej fototoksyczne działanie u potomstwa; znaczące stężenia fluoresceiny wykazano w mleku karmiących matek. Do znieczulenia miejscowego dozwala się stosowanie lidokainy, prylokainy, mepiwakainy i bupiwakainy. Tetrakaina jest przeciwwskazana.

Terapia

Leki stosowane w jaskrze

Warto zaznaczyć, że w ciąży jaskra występuje bardzo rzadko.

Leki sympatykomimetyczne

Sympatykomimetyki są uznane za leki pierwszego wyboru przez Food and Drug Administration (wg FDA należą do kategorii B), tymczasem różne europejskie zalecenia albo ograniczają ich stosowanie, albo nie dopuszczają do niego bądź też całkowicie uznają taką właśnie terapię.

Leki β-adrenolityczne

β-adrenolityki budzą zastrzeżenia ze względu na systemowe działania niepożądane ze strony układu krążenia, oddechowego, nerwowego i endokrynnego. ¹¹ W 2011 r. grupa robocza European Medicines Agency (Pharmacovigilance Working Party) zarekomendowała harmonizację druków informacyjnych dla wszystkich β-adrenolityków stosowanych w okulistyce ze względu na ich systemowe działania niepożądane. Dotyczyło to: befunololu, betaksololu, karteololu, lewobunololu, metypranololu i tymololu. Leki te podane miejscowo są wchłaniane bezpośrednio do kompartmentu centralnego z pominięciem pierwszego przejścia przez wątrobę. Po podaniu dospojówkowym po 15-30 sekundach ok. 80% roztworu wchłania się z przewodu nosowo-łzowego i może wywierać działanie ogólne. U osób ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego i oddechowego mogą spowodować bradykardię, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Leki te mogą maskować objawy hipoglikemii w przebiegu cukrzycy i objawy nadczynności tarczycy. Istnieją niewielkie różnice działania wynikające z różnorodnej selektywności receptorowej, a także z odmiennego metabolizmu. Działanie tymololu, który jest metabolizowany przez cytochrom P450 CYP2D6, może ulec znacznemu spotęgowaniu przy równoczesnym stosowaniu inhibitorów tego enzymu (chinidyny, fluoksetyny i paroksetyny). Po przewlekłym miejscowym stosowaniu 0,5% roztworu tymololu stwierdzono obniżenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL – high density lipoproteins), a tym samym zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego. ¹² Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania β-adrenolityków u kobiet w ciąży. Mimo że badania epidemiologiczne nie wykazały powstawania wad rozwojowych płodu, wykazano ryzyko opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy doustnym podawaniu tych leków. Nie należy ich stosować, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. ¹³

Cholinomimetyki

FDA zalicza pilokarpinę do kategorii C. U młodych pacjentek z krótkowzrocznością pilokarpina może spowodować odwarstwienie siatkówki, a po długotrwałym stosowaniu zmętnienie soczewki. Działania niepożądane po podawaniu miejscowym występują rzadko, lecz mogą być poważne: nadciśnienie tętnicze, tachykardia, skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, ślinotok, pocenie się, nudności, wymioty i biegunka. Nie wiadomo, czy pilokarpina może spowodować uszkodzenie płodu po zastosowaniu u kobiet w ciąży lub wpłynąć na zdolność rozrodczą. Stąd pilokarpinę należy podawać kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Agoniści α₂ receptorów adrenergicznych

Mimo że nie ustalono bezpieczeństwa stosowania brymonidyny u ludzi, a w badaniach na zwierzętach nie wykazywała ona działania teratogennego, należy zachować wobec niej ostrożność w czasie ciąży. Brymonidyna została zaklasyfikowana przez FDA do kategorii B. Lek u noworodków powoduje depresję ośrodkowego układu nerwowego, bezdech i niedociśnienie, stąd nie należy go stosować bezpośrednio przed porodem.

Apraklonidynie FDA nadała kategorię C. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie fetotoksyczne w przypadku dawek wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi. Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, stąd lek należy stosować w tym okresie tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Analogi prostaglandyn

Analogi prostaglandyn (bimatoprost, latanoprost, trawoprost, tafluprost) są klasyfikowane jako leki kategorii C i w badaniach na zwierzętach wiąże się je z wysoką częstością występowania poronień. Nie wiemy, czy w bardzo niskim stężeniu mogą stwarzać ryzyko przedwczesnego porodu, ale leki te powinny być używane bardzo ostrożnie.

Inhibitory anhydrazy węglanowej

Leki z tej grupy są stosowane w jaskrze zarówno miejscowo, jak i systemowo. Acetazolamid jest klasyfikowany jako lek z kategorii C. U zwierząt wywiera działanie teratogenne i embriotoksyczne. Brynzolamid, dorzolamid i metazolamid również zaliczane są przez FDA do kategorii C. Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, stąd istnieje zalecenie niestosowania inhibitorów anhydrazy węglanowej, szczególnie w I trymestrze.

Mannitol

Mannitol jest lekiem osmotycznym prowadzącym do zmniejszenia uwodnienia ciała szklistego i redukcji jego objętości. Został włączony do kategorii C wg FDA. Nie ma dostępnych danych z badań na zwierzętach, a także brak kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Mannitol jest zalecany do stosowania w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Leki stosowane w zakażeniach

Leki przeciwbakteryjne

Zapalenie spojówek najczęściej jest wywołane przez gronkowce i paciorkowce, rzadziej przez Hemophilus influenzae, Moraxella i Chlamydia. Najrzadziej powodują je Enterobacteriaceae i Pseudomonas. Zazwyczaj stosuje się wówczas miejscowo antybiotyki o szerokim spektrum działania w roztworach lub maściach.

Kwas fusydowy

Kwas fusydowy jest skuteczny w zakażeniach gronkowcowych. Ograniczone dane kliniczne dotyczące jego stosowania u kobiet w ciąży są dostępne, a badania na zwierzętach sugerują, że kwas fusydowy jest pozbawiony działania teratogennego. W związku z tym wystąpienie wad rozwojowych jest mało prawdopodobne przy stosowaniu miejscowym. Należy unikać, jeśli to możliwe, stosowania kwasu fusydowego w ciągu ostatniego miesiąca ciąży, gdyż może spowodować żółtaczkę jąder podkorowych (kernicterus) u niemowląt w pierwszym miesiącu życia poprzez wypieranie bilirubiny z albumin osocza.

Fluorochinolony

Wszystkie fluorochinolony (cyprofloksacyna, lewofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna, lomefloksacyna, moksyfloksacyna, gatyfloksacyna) FDA włączyła do kategorii C. Badania na zwierzętach z zastosowaniem dużych dawek wykazały uszkodzenia: zmniejszenie masy ciała płodów, opóźnione kostnienie szkieletu i artropatie. Nie ma danych z kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Uszkodzenia chrząstki stanowią podstawę do obaw o wpływ na powstawanie kości u rozwijającego się płodu. Mimo że spośród 549 przypadków kobiet w ciąży narażonych na fluorochinolony zgłoszonych przez Europejską Sieć Teratologii (ENTIS – European Network of Teratology Information Services) wady wrodzone odnotowano u 4,8%, co stanowi wartość tła, fluorochinolony w ciąży są zalecane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Niektórzy eksperci uważają, że leki te są przeciwwskazane w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze.

Makrolidy

Erytromycyna i azytromycyna są zaklasyfikowane przez FDA do kategorii B, zarówno przy stosowaniu miejscowym, jak i systemowym. Badania przeprowadzone na wielu gatunkach zwierząt przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawkowanie u ludzi nie wykazały szkodliwego wpływu na płód. Brak jednak odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ wyniki badań na zwierzętach nie zawsze odnoszą się do możliwych zagrożeń u ludzi, makrolidy należy stosować w czasie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby.

Tetracykliny

Podawanie ogólne tetracyklin wiązało się z trwałymi żółto-szaro-brązowymi przebarwieniami i hipoplazją szkliwa zębów u dzieci, których matki przyjmowały leki z tej grupy w późniejszych okresach ciąży (II i III trymestr). FDA włączyła je do kategorii D. Groźba ostrego uszkodzenia wątroby (stłuszczenie) u matki stwarza dodatkowe zagrożenie. Stosowanie miejscowe tetracyklin ze względu na możliwość działania systemowego jest w czasie ciąży przeciwwskazane.

Antybiotyki β-laktamowe

Penicyliny i cefalosporyny, także w połączeniu z inhibitorami β-laktamaz, są włączone do kategorii B wg FDA i mogą być stosowane miejscowo w czasie ciąży.

Aminoglikozydy

Stosowanie systemowe aminoglikozydów w ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane, ponieważ łatwo przechodzą przez łożysko i osiągają wysokie stężenia w płynie owodniowym, powodując nefro- i ototoksyczność u płodu. Większość aminoglikozydów przypisano do kategorii D, a tylko tobramycynę do kategorii C. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Zarówno gentamycyna, jak i neomycyna mogą być stosowane w ciąży jedynie w przypadku, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Obecność w roztworze środka konserwującego chlorku benzalkonium może spowodować objawy podrażnienia spojówek, punkcikowe zapalenie lub toksyczne wrzodziejące zapalenie rogówki. W obrębie grupy aminoglikozydów mogą wystąpić objawy oporności krzyżowej.

Chloramfenikol

Stosowanie antybiotyku jest przeciwwskazane, szczególnie w późnej ciąży. Poważnym zagrożeniem jest możliwość wystąpienia niedokrwistości aplastycznej w mechanizmie idiosynkrazji, której pierwsze objawy mogą pojawić się kilka tygodni lub miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku (osłabienie, bladość powłok, bóle głowy i gorączka, krwawienia i zasinienia). Chloramfenikol łatwo przechodzi przez łożysko.

Wankomycyna

Stosowana miejscowo wankomycyna została przypisana przez FDA do kategorii C. Lek łatwo przechodzi przez łożysko. Nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płód po systemowym podaniu wankomycyny w II i III trymestrze ciąży u kobiet z zakażeniami gronkowcowymi. Lek jest zalecany do stosowania w ciąży, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Polimyksyna B

Bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży nie zostało określone. Istnieją na rynku preparaty złożone zawierające polimyksynę B z neomycyną. Obecność aminoglikozydu stwarza zagrożenie efektów ototoksycznych z trwałą głuchotą u dziecka.

Bacytracyna

Została włączona do kategorii B wg FDA. Mimo braku kontrolowanych badań u kobiet w ciąży może być stosowana miejscowo, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Sulfametoksazol/trimetoprim

Oba leki FDA zaklasyfikowała do kategorii D. Nie zaleca się ich stosowania w czasie ciąży ze względu na antagonizm z kwasem foliowym i możliwość powstawania licznych wad rozwojowych.

Sulfacetamid

Kategoria C wg FDA. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań preparatów okulistycznych sulfonamidów u kobiet w ciąży i nie wiadomo, czy miejscowo stosowane sulfonamidy mogą spowodować uszkodzenia płodu. Lek powinien być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Metronidazol

Lek jest stosowany miejscowo. Został przez FDA przydzielony do kategorii B. Łatwo przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego po podaniu systemowym, nie dysponujemy jednak kontrolowanymi badaniami u kobiet w ciąży. Metronidazol jest zalecany do stosowania w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Leki przeciwwirusowe

Acyklowir

Lek został przypisany przez FDA do kategorii B. Jest stosowany zarówno miejscowo, jak i systemowo. Standardowe badania na zwierzętach nie wykazały jego działania teratogennego, brak jednak danych z kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Acyklowir stosuje się zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu nawracających zakażeń oczu w przebiegu infekcji wirusem opryszczki (HSV) i w półpaścu. W ciąży jest podawany systemowo drogą dożylną lub doustną w leczeniu zakażeń HSV zagrażających życiu: zapalenia mózgu, zapalenia płuc i zapalenia wątroby, a także w leczeniu ospy w ciąży, szczególnie w II i III trymestrze.

Gancyklowir

Lek został włączony do kategorii C wg FDA. W postaci implantu ocznego jest stosowany w leczeniu zakażenia wirusem cytomegalii (CMV). Takie zakażenie występuje zazwyczaj u chorych z dysfunkcją układu odpornościowego po przeszczepieniach narządów oraz u pacjentów z AIDS. Badania na zwierzętach po podaniu dożylnym wysokich dawek wykazały działania embriotoksyczne i teratogenne. Brak danych z kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. żel jest stosowany w leczeniu owrzodzeń spowodowanych przez HSV. Stosowanie gancyklowiru jest zalecane w okresie ciąży jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Triflurydyna

Triflurydyna została zakwalifikowana do kategorii C wg FDA. Badania na zwierzętach po podaniu miejscowym nie wykazały jej szkodliwości. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Lek należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Leki przeciwgrzybicze

Zakażenia zazwyczaj są wywołane przez grzyby Candida, Aspergillus, Cephalosporium i Fusarium spp.

Amfoterycyna B

Lek został włączony do kategorii B wg FDA. Systemowe podawanie u zwierząt nie powodowało szkodliwego wpływu na płód. Nie przeprowadzono jednak odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Amfoterycyna B powinna być stosowana w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.

Klotrimazol

Klotrimazol stosowany miejscowo został przypisany do kategorii B przez FDA. Po takim podaniu wchłanianie ogólnoustrojowe jest minimalne. Badania kliniczne z udziałem kobiet z kandydiazą pochwy w II i III trymestrze ciąży nie wykazały uszkodzeń płodu. Stąd lek powinien być stosowany w I trymestrze ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Mikonazol

Lek został przypisany do kategorii C przez FDA. Badania na zwierzętach po podaniu systemowym nie wykazały szkodliwego wpływu na rozwój zarodków ani działania teratogennego. Brak informacji z kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Mikonazol jest zalecany do stosowania w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Natamycyna

Natamycyna została włączona do kategorii C wg FDA. Brak informacji z kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Lek należy stosować, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Leki przeciwpierwotniakowe

Szacuje się, że nawet 80% populacji jest zakażone Toxoplasma gondii. U większości osób zakażenie przebiega łagodnie, bezobjawowo. Stanowi jednak poważne zagrożenie dla kobiet w ciąży. Zapalenie siatkówki i naczyniówki powodujące w konsekwencji trwałe uszkodzenie narządu wzroku powinno być leczone w czasie ciąży. Swoistą terapię pirymetaminą wyklucza się na pewno w I trymestrze ze względu na jej antagonizm wobec kwasu foliowego. Dla zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa należy stosować spiramycynę, a następnie po 18 tygodniu ciąży podawać pirymetaminę/sulfadiazynę/kwas foliowy. Można także rozważyć bezpośrednie wstrzyknięcia do ciała szklistego klindamycyny i deksametazonu.

Leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są stosowane w leczeniu pooperacyjnego zapalenia gałki ocznej po zabiegu usunięcia zaćmy. Ponieważ NLPZ mogą opóźnić akcję porodową lub powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego, nie należy ich stosować w późnym okresie ciąży. Wszystkie leki z tej grupy zostały przypisane do kategorii C wg FDA. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży po podawaniu miejscowym: bromfenaku, diklofenaku, flurbiprofenu, ketorolaku i nepafenaku. NLPZ są zalecane w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.

Bromfenak

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, stwierdzono jednak zwiększenie śmiertelności zarodków i płodów, zwiększenie śmiertelności noworodków, zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego i zwiększenie częstości poronień.

Diklofenak

Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały zmniejszenie masy płodu, zahamowanie jego wzrostu i opóźnienie akcji porodowej po podawaniu systemowym leku. Po podaniu miejscowym diklofenak w niewielkim stopniu ulega absorpcji i działaniu systemowemu. Stosowania leku należy unikać w późnym okresie ciąży ze względu na możliwość przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego.

Flurbiprofen

Wyniki badań na zwierzętach ujawniły zmniejszenie masy ciała i opóźnienie porodu po podawaniu doustnym dużych dawek leku.

Ketorolak

Niektóre badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne w dawkach ok. 300 razy większych od dawek stosowanych u ludzi.

Nepafenak

Badania na zwierzętach nie wykazały oznak działania teratogennego. Jednakże obserwowano zwiększenie liczby poronień, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienie czasu porodu.

Kortykosteroidy

Zostały sklasyfikowane w kategorii C wg FDA. W okulistyce najczęściej są stosowane miejscowo po zabiegu usunięcia zaćmy. Wiemy, że wszystkie kortykosteroidy łatwo przechodzą przez łożysko po podaniu systemowym. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość występowania rozszczepu podniebienia u potomstwa, deformacji szkieletu, rozszczepu kręgosłupa i przepuklin mózgowych. Badania obserwacyjne ujawniły, że możliwy jest związek między długotrwałym podawaniem prednizolonu w I trymestrze ciąży a zwiększeniem częstości występowania wad wrodzonych.

Inne miejscowo stosowane kortykosteroidy, takie jak betametazon, deksametazon, fluorometolon, prednizolon i rymeksolon, FDA włączyła do kategorii C. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na płód. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Kortykosteroidy można stosować u kobiet w ciąży, gdy mimo potencjalnego zagrożenia potencjalne korzyści mogą uzasadniać ich podanie.

Leki przeciwalergiczne

Leki przeciwalergiczne stosuje się w terapii objawowego sezonowego alergicznego zapalenia spojówek.

Antazolina i azelastyna

Oba leki zostały przypisane do kategorii C przez FDA. Badania przedkliniczne u zwierząt po podaniu dużych dawek drogą doustną wykazały ich działanie embriotoksyczne i teratogenne.

Emedastyna

Emedastyna została przypisana do kategorii B przez FDA. Po systemowym podaniu dużych dawek u zwierząt nie stwierdzono działania teratogennego. Preparaty emedastyny zawierają chlorek benzalkonium, który powoduje podrażnienie oczu i odbarwianie miękkich hydrofilnych soczewek kontaktowych. Pacjentki powinny je usunąć przed podaniem leku i odczekać co najmniej 15 minut przed ponownym ich założeniem. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie zaleca się stosowania emedastyny.

Epinastyna

Epinastyna została zakwalifikowana do kategorii C przez FDA. Badania przedkliniczne na zwierzętach przy stosowaniu dużych dawek drogą doustną ujawniły obniżenie urodzeniowej masy ciała, przedwczesne porody oraz efekty embriotoksyczne i teratogenne.

Olopatadyna

Olopatadyna została przypisana do kategorii C przez FDA. Badania na zwierzętach poddanych działaniu bardzo wysokich dawek doustnych nie wykazały działania teratogennego, jednak wzrosła śmiertelność płodów.

Nedokromil

Nedokromil jest stosowany w leczeniu wiosennego zapalenia rogówki i spojówek. Został przypisany do kategorii B przez FDA. Badania przedkliniczne na zwierzętach z zastosowaniem wysokich dawek nie wykazały szkodliwości dla płodu. Nedokromil słabo się wchłania po podaniu do worka spojówkowego.

Lodoksamid

Lek został przypisany do kategorii B przez FDA. Badania na zwierzętach z zastosowaniem dawek przekraczających 5000 razy dawkę stosowaną u ludzi nie wykazały działania teratogennego.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży otrzymujących miejscowo dospojówkowo leki przeciwalergiczne. Ich stosowanie zalecane jest jedynie wtedy, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają ryzyko dla płodu.

Leki immunosupresyjne

Leki te stosowane systemowo u osób z zaburzeniami autoimmunologicznymi są zazwyczaj przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Antymetabolity, takie jak mykofenolan mofetylu i metotreksat, oraz leki cytotoksyczne, jak cyklofosfamid i chlorambucyl, są przez FDA zaliczone do kategorii D i przeciwwskazane w ciąży. U kobiet w ciąży po przeszczepieniach narządów, otrzymujących inhibitor czynników transkrypcyjnych cyklosporynę (kategoria C wg FDA) nie przeprowadzono badań klinicznych. Stwierdzono działanie embriotoksyczne w badaniach na zwierzętach. U kobiet w ciąży otrzymujących inny inhibitor kalcyneuryny – takrolimus (kategoria C wg FDA) istnieje zagrożenie samoistnego poronienia lub przedwczesnego porodu z zaburzeniami funkcji nerek i hipokaliemią u noworodków. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód. Brak odpowiednich kontrolowanych badań u ludzi, ale mimo istniejących zagrożeń potencjalne korzyści mogą uzasadniać stosowanie leku u kobiet w ciąży.

Duże wątpliwości budzi problem, czy w ciąży można stosować leki biologiczne, inhibitory TNFα (adalimubab, etanercept i infliksymab) oraz antagonistów receptorów dla interleukiny (anakinra). Wiele danych wskazuje jednak, że nie stanowią istotnego zagrożenia dla przebiegu ciąży i dla płodu, mimo że nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. ¹⁴

Sukcesy terapeutyczne w leczeniu retinopatii cukrzycowej, zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki i neowaskularyzacji podsiatkówkowej wtórnej do patologicznej krótkowzroczności skłaniają do stosowania także w ciąży inhibitorów czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF-A – ranibizumab, bewacyzumab). Opisano jednak dwa przypadki poronień kojarzonych bezpośrednio z doszklistkowym jednorazowym wstrzyknięciem bewacyzumabu. ¹⁵ Badania przedkliniczne wykazały jego działanie teratogenne, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów VEGF-A. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Istnieje nawet zalecenie dla kobiet w wieku rozrodczym do stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Stąd wnioskuje się, że leki z tej grupy można zastosować jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Podsumowanie

Obecnie możemy korzystać z wielu źródeł zapewniających uzyskanie opartych na wiarygodnych dowodach informacji dotyczących ryzyka ekspozycji na leki podczas ciąży. Są to podręczniki referencyjne, w tym najbardziej polecane kolejne, 9 wydanie Drugs in Pregnancy and Lactation (obejmujące informacje o ok. 1200 lekach). ¹⁶ W Europie dysponujemy European Network of Teratology Information Services (ENTIS) (https://www.entis-org.eu/), gdzie można uzyskać wolne od opłat konieczne informacje. Inną przydatną europejską bazą jest niemiecki Embryotox (https://www.embryotox.de). Cennym źródłem informacji o możliwym teratogennym działaniu leków jest wolna od opłat kanadyjsko-amerykańska baza Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) (http://mothertobaby.org/fact-sheets-parent/). Aktualizowane informacyjne bazy danych w systemie REPRORISK (Micromedex) zapewniają dostęp do bazy REPROTOX (dla 4000 substancji) oraz bazy TERIS za opłatą abonamentową (http://reprotox.org; http://depts.washington.edu/terisweb/teris).

Nowy, wprowadzany obecnie system klasyfikacji ryzyka terapii podczas ciąży ma zapewnić dokładne informacje oparte na dawkowaniu leku, odnoszące się do działań niepożądanych i wyników badań przedklinicznych i klinicznych. Ważnym elementem nowego oznakowania będzie wyjaśnienie problemu, czy istnieje związek pomiędzy dawką leku, czasem stosowania i okresem ciąży. Oczekuje się informacji o wystąpieniu prawdopodobnych działań niepożądanych, zaleceniach określonego dawkowania leku i ewentualnych badań dodatkowych. Dotychczasowe metody klasyfikacji zagrożeń dotyczących stosowania leków w czasie ciąży lokują większość z nich w kategorii C wg FDA. Ta kategoria zawsze odwołuje się do opinii lekarza, który ma zdecydować, czy spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Ze względu na niekompletność danych, problemy etyczne i prawne najczęściej trafna ocena jest niemożliwa. Terapię okulistyczną u kobiet w ciąży może wspomóc szybko ostatnio postępujący rozwój nowych technologii umożliwiających przełamanie barier farmakokinetycznych narządu wzroku. Dzięki nanotechnologii istnieje szansa lepszej absorpcji, kontrolowanego uwalniania, opóźnienia eliminacji leków z gałki ocznej oraz zminimalizowania działania systemowego, co u kobiet w ciąży decyduje o bezpieczeństwie terapii. ¹⁷