Markery przewlekłej niewydolności wątroby

postaci niewydolności wątroby: ³

• Ostrą niewydolność wątroby (acute liver failure)

• Przewlekłą niewydolność wątroby (chronic liver failure)

• Przewlekłą zaostrzoną niewydolność wątroby (acute on chronic liver failure)

W poniższym artykule omówiono problematykę związaną z przewlekłą niewydolnością i marskością wątroby.

Marskość wątroby jest końcowym stadium wielu przewlekłych chorób wątroby. Ich przyczyny są bardzo różne w zależności od wieku chorego: inne są u dzieci, u których dominują schorzenia przebiegające z przewlekłą cholestazą i choroby metaboliczne, a inne u dorosłych, u których najczęściej jest to nadużywanie alkoholu oraz wirusowe zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) i C (WZW typu C). ^{1, 2, 4}

Chociaż rozpoznanie marskości wątroby może nastąpić jedynie na podstawie wyniku badania histopatologicznego wycinka z wątroby, to jednak analiza różnych objawów klinicznych oraz wyników badań dodatkowych pozwala często ustalić rozpoznanie bez konieczności wykonania biopsji wątroby, zwłaszcza w sytuacji, kiedy jej wykonanie jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań.

U części chorych marskość wątroby przebiega skrycie, zupełnie bezobjawowo i wykrywana jest przypadkowo podczas badań wykonywanych z innej przyczyny. W związku z tym od lat trwają prace nad ustaleniem markerów pozwalających wykryć nie tylko zaburzenie czynności wątroby, ale także określić stopień jej wydolności, możliwość wystąpienia powikłań i ewentualnie konieczność transplantacji. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

Markery kliniczne przewlekłej niewydolności wątroby

Rycina 1. Zażółcenie oczu.

Rycina 2. Wodobrzusze, przepuklina pępkowa i poszerzona siatka naczyń żylnych na skórze brzucha u pacjenta z marskością wątroby.

Rycina 3. Wodobrzusze i poszezona siatka naczyń żylnych na skórze brzucha u pacjenta z marskością wątroby.

Rycina 3. Wodobrzusze i poszezona siatka naczyń żylnych na skórze brzucha u pacjenta z marskością wątroby.

Rycina 4. Palce pałeczkowate.

Rycina 5. Zmiana kształtu paznokcia „szkiełko zegarka".

Wielu chorych we wczesnym stadium choroby w ogóle nie ma objawów lub są one mało charakterystyczne. Zwykle skarżą się oni na uczucie zmęczenia, osłabienie, utratę apetytu, nudności, bóle brzucha lub świąd skóry (nasilający się w godzinach nocnych). ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

Gdy dochodzi do znacznego upośledzenia czynności wątroby, mogą wystąpić różne, często mało swoiste objawy, które jednak występując równocześnie, zwiększają swą moc diagnostyczną, nasuwając podejrzenie marskości wątroby lub schorzeń do niej prowadzących. W opinii autorów wśród tych objawów są też takie, które nie zawsze są wiązane przez lekarzy z przewlekłą niewydolnością wątroby, co uzasadnia ich przypomnienie. Do objawów związanych z przewlekłą niewydolnością wątroby należą: ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

• Żółtaczka: u dorosłych zażółcenie twardówki może być widoczne już wtedy, gdy stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ok. 2 mg/dl, natomiast u noworodków zażółcenie powłok skórnych,

błon śluzowych i twardówki staje się widoczne przy stężeniu bilirubiny we krwi obwodowej ok. 5-7 mg/dl (ryc. 1)

• Zwiększenie obwodu brzucha wskutek gromadzenia płynu puchlinowego (wodobrzusze), a w rezultacie wzrostu ciśnienia w jamie brzusznej przepuklina pępkowa (ryc. 2 i 3)

• Obrzęki obwodowe

• Powiększenie wątroby (hepatomegalia) (uwaga – marska wątroba może też być mała, atroficzna, a przez to niewyczuwalna)

• Powiększenie śledziony (splenomegalia) – z powodu przekrwienia w wyniku nadciśnienia wrotnego – może być pierwszym odchyleniem stwierdzonym w badaniu przedmiotowym w przypadku przewlekłej niewydolności wątroby

• Przeczosy: jako wyraz świądu skóry, który może wyprzedzać wystąpienie innych objawów, np. żółtaczki, nawet o wiele miesięcy, typowy zwłaszcza dla postaci cholestatycznych chorób wątroby

• Pajączki naczyniowe: poszerzenie tętniczek skórnych na skórze klatki piersiowej, twarzy i kończynach górnych w postaci drobnych gwiaździstych naczyniaków (mogą występować także u osób zdrowych)

• Palce pałeczkowate: linijne białe przebarwienia płytek paznokciowych, poszerzenie obłączka oraz zmiana kształtu paznokcia, opisywanego jako „szkiełko od zegarka”, są przypuszczalnie wynikiem upośledzonego ukrwienia i zaburzeń metabolizmu keratyny (mogą być jedynym objawem zespołu wątrobowo-płucnego, ale stwierdza się je również w wielu przewlekłych chorobach serca i płuc) (ryc. 4 i 5)

Rycina 6. Rumień dłoni (erythema palmare).

• Zaczerwienienie dłoni (tzw. rumień dłoni – erythema palmare) lub rzadziej rumień podeszwowej powierzchni stóp (erythema plantare), nie jest objawem swoistym, może występować też u osób zdrowych (ryc. 6)

• Zwłóknienie ścięgien rąk (zwłóknienie powięzi dłoniowej) – przykurcz Dupuytrena: patogeneza niejasna, stwierdzany głównie w marskości alkoholowej

• Kępki żółte (żółtaki, xantomata): powstają najczęściej w średnim i starszym wieku, lokalizując się głównie na powiekach, często wiążą się ze zwiększonym stężeniem cholesterolu, są zbudowane z kryształków lipidowych, w hepatologii stwierdzane w chorobach z cholestazą, takich jak zespół Alagille’a lub pierwotna żółciowa marskość wątroby, a więc również u dzieci

• Wybroczyny skórne (wynikające najczęściej z małopłytkowości związanej z hipersplenizmem)

• Nadmierna pigmentacja skóry (retencja w skórze melaniny, zwłaszcza u osób z wrodzoną hemochromatozą)

• Poszerzona siatka naczyń żylnych na skórze brzucha, tzw. głowa Meduzy – udrożnienie żyły pępkowej w wyniku narastania ciśnienia wrotnego

• Przerost ślinianek przyusznych (stwierdzany głównie w marskości alkoholowej)

• Ginekomastia (wynikająca między innymi ze zwiększonego stężenia estradiolu w wyniku upośledzonej transformacji wątrobowej, zmniejszonego stężenia testosteronu, a zwiększonego prolaktyny)

• Zmiany owłosienia typowego dla płci (u mężczyzn utrata owłosienia pachowego, u kobiet nadmierne owłosienie na twarzy i przedramionach)

• Hipogonadyzm: zanik jąder (najbardziej typowy dla mężczyzn z hemochromatozą)

Markery laboratoryjne przewlekłej niewydolności wątroby

Niestety, nie istnieje pojedynczy test laboratoryjny będący jednoznacznym markerem niewydolności wątroby. Nierzadko jednak stwierdzenie odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych skłania do rozszerzenia diagnostyki w poszukiwaniu przyczyn stwierdzanych zaburzeń, prowadząc ostatecznie do ustalenia rozpoznawania niewydolności/marskości wątroby.

Poniżej przedstawiono odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych u chorych z niewydolnością wątroby. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

Morfologia krwi obwodowej

1. Niedokrwistość:

• niedokrwistość mikrocytarna – częsta u chorych z niewydolnością wątroby i żylakami przełyku (skryte podkrwawianie)

• niedokrwistość hemolityczna – łącznie z innymi wykładnikami uszkodzenia wątroby może nasuwać podejrzenie choroby Wilsona

• niedokrwistość makrocytarna – zwłaszcza w marskości alkoholowej

2. Małopłytkowość – może być pierwszym markerem przewlekłej niewydolności wątroby – wyraz hipersplenizmu.

Testy syntetycznej czynności wątroby ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

1. Zmniejszone osoczowe stężenie czynników krzepnięcia wytwarzanych przez wątrobę, a w rezultacie wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio, INR) – są to jedne z najczulszych parametrów wydolności wątroby, także niedobór czynnika V, VII i antytrombiny oraz fibrynogenu

2. Zmniejszenie stężenia albumin w osoczu

3. Zwiększenie stężenia amoniaku wynikające z upośledzonej czynności detoksykacyjnej, w przypadku przewlekłej niewydolności wątroby nie koreluje z ciężkością choroby, u dzieci z zaburzeniami cyklu mocznikowego zwiększenie stężenia amoniaku występuje bez cech przewlekłej niewydolności wątroby, ale zagraża encefalopatią wątrobową.

Testy świadczące o zaburzonej czynności wydzielniczej wątroby ^{1, 2, 3, 4, 5, 6}

1. Zwiększenie stężenia bilirubiny (zwłaszcza bezpośredniej) wynikające z uszkodzenia hepatocytu lub świadczące o utrudnieniu odpływu żółci

O cholestazie mówimy wtedy, gdy:

• stężenie bilirubiny całkowitej w osoczu wynosi <5 mg/dl, a bezpośredniej przekracza 1 mg/dl lub

• stężenie bilirubiny całkowitej w osoczu wynosi >5 mg/dl, a bezpośredniej stanowi więcej niż 20% stężenia bilirubiny w osoczu

2. Zwiększenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) – może być jednym z markerów cholestazy; izolowane zwiększenie aktywności GGTP jest typowe dla alkoholowego uszkodzenia wątroby

3. Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (alkaline phosphatase, ALP) obserwowane w cholestazie (ze względu na obecność w surowicy izoform ALP pochodzących z innych narządów interpretacja jest często trudna, u dzieci – mało przydatna, a u kobiet w ciąży – niemożliwa).

Testy świadczące o uszkodzeniu hepatocytu ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

Uważane powszechnie za dobry wyznacznik uszkodzenia hepatocytu zwiększenie aktywności aminotransferaz (zarówno alaninowej [AlAT], jak i asparginianowej [AspAT]) nie jest typowe dla przewlekłej niewydolności wątroby i odzwierciedla głównie zapalenie lub niedokrwienie wątroby; w przypadku marskości wątroby aktywność aminotransferaz może się mieścić w normie.

Inne parametry laboratoryjne ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

U chorych z niewydolnością wątroby stwierdza się inne, niestety mało swoiste, wyznaczniki choroby, takie jak np. zwiększenie stężenia immunoglobulin (zwłaszcza IgG) w postaci hiperimmunoglobulinemii poliklonalnej, zaburzenia tolerancji węglowodanów (hiper- i hipoglikemię), zaburzenia gospodarki lipidowej (w przewlekłych chorobach cholestatycznych – hipercholesterolemię, w przewlekłej niewyrównanej marskości wątroby – zmniejszenie stężenia cholesterolu jako wynik upośledzenia czynności syntetycznej) oraz wodno-elektrolitowej (częste u chorych z wodobrzuszem i obrzękami).

Markery włóknienia wątroby ^{9, 10}

W celu nieinwazyjnej oceny włóknienia wątroby poszukuje się różnych markerów osoczowych. Do markerów bezpośrednich zalicza się te związane z odkładaniem się macierzy pozakomórkowej (np. laminina, siarczan chondroityny, kwas hialuronowy, N-końcowe propeptydy kolagenów), związane z rozpadem macierzy pozakomórkowej (metaloproteinazy i ich inhibitory) oraz cytokiny i chemokiny związane z procesem włóknienia (TGFα, TGFβ, PDGF). Markery te mogą być przydatne w różnicowaniu chorych z włóknieniem i bez włóknienia oraz z łagodnym i zaawansowanym włóknieniem wątroby.

Żaden pojedynczy marker nie jest wystarczająco skuteczny w ocenie zaawansowania włóknienia wątroby, dlatego też próbuje się łączyć poszczególne markery w algorytmy. Przykładem takiego algorytmu jest ELF (enhanced liver fibrosis algorithm) oparty na analizie stężenia w surowicy kwasu hialuronowego, N-końcowego propeptydu kolagenu typu III oraz tkankowych inhibitorów metaloproteinaz.

Markery pośrednie wykorzystują podstawowe badania laboratoryjne. Wyróżniamy tu takie wskaźniki jak APRI, AAR, GAPRI, HAPRI czy Fibrotest.

Wskaźnik APRI (AspAT-to-platelet ratio index) wyliczany jest jako stosunek aktywności aminotransferazy asparaginianowej do liczby płytek krwi, wskaźnik AAR to stosunek aktywności aminotransferazy asparaginianowej do alaninowej, GAPRI – stosunek aktywności GGTP do liczby płytek, a HAPRI – stosunek stężenia kwasu hialuronowego do wskaźnika protrombinowego. Fibrotest wyliczany jest komputerowo na podstawie 6 parametrów biochemicznych oznaczanych w surowicy krwi (stężenia: α₂-makroglobuliny, α₂-globuliny, gammaglobuliny, apolipoproteiny A1, bilirubiny całkowitej oraz aktywności GGTP).

Badania obrazowe ¹¹

Nie ma badania obrazowego, które jednoznacznie pozwoliłoby na ustalenie rozpoznania marskości wątroby czy jej przewlekłej niewydolności. W badaniu USG jamy brzusznej są jednak wyznaczniki sugerujące to rozpoznanie. Należą do nich:

1. Nierówny (guzkowaty) zarys wątroby i niejednorodność miąższu wątroby

2. Przerost lewego płata wątroby (segment I i III) oraz płata ogoniastego

3. Zmniejszenie wielkości prawego płata (segment VI i VII oraz IV)

Uzupełnienie badania ultrasonograficznego wątroby o technikę doplerowską (tzw. USG dopler) pozwala dodatkowo uwidocznić obecność krążenia obocznego oraz poszerzenie żyły wrotnej >13 mm (zwłaszcza z odwróconym przepływem) – cechę charakteryzującą rozwój nadciśnienia wrotnego.

Dodatkowych danych odnoszących się do oceny stopnia włóknienia wątroby dostarcza sonoelastografia. Jest to ultrasonograficzna metoda pomiaru elastyczności tkanek, która opiera się na pomiarach prędkości rozchodzenia się fali ultradźwiękowej o niskiej częstotliwości (<50 MHz) w tkankach. Prędkość ta jest tym większa, im większą sztywność wykazuje badana tkanka. Ograniczeniem sonoelastografii, wpływającym na wiarygodność wyniku, jest otyłość, znaczne wodobrzusze i stłuszczenie wątroby. Dużą zaletą tej metody jest możliwość oceny procesu włóknienia w obszarze ponad 100-krotnie większym od bioptatu wątroby, w związku z czym zmniejsza się ryzyko uzyskania wyniku fałszywie ujemnego. Elastografia może wykazać włóknienie wątroby nawet wtedy, gdy konwencjonalne usg nie wykazuje nieprawidłowości w obrębie tego narządu.

Badanie tomografii komputerowej nie ma przewagi nad ultrasonograficznym w potwierdzaniu cech typowych dla marskości wątroby, z wyjątkiem diagnostyki zmian ogniskowych (szczególnie w przypadku podejrzenia zmian nowotworowych – hepatocarcinoma) będących powikłaniem marskości wątroby (głównie u dorosłych chorych).

Rezonans magnetyczny może być przydatny do wykrywania/oceny zmian ogniskowych, jest też dobrą techniką do oceny dróg żółciowych.

Możliwe jest także wykonanie elastografii metodą rezonansu magnetycznego. Wyniki prezentowane w światowym piśmiennictwie są bardzo obiecujące: wykazano dużą zgodność w ocenie stopnia zaawansowania włóknienia wątroby na podstawie elastografii rezonansu magnetycznego i biopsji wątroby. Czułość i swoistość wykrywania lub wykluczania włóknienia miąższu wątroby są szacowane odpowiednio na 98 i 99%. Dodatkowo w przypadku rezonansu magnetycznego otyłość, wodobrzusze czy stłuszczenie wątroby nie wypływają na wiarygodność wyniku elastografii.

Badanie endoskopowe ¹²

Rycina 7. Żylaki przełyku.

Uwidocznienie w badaniu gastroskopowym żylaków przełyku czy żylaków podwpustowych oraz cech gastropatii wrotnej (uszkodzenia błony śluzowej żołądka na skutek zastoju żylnego) może być charakterystyczną cechą marskości wątroby, nakazuje jednak wykluczenie bloku przedwątrobowego, zwłaszcza gdy nie występują inne objawy niewydolności wątroby (ryc. 7).

Badanie histopatologiczne wycinka wątroby ^{1, 2, 13}

Rycina 8. Badanie histopatologiczne wycinka wątroby, barwienie Azan: marskość wątroby.

W niektórych przypadkach do ustalenia rozpoznania marskości wątroby konieczna jest biopsja tkanki wątrobowej i mikroskopowe badanie histopatologiczne. Charakterystycznym wyznacznikiem marskości jest patologiczny rozwój tkanki łącznej (zbudowanej przede wszystkim z kolagenu typu I) o tak dużym nasileniu, że dochodzi do zastąpienia przez nią prawidłowego miąższu wątroby, a w konsekwencji do zaburzeń zrazikowej budowy narządu. Tworzą się tzw. guzki regeneracyjne zbudowane z różnej wielkości skupisk komórek wątrobowych, otoczonych pasmami tkanki łącznej (co powoduje utrudnienie przepływu krwi przez wątrobę i upośledzenie jej czynności, ryc. 8).

Reprezentacyjny do ustalenia rozpoznania jest fragment tkankowy o długości 1,5 cm, zawierający przynajmniej 6 przestrzeni wrotnych. Istnieją różne skale ilościowe oceniające włóknienie (staging), w tym między innymi: 4-stopniowa skala Sceuera lub METAVIR, 6-stopniowa skala Ishaka. Badanie histopatologiczne wątroby pozwala również w wielu przypadkach pomóc w ustaleniu przyczyny uszkodzenia wątroby.

Powikłania mogące nasuwać podejrzenie niewydolności wątroby ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

W miarę postępu choroby pojawiają się powikłania. U niektórych chorych, ze względu na brak wczesnych objawów, powikłania mogą stanowić pierwsze objawy uszkodzenia wątroby.Należą do nich: pojawienie się wodobrzusza, żylaków przełyku, encefalopatii,zespół wątrobowo-nerkowy, zespół wątrobowo-płucny, nadciśnienie wrotno-płucne.

Wodobrzusze

Oporne na leczenie wodobrzusze występuje u ok. 5-10% chorych na marskość wątroby i związane jest z ok. 50% ryzykiem zgonu w ciągu 2 lat po jego wystąpieniu. Powstaje ono w związku ze zmniejszonym stężeniem białka (zwłaszcza albumin) we krwi oraz podwyższonym ciśnieniem w naczyniach krwionośnych jamy brzusznej (nadciśnienie wrotne). W powstawaniu wodobrzusza rolę odgrywa również zatrzymywanie sodu i wody przez nerki. W niektórych jednostkach chorobowych, takich jak np. zespół Budda-Chiariego, wodobrzusze może być pierwszym objawem choroby wątroby.

Żylaki przełyku ¹²

Żylaki przełyku stwierdza się u ok. 30% chorych na skompensowaną marskość wątroby i u ok. 60% ze zdekompensowaną marskością. Przepełnione naczynia w przełyku mają skłonność do powiększania się i pękania, co jest przyczyną zagrażających życiu krwotoków. Krwawienie z żylaków przełyku zwykle nie występuje wtedy, gdy gradient ciśnień w żyle wątrobowej (hepatic venous pressure gradient, HVPG) wynosi <12 mm Hg. Każdy epizod krwotoku z żylaków przełyku u chorych na marskość wątroby zwiększa ryzyko zgonu o 20%. Jeśli pierwszy epizod krwotoku nie był leczony, ryzyko wczesnego (do 6 tygodni) nawrotu krwotoku z żylaków przełyku jest oceniane na 30-40%, a w pierwszym roku po krwotoku zwiększa się do 70% i jest główną przyczyną zgonów chorych na marskość wątroby. Przeszczepienie wątroby jest najlepszą opcją postępowania u tych chorych z marskością wątroby i żylakami przełyku, pozwalając na trwałe zmniejszenie gradientu ciśnień w układzie wrotnym.

Encefalopatia ^{14, 15, 16}

Encefalopatia jest neuropsychiatrycznym powikłaniem niewydolności wątroby, z dużą zmiennością objawów klinicznych, od subtelnych zmian w zachowaniu lub zaburzeń snu do śpiączki wątrobowej. Mechanizm powstawania śpiączki wątrobowej jest złożony i polega na zaburzeniu procesów detoksykacyjnych w wątrobie i powstawaniu wielu substancji neurotoksycznych (neurotoksyny: amoniak, mangan, merkaptan, kwasy tłuszczowe, fenole; fałszywe neuroprzekaźniki: β-fenyloetanoloamina i oktopamina), które omijając wątrobę przez krążenie oboczne dostają się do krążenia ogólnego i ośrodkowego układu nerwowego (oun), wywołując złożone zaburzenia neurologiczno-psychiczne. Dochodzi również do zwiększenia gęstości receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego i nadmiernej stymulacji układu GABA-ergicznego.

Encefalopatię w marskości wątroby podzielono na:

• minimalną (ME)

• epizodyczną

• utrwaloną

Rozpoznanie klinicznie minimalnej encefalopatii wątrobowej (występuje u ok. 60-70% chorych na marskość wątroby) jest możliwe na podstawie stwierdzenia zaburzeń w badaniach psychometrycznych, do których należą m.in. test łączenia punktów, test labiryntu lub test gwiazdy. Encefalopatia epizodyczna związana jest najczęściej z jakimś czynnikiem wyzwalającym (krwawienie z przewodu pokarmowego, przedawkowanie diuretyków lub zakażenie).

Do oceny nasilenia encefalopatii wątrobowej stosuje się skalę West Haven (tab. 1). Ostatnio proponuje się zastosowanie 9-elementowej skali Clinical Hepatic Encephalopathy Staging Scale (CHESS).

Zespół wątrobowo-nerkowy ¹⁷

Zespół wątrobowo-nerkowy (hepato-renal syndrome, HRS) charakteryzuje się kompensacyjnym obkurczeniem naczyń nerkowych w odpowiedzi na hipoperfuzję nerek wynikającą ze względnego obniżenia wolemii u chorych na marskość wątroby. Zespół wątrobowo-nerkowy jest zaliczany do najgroźniejszych powikłań marskości wątroby i występuje u ok. 8% chorych z objawami zaawansowanej niewydolności wątroby. Wyróżnia się dwa typy HRS:

• HRS 1 – z szybkim upośledzeniem czynności nerek i podwojeniem się stężenia kreatyniny do co najmniej 2,5 mg/dl oraz spadkiem klirensu kreatyniny o 50% do poziomu <20 ml/min w ciągu 2 tygodni od pojawienia się pierwszych objawów zaburzeń czynności nerek. Rokowanie u chorych z HRS typu 1 jest złe i bez leczenia średni czas przeżycia nie przekracza 2 tygodni.

• HRS 2 – charakteryzuje się wolno postępującą dysfunkcją czynności nerek ze stężeniem kreatyniny >1,5 mg/dl, zwykle u chorych z opornym na leczenie wodobrzuszem.

• Do czynników wywołujących HRS zalicza się forsowaną diurezę, krwotok z żylaków przełyku lub samoistne zapalenie otrzewnej.

Powikłania płucne ¹⁸

W przebiegu niewydolności wątroby, będącej często konsekwencją marskości wątroby, może dochodzić do powikłań płucnych w postaci zespołu wątrobowo-płucnego oraz nadciśnienia wrotno-płucnego. W rzadkich przypadkach objawy związane z powikłaniami płucnymi mogą być pierwszymi wyznacznikami klinicznymimarskości wątroby.

Zespól wątrobowo-płucny (hepato-pulmonary syndrome, HPS).

Stanowi rzadkie, ale ciężkie powikłanie marskości wątroby i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością (mediana przeżycia oceniana jest na ok. 11 miesięcy). Krowka wprowadził podział HPS na dwa typy:

• typ I – spowodowany jest poszerzeniem płucnego łożyska naczyniowego przede wszystkim w odcinku przedwłośniczkowym

• typ II – charakteryzuje się obecnością tętniczo-żylnych anastomoz wewnątrzpłucnych. Rozszerzenia naczyń krwionośnych u chorych na marskość wątroby obejmują zarówno krążenie płucne, jak i systemowe.

Głównym objawem zespołu jest duszność nasilająca się w pozycji stojącej (platypnoe). Spadek pO₂ w pozycji pionowej nazywa się ortodeoksją. W badaniu przedmiotowym stwierdza się sinicę obwodową, palce pałeczkowate (może to być pierwszy objaw niewydolności wątroby), pajączki naczyniowe na skórze.

Rozpoznawanie HPS ustala się na podstawie badania gazometrycznego (stwierdza się hipoksemię o różnym stopniu nasilenia, w ciężkiej postaci HPS PaO₂ <50 mm Hg), a pęcherzykowo-tętniczy gradient tlenu (PA-aO₂) wynosi >15 mm Hg. Pomiar utlenowania krwi tętniczej przed i podczas oddychania 100% tlenem pozwala na rozróżnienie dwóch typów HPS. Oddychanie 100% tlenem poprawia utlenowanie krwi u tych chorych. W typie II, z obecnością tętniczo-żylnych przetok, oddychanie 100% tlenem nie ma wpływu na wynik badania gazometrycznego. Do badań potwierdzających HPS należy echokardiografia z podanym dożylnie środkiem cieniującym (izotoniczny roztwór soli z pęcherzykami powietrza), stanowiąca aktualnie złoty standard, i scyntygrafia z mikrosferami (mikroagregatami albumin). W warunkach fizjologicznych pęcherzyki powietrza (w badaniu echokardiograficznym) lub mikrosfery (w scyntygrafii) zatrzymywane są w kapilarach płucnych. Uwidocznienie pęcherzyków płucnych w lewej komorze serca po 4-6 ewolucjach serca od ich podania do żyły obwodowej potwierdza HPS. W badaniu scyntygraficznym porównuje się radioaktywność w rzucie płuc i mózgu. Zwiększona w stosunku do płuc radioaktywność rejestrowana nad mózgiem pozwala na ilościową ocenę tętniczo-żylnego przecieku w obrębie płuc.

HPS wcześniej traktowany jako przeciwwskazanie, stanowi obecnie pilne wskazanie do przeszczepienia wątroby (zwłaszcza gdy PaO₂ wynosi 50-60 mm Hg lub mniej), które jest jedyną skuteczną metodą jego leczenia. W okresie oczekiwania na operację konieczna może być tlenoterapia.

Nadciśnienie wrotno-płucne (porto-pulmonary hypertension, PPH).

Występuje u ok. 2-4% chorych z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Głównym objawem PPH jest duszność, początkowo wysiłkowa, a następnie spoczynkowa. W późniejszych stadiach może występować uczucie ucisku w klatce piersiowej i omdlenia. Nadciśnienie wrotno-płucne rozpoznaje się wtedy, gdy ciśnienie w tętnicy płucnej przekracza 25 mm Hg w spoczynku lub 30 mm Hg w czasie wysiłku przy współistnieniu nadciśnienia w żyle wrotnej. Zespół uznaje się za lekki, jeśli ciśnienie w tętnicy płucnej wynosi 25-35 mm Hg, za umiarkowany przy ciśnieniu 35-45 mm Hg, a ciężki, gdy przekracza 45 mm Hg. Transplantację można rozważyć w nadciśnieniu łagodnym, a w nadciśnieniu umiarkowanym jedynie po leczeniu lekami rozszerzającymi naczynia. Ciężkie przypadki nadciśnienia wrotno-płucnego są przeciwwskazaniem do przeszczepienia wątroby (śmiertelność okołooperacyjna przekracza 50%). Ostatnio ukazują się jednak doniesienia o przeszczepieniu wątroby u chorych z ciężkim nadciśnieniem wrotno–płucnym, u których obserwowano ustępowanie zespołu po 4-6 miesiącach po transplantacji.

Ocena stopnia uszkodzenia wątroby ^{19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26}

Od lat poszukuje się sposobu wiarygodnej oceny czynności wątroby, analizując różne parametry, aby zoptymalizować najlepszy, rokujący powodzenie sposób leczenia oraz określić czas przeszczepienia wątroby.

Skala Childa-Turcotte’a-Pugha (skala CTP)

Tabela 2. Skala zaawansowania niewydolności wątroby wg Childa, Turcotte’a i Pugha

Została zaproponowana w 1964 r. przez C.G. Childa oraz J.G. Turcotte’a z University of Michigan do ustalenia śmiertelności okołooperacyjnej chorych poddawanych zabiegom zespoleń naczyniowych wrotno-systemowych. W 1973 roku skala została zmodyfikowana przez Pugha i wsp. w odniesieniu do chorych poddawanych transsekcji przełyku z powodu żylaków przełyku (zamienił on występujący w poprzedniej wersji stopień odżywienia chorego na czas protrombinowy, eliminując w ten sposób najbardziej subiektywny parametr skali, jednak istotny z punku widzenia pediatry). W tej skali bierze się pod uwagę pięć parametrów: obecność encefalopatii wątrobowej i wodobrzusza, stężenie bilirubiny i albumin oraz czas protrombinowy (tab. 2).

Interpretacja.

Chorzy w klasie A wg Childa-Turcotte’a-Pugha (5-6 punktów) charakteryzują się roczną przeżywalnością ocenianą na 85%, a pięcioletnią na ok. 45% i nie mają wskazań do przeszczepienia wątroby. Pacjenci w klasie B wg Childa-Turcotte’a-Pugha (7-9 punktów) z roczną przeżywalnością ok. 60%, a pięcioletnią ok. 20% oraz w klasie C (10-15 punktów) z roczną przeżywalnością ok. 40%, a pięcioletnią ok. 20% mają wskazania do przeszczepienia wątroby.

Chociaż skala CTP ma nadal szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej, obecnie obowiązującym modelem w alokacji chorych dzieci do przeszczepienia wątroby, w wieku <12 r.ż., jest skala PELD (pediatric end-stage liver disease), a >12 roku życia oraz u dorosłych stosuje się skalę MELD (model of end-stage liver disease).

Wzór pozwalający ocenić liczbę punktów w skali PELD:

0,480 x (Ln bilirubina w osoczu [mg/dl]) + 1,857 x (Ln INR) - 0,687 x 9 (Ln albumina w osoczu [g/dl]) + 0,436 (jeśli chory w wieku <1. r.ż.) lub + 0,667 (jeśli ma niedobór wzrostu [<2 odchylenia standardowe]). Kalkulator do wyliczenia punktacji w skali PELD można znaleźć na stronie www.unos.org/resources.

Wzór pozwalający ocenić liczbę punktów w skali MELD:

3,78 x (Ln bilirubina w osoczu [mg/dl]) + 11,2 x (Ln INR) + 9,57 x (Ln kreatynina w osoczu [mg/dl]) + 6,43. Kalkulator do wyliczenia punktacji w skali MELD także można znaleźć na stronie www.unos.org/resources.

Istnieje wiele modyfikacji skal MELD/PELD, takie jak np. MELD-Na, gdzie uwzględnienie stężenia sodu zwiększyło dokładność w ocenie ryzyka śmiertelności, a wartość stężenia sodu poniżej 126 mmol/l okazała się silnym i niezależnym czynnikiem rokowniczym.

W 2002 roku United Network for Organ Sharing (UNOS), amerykańska organizacja zajmująca się alokacją narządów, zaproponowała MELD do oceny pilności transplantacji wątroby: punktacja >25 jest wskazaniem do pilnej transplantacji.

Freeman i wsp. na podstawie analizy 4163 biorców wątroby (w tym 16% dzieci) stwierdzili, że roczne przeżycie zarówno chorych, jak i przeszczepów (odpowiednio: 87,3 i 82,9%) było statystycznie większe wśród chorych ocenianych za pomocą skal PELD i MELD niż ocenianych za pomocą starych metod, głównie skali Childa, Turcotte’a i Pugha (odpowiednio: 76,9 i 70,4%, p<0,0001). Punktację PELD i MELD stosujemy również w naszym ośrodku przy ocenie chorych z niewydolnością wątroby.

Stosowane w praktyce klinicznej skale oceniające zaawansowanie choroby wątroby (CTP, MELD, PELD) niestety nie pozwalają na ocenę stopnia nadciśnienia wrotnego, zagrożenia krwawieniem z żylaków przełyku, wstępującego zapalenia dróg żółciowych i wielu innych potencjalnych powikłań marskości wątroby, nie obejmują płucnych powikłań marskości wątroby ani nie sprawdzają się w niektórych jednostkach chorobowych, takich jak np. zespół Budda-Chiariego, mukowiscydoza, torbielowatość nerek i wątroby, zaburzenia metaboliczne (np. zaburzenia cyklu mocznikowego) czy hepatocarcinoma.

Trwają prace nad poszukiwaniem wiarygodnych markerów niewydolności wątroby oraz opracowaniem skal pozwalających na optymalną ocenę rokowania u tych chorych.