Jak bezpiecznie i skutecznie stosować paracetamol

receptę lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy dla dzieci Tylenol Children's Elixir, który reklamowano jako pierwszy „aspirin-free antypyretic and pain reliever”. Rok później w Wielkiej Brytanii wprowadzono do sprzedaży bez recepty tabletki Panadol zawierające 500 mg paracetamolu.

W Polsce paracetamol jest dostępny od 1961 r. i należy obecnie do najczęściej sprzedawanych bez recepty leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych. W obrocie znajduje się kilkadziesiąt preparatów zawierających bądź sam paracetamol, bądź jego połączenie z innymi substancjami czynnymi. Sytuacja ta stwarza zagrożenie ze względu na ryzyko przedawkowania z powodu wielu różnych nazw handlowych leków zawierających paracetamol.

Mechanizm działania paracetamolu

Mechanizm działania paracetamolu jest złożony. Mimo że lek zsyntetyzowano ponad 100 lat temu i od ponad 50 lat jest szeroko stosowany w lecznictwie, mechanizm jego działania w dalszym ciągu nie został do końca wyjaśniony. Paracetamol działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo podobnie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), ale w przeciwieństwie do nich praktycznie nie działa przeciwzapalnie. Stosowany w dawkach leczniczych nie powoduje również typowych dla NLPZ działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i nerek. Podobnie jak NLPZ, hamuje syntezę prostaglandyn na etapie konwersji kwasu arachidonowego do prostaglandyny H₂ (PGH₂). Proces ten jest katalizowany przez syntazę cyklicznego nadtlenku prostaglandynowego (PGHS), tj. cyklooksygenazę (COX), w obrębie której występują 2 główne izoenzymy: COX-1 i COX-2. Przypisywany przez niektórych autorów udział trzeciego izoenzymu, tj. COX-3, w mechanizmie działania paracetamolu u człowieka nie znajduje uzasadnienia, co potwierdziły badania przeprowadzone w ostatniej dekadzie. ^{1, 2}

Podczas gdy NLPZ hamują cyklooksygenazę przez konkurowanie z kwasem arachidonowym o miejsce aktywne enzymu, paracetamol prawdopodobnie działa jako czynnik redukujący kation żelaza w rodniku protoporfirynowym IX w części peroksydazowej enzymu PGHS, który pośrednio odgrywa istotną rolę w katalizowaniu reakcji utleniania kwasu arachidonowego.

Wyniki badań wykazują, że paracetamol jest preferencyjnym inhibitorem izoenzymu COX-2, jednak jego działanie w dużym stopniu zależy od stanu oksydoredukcyjnego tkanek. Wśród innych możliwości ośrodkowego działania paracetamolu wymienia się m.in. działanie pobudzające na rdzeniowe zstępujące szlaki serotoninergiczne, które biorą udział w tłumieniu przewodzenia bodźców bólowych. Badania nad mechanizmem działania paracetamolu postrzegają go jako prolek, który dzięki swym czynnym metabolitom wykazuje związek z układem endokannabinoidowym.

Badania nad mechanizmem działania paracetamolu powinny zostać zweryfikowane nie tylko w aspekcie jego działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego, ale także w odniesieniu do mechanizmu działania toksycznego, co ma szczególne znaczenie w sytuacji, gdy mamy do czynienia z coraz większą liczbą zatruć tym lekiem, zwłaszcza przypadkowych.

Biodostępność i dawkowanie paracetamolu u dzieci

Paracetamol jest dostępny w postaci zawiesiny, roztworu doustnego, syropu, granulatu, tabletek, tabletek musujących, czopków oraz preparatów do podawania dożylnego. Działanie lecznicze paracetamolu podanego doustnie występuje po 15-30 minutach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej leku.

Stosując paracetamol w postaci czopków doodbytniczych, należy pamiętać, że jego biodostępność po takim podaniu może być nawet o 50% mniejsza niż po podaniu doustnym. Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w surowicy (t_max), od którego zależy działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, wynosi 1-4 h. Biodostępność i szybkość wchłaniania paracetamolu podanego w postaci czopków zależy od wielu czynników: dawki i wielkości czopka (im są mniejsze, tym większa jest biodostępność), rodzaju podłoża (im większa lipofilność podłoża, tym większa biodostępność i szybsze działanie leku), a także od stopnia unaczynienia odbytnicy.

W celu szybkiego obniżenia wysokiej gorączki lub w przypadku, gdy doustna lub doodbytnicza droga podania nie jest możliwa, zaleca się dożylne podanie leku.

Dawkowanie zarejestrowanych w Polsce preparatów paracetamolu stosowanych doustnie lub doodbytniczo u dzieci jest następujące:

• dawka jednorazowa u dzieci od 3 miesiąca życia: 10-15 mg/kg m.c., podawana nie częściej niż co 4 h (zazwyczaj 4 dawki/24 h), przy czym maksymalna dawka dobowa stosowana przeciwgorączkowo wynosi 60 mg/kg m.c., a przeciwbólowo – 90 mg/kg m.c.

W niektórych krajach, np. w Wielkiej Brytanii, zaleca się stosowanie większych dawek paracetamolu. I tak British National Formulary for Children ³ podaje następujące dawkowanie dla dzieci w wieku od 3 miesiąca życia do 12 roku życia:

• doustnie: pierwsza dawka (w zależności od nasilenia gorączki lub natężenia bólu): 20-30 mg/kg m.c., następnie 15-20 mg/kg m.c./dawkę; maksymalna dawka dobowa wynosi 90 mg/kg m.c.

• doodbytniczo: pierwsza dawka: 30-40 mg/kg m.c., następnie 25-30 mg/kg m.c./dawkę; maksymalna dawka dobowa wynosi 120 mg/kg m.c.

Toksyczność paracetamolu w aspekcie jego metabolizmu

Podczas stosowania preparatów paracetamolu z przestrzeganiem prawidłowego dawkowania (tj. maksymalnie 4 g/24 h), nie odnotowano poważniejszych działań niepożądanych, z wyjątkiem możliwych skórnych reakcji alergicznych. Podawanie większych lub długotrwale stosowanych dawek może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony wątroby.

Po przyjęciu dawki leczniczej paracetamolu około 90% leku jest metabolizowanych w wątrobie na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym (ok. 60%), kwasem siarkowym (ok. 35%) lub cystyną (ok. 3%) do farmakologicznie nieczynnych metabolitów wydalanych z moczem. Około 5% paracetamolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Kolejne 5% paracetamolu przy udziale enzymów cytochromu P450 ulega w wątrobie N-hydroksylacji do toksycznego metabolitu N-acetylo-p-benzochinoiminy (NAPQI), który jest bardzo szybko unieczynniany przez grupy sulfhydrylowe glutationu i wydalany z moczem w postaci kwasu merkapturowego. ⁴

Należy zaznaczyć, że działanie toksyczne paracetamolu u dzieci do 6 roku życia jest mniejsze niż u starszych dzieci i dorosłych, co jest uwarunkowane różnicami w metabolizmie tego leku. ⁵ Na skutek niedojrzałości mechanizmów sprzęgania z kwasem glukuronowym głównym metabolitem paracetamolu u noworodków, niemowląt i dzieci do 6-9 roku życia jest siarczan. U dzieci w wieku powyżej 12 lat – podobnie jak u dorosłych – przeważa metabolizm paracetamolu na drodze glukuronidacji. Istotne znaczenie ma także występowanie zwiększonych zapasów glutationu w wątrobie noworodków i niemowląt, co tłumaczy obserwowaną u nich większą odporność na hepatotoksyczne działanie paracetamolu.

Zatrucie paracetamolem i jego leczenie

Pierwsze ciężkie uszkodzenie wątroby po zastosowaniu paracetamolu opisano w 1966 r. w Wielkiej Brytanii. Od tego czasu w wielu krajach, w tym także w Polsce, obserwuje się stały wzrost liczby przypadkowych lub zamierzonych zatruć tym lekiem. Główną przyczyną jest ogromna liczba preparatów zawierających paracetamol, które są dostępne bez recepty. Na skutek przyjęcia przez pacjenta dawek paracetamolu przekraczających dawki lecznicze oraz w wyniku jego metabolizmu dochodzi w wątrobie do wyczerpania zapasów glutationu. Powstaje wówczas wysoce reaktywny, toksyczny metabolit NAPQI, wykazujący zdolność wiązania kowalencyjnego z makrocząsteczkami hepatocytów, co prowadzi do zubożenia układów enzymatycznych oraz do strukturalnych i metabolicznych uszkodzeń wątroby z martwicą włącznie. W dalszym przebiegu zatrucia może rozwinąć się również martwica cewek nerek oraz śpiączka hipoglikemiczna. Objawy ostrego zatrucia paracetamolem występują zwykle po kilkudziesięciu godzinach od przyjęcia leku, co jest czynnikiem opóźniającym podjęcie właściwego leczenia. Jeśli w ciągu pierwszych 4 dni od zatrucia nie dojdzie do martwicy wątroby, to na ogół w ciągu 2-3 tygodni dochodzi do całkowitego wyleczenia bez zmian strukturalnych wątroby. W ciężkich przypadkach zatrucia dochodzi do zgonu między 4 a 6 dobą od przyjęcia leku.

Tabela. Fazy zatrucia paracetamolem

W zatruciu paracetamolem wyróżnia się 4 fazy, które przedstawiono w tabeli. Zatrucie paracetamolem należy różnicować z zatruciem kwasem walproinowym lub fenytoiną.

Postępowanie w zatruciu polega na płukaniu żołądka, jeżeli od zatrucia nie upłynęło więcej niż 60 minut. Wskazane jest także podawanie węgla aktywowanego w dawce 1 g/kg m.c. Swoistą odtrutką w zatruciu paracetamolem jest N-acetylocysteina, ponadto należy zastosować leczenie objawowe w zależności od występujących objawów klinicznych.

U niektórych chorych (np. intensywnie odchudzających się, niedożywionych, z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C lub zakażonych HIV), a także u osób z chorobą alkoholową lub podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu łącznie z lekami indukującymi aktywność izoenzymów cytochromu P450 (ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina) może dojść do uszkodzenia wątroby po przyjęciu mniejszych dawek, a nawet podczas stosowania leku w dawkach leczniczych. Należy pamiętać, że ze względu na krótki okres półtrwania (ok. 2-3 h) paracetamol wywołuje krótkotrwałe hamowanie aktywności COX-2. Tak więc w celu obniżenia gorączki oraz uzyskania działania przeciwbólowego niezbędne jest powtarzanie dawek paracetamolu w celu zapewnienia stałego (w 80%) hamowania COX-2, czyli aby lek był skuteczny, należy podawać go zgodnie z odpowiednim schematem dawkowania uwzględniającym profil farmakokinetyczny leku.

Pozostałe działania niepożądane paracetamolu

W związku z selektywnością działania wobec COX-2 paracetamol – podobnie jak leki z grupy koksybów, a w odróżnieniu od typowych NLPZ – nie ma właściwości przeciwagregacyjnych. Odnosi się to także do jego wpływu na przewód pokarmowy. Paracetamol charakteryzuje się bezpieczniejszym profilem działania na układ pokarmowy zarówno dzięki swojej niekwasowej budowie chemicznej, jak i ze względu na słabe oddziaływanie na COX-1. Niestety, wyniki badań farmakoepidemiologicznych sugerują, że paracetamol w dawkach dobowych przekraczających 2 g może zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak krwawienia czy perforacje. ⁶ Dlatego też sugeruje się prowadzenie dalszych badań dotyczących wpływu paracetamolu na przewód pokarmowy podczas długotrwałego stosowania leku.

Paracetamol zasadniczo nie powoduje skurczu oskrzeli u chorych na astmę aspirynową. W proponowanej strategii leczenia gorączki i bólu u chorych na astmę oskrzelową, szczególnie aspirynową, w celu uniknięcia ewentualnego skurczu oskrzeli po przyjęciu paracetamolu, zaleca się przyjmowanie dawek mniejszych niż 1 g na dobę. ⁷ Z innych działań niepożądanych, jakie mogą wystąpić podczas stosowania paracetamolu, należy wymienić osutki polekowe, zaburzenia hematologiczne, ból głowy, reakcje nadwrażliwości, a także reakcje rzekomoanafilaktyczne. ⁸

Warto także wspomnieć o bezpieczeństwie stosowania paracetamolu w czasie ciąży. W prospektywnych badaniach kohortowych nie wykazano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych płodu w przypadku ciężarnych, które przyjmowały paracetamol w dawkach leczniczych, chociaż w niektórych badaniach na zwierzętach paracetamol, podawany w dawkach dwukrotnie większych od maksymalnej dawki jednorazowej stosowanej u ludzi, działał embriotoksycznie. ⁹ Ponieważ paracetamol jest lekiem z wyboru u kobiet w ciąży, należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano związek między stosowaniem tego leku w czasie ciąży a ryzykiem wystąpienia zaburzeń układu immunologicznego i alergii u dziecka. Stwierdzono, że u dzieci, których matki przyjmowały paracetamol w okresie ciąży, dochodziło we wczesnym dzieciństwie do rozwoju astmy. Sugeruje się, że za to działanie może odpowiadać metabolizm paracetamolu zużywający duże ilości glutationu w celu dezaktywacji toksycznego metabolitu. W płucach rozwijającego się płodu może dochodzić wówczas do wykorzystania zapasów głównego antyoksydantu tego narządu – glutationu, co prowadzi do stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w drogach oddechowych. W niektórych badaniach odnotowano występowanie świszczącego oddechu u bardzo małych dzieci, co jednak jest słabym wskaźnikiem astmy. Wyniki wieloośrodkowych badań epidemiologicznych dotyczących związku między przyjmowaniem paracetamolu przez kobiety w ciąży a wystąpieniem w późniejszym wieku u dziecka astmy oskrzelowej są sprzeczne. ⁶ Przyczyną tego może być fakt, że wiele czynników, takich jak gorączka, przeziębienie, zapalenie błon płodowych oraz inne zakażenia u matki mogą same w sobie stanowić czynnik rozwoju astmy u małych dzieci, prowadząc tym samym do fałszywych wniosków płynących z badań. Obecnie nie ma przekonujących dowodów, które pozwoliłyby stwierdzić jednoznacznie, że stosowanie paracetamolu u kobiet w okresie ciąży przyczynia się do rozwoju astmy u małych dzieci. Dlatego też nadal pozostaje on przeciwbólowym i przeciwgorączkowym lekiem z wyboru u ciężarnych.

Interakcje

Paracetamol może wykazywać interakcje z innymi stosowanymi jednocześnie lekami. Podawany łącznie z warfaryną znacząco zwiększa ryzyko krwawień. Należy ostrożnie stosować paracetamol z erytromycyną lub cyprofloksacyną ze względu na zwiększone ryzyko działania hepatotoksycznego. Podobne ograniczenie dotyczy podawania paracetamolu z preparatami jeżówki (Echinacea), gdyż alkaloidy pirolizydynowe jeżówki zmniejszają zapasy glutationu w wątrobie, co może nasilać hepatotoksyczność paracetamolu. Paracetamol zmniejsza stężenie lamotryginy w osoczu.

Podsumowanie

Z przedstawionych w artykule danych wynika, że paracetamol – pod warunkiem jego prawidłowego stosowania – jest skutecznym i bezpiecznym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Jako lek przeciwgorączkowy, a także przeciwbólowy, wykazuje synergizm działania z NLPZ, w tym z często stosowanym u dzieci ibuprofenem. Trzeba jednak pamiętać, że jednoczesne lub naprzemienne stosowanie obu tych leków należy ograniczać do wyjątkowych przypadków, związanych z brakiem skuteczności po zastosowaniu każdego z nich w monoterapii. ¹⁰ Przed zastosowaniem paracetamolu jako leku przeciwgorączkowego nie należy też zapominać, że gorączka jest naturalną i w większości korzystną reakcją obronną organizmu i nie zawsze należy ją zwalczać.