Zrozumieć przedwczesne dojrzewanie płciowe u dzieci – postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne

oraz łagodne, izolowane formy PD. Skutkami PD mogą być: zbyt wczesne osiągnięcie pełnej dojrzałości płciowej, niski wzrost ostateczny, stres dziecka rozwijającego się zbyt szybko w porównaniu z rówieśnikami, przy braku dojrzałości emocjonalnej do zachodzących w ciele zmian. Z tego względu ważne są szybka diagnostyka i wdrożenie odpowiedniego postępowania.

Przebieg dojrzewania płciowego

Dojrzewanie płciowe jest wieloetapowym procesem zależnym od czynników genetycznych, środowiskowych oraz społecznych, a jego prawidłowy przebieg skutkuje osiągnięciem dojrzałości płciowej i zdolności do prokreacji. W celu oceny dojrzewania płciowego konieczna jest znajomość fizjologii jego przebiegu. Proces ten różni się w zależności od płci. Przyjęto, że pokwitanie powinno się rozpocząć w wieku 8-13 lat u dziewcząt oraz 9-14 lat u chłopców.

Dojrzewanie rozpoczyna się od zwiększenia aktywności neuronów jądra łukowatego podwzgórza wydzielających GnRH. W okresie okołopokwitaniowym wzrasta stężenie czynników aktywujących te neurony, głównie kisspeptyny, będącej neuropeptydem kluczowym dla cyklicznego wydzielania GnRH. W odpowiedzi na pulsacyjne wydzielanie GnRH przysadka uwalnia gonadotropiny: lutropinę (LH – luteinizing hormone) i folitropinę (FSH – follicle-stimulating hormone), a te prowadzą do uczynnienia gonad i produkcji steroidów płciowych ^{1, 2, 3, 4, 5} . Istotnymi czynnikami oddziałującymi na oś podwzgórzowo-przysadkową są hormony regulujące apetyt. Leptyna, której stężenie wzrasta wprost proporcjonalnie do ilości tkanki tłuszczowej, nasila ekspresję kisspeptyny, co może tłumaczyć wcześniejsze dojrzewanie u otyłych dziewcząt ^{1, 3} .

U dziewcząt pierwszym objawem dojrzewania jest powiększenie gruczołów piersiowych, które obserwuje się zazwyczaj około 11 roku życia. Jest ono wyrazem podjęcia funkcji przez jajniki i produkcji estrogenów. Rozwój piersi może być początkowo asymetryczny, co często budzi niepokój dziewczynki i jej rodziców, lecz nie stanowi patologii ² . Kolejnym etapem jest pojawienie się owłosienia łonowego (pubarche) i pachowego (axillarche). Jest ono zależne od produkcji androgenów nadnerczowych. Towarzyszy mu niejednokrotnie zmiana zapachu potu oraz występowanie zmian trądzikowych, szczególnie na skórze twarzy. Pubarche może być także pierwszym objawem pokwitania, szczególnie u dziewcząt z nadmierną masą ciała (tzw. dojrzewanie niesynchroniczne, które uważane jest za wariant prawidłowego dojrzewania). Charakterystyczną cechą pokwitania jest przyspieszenie tempa wzrastania (tzw. skok wzrostowy). Rozpoczyna się ono wraz z rozwojem gruczołów piersiowych, a jego szczyt przypada na mniej więcej rok przed pierwszą miesiączką (menarche). Pierwsza miesiączka występuje na ogół 2-3 lata po rozpoczęciu dojrzewania (średnio w wieku 12 lat 8 miesięcy), gdy rozwój piersi osiąga IV stopień w skali Tannera ¹ . Przez blisko 2 lata od menarche cykle miesiączkowe mogą być nieregularne oraz bezowulacyjne.

U chłopców dojrzewanie rozpoczyna się od wzrostu objętości jąder >3 ml, zazwyczaj około 12 roku życia. Kolejnym etapem jest zwiększenie długości prącia oraz rozwój owłosienia łonowego i pachowego. Podobnie jak u dziewcząt następuje zmiana zapachu potu, może pojawić się trądzik. Skok wzrostowy u chłopców przypada na późniejszy wiek niż u dziewcząt. Trwa on dłużej, co warunkuje wyższy wzrost ostateczny, a jego szczyt przypada na 13-14 rok życia. Dochodzi również do zmiany proporcji ciała (wydłużenia kości kończyn, rozwoju obręczy barkowej), a także zwiększenia stosunku tkanki mięśniowej do tkanki tłuszczowej.

Definicja przedwczesnego dojrzewania

Dojrzewanie należy uznać za przedwczesne, gdy wtórne cechy płciowe pojawiają się przed ukończeniem 8 roku życia u dziewczynki lub przed ukończeniem 9 roku życia u chłopca. Rozpoznanie to dotyczy 1 : 5000-10 000 dzieci i jest 10-krotnie częstsze u dziewczynek niż u chłopców, szczególnie jeśli chodzi o centralne, idiopatyczne PD. Warto zwrócić uwagę, że wystąpienie cech przedwczesnego pokwitania u chłopca zawsze powinno budzić niepokój i wymaga pilnej diagnostyki, ponieważ w większości przypadków świadczy o organicznym podłożu choroby ^{1, 6, 7, 8} .

Diagnostyka przedwczesnego dojrzewania

W diagnostyce PD nieocenioną rolę odgrywają pediatrzy i lekarze rodzinni. Ocena tempa wzrostu oraz cech dojrzewania, będących jednymi z elementów badania bilansowego, przyczynia się do szybkiego rozpoznania nieprawidłowości i wdrożenia leczenia.

Tabela 1. Skala oceny dojrzewania według Tannera^4,5

Postępowanie diagnostyczne PD obejmuje:

• wywiad dotyczący: okresu ciążowego i okołoporodowego, czasu wystąpienia pierwszych objawów dojrzewania, tempa ich narastania, obecności objawów sugerujących zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN; takich jak: bóle głowy, zaburzenia widzenia, napady padaczkowe), wad wrodzonych OUN, przebytego leczenia onkologicznego, możliwego dostępu dziecka do preparatów hormonalnych oraz ważnych zmian w życiu dziecka (adopcja). Badanie podmiotowe powinno również uwzględniać wiek oraz przebieg dojrzewania u rodziców i rodzeństwa, a także występowanie zaburzeń różnicowania płci oraz niewyjaśnionych zgonów noworodków i niemowląt w wywiadzie rodzinnym
• badanie przedmiotowe z określeniem rozwoju cech płciowych w skali Tannera oraz przebiegu wzrastania na podstawie siatek centylowych – do oceny cech dojrzewania oraz jego progresji służy 5-stopniowa skala Tannera, za pomocą której oceniamy rozwój gruczołów piersiowych u dziewcząt, zewnętrznych narządów płciowych u chłopców oraz owłosienia płciowego u obu płci (tab. 1) ⁵ ; oceny objętości jąder dokonuje się pośrednio z użyciem orchidometru Pradera (ryc. 1). W badaniu przedmiotowym należy również zwrócić uwagę na inne objawy towarzyszące, takie jak: zapach potu, trądzik, owłosienie typu męskiego (hirsutyzm) u dziewcząt, powiększenie piersi u chłopców
• ocenę wieku kostnego na podstawie radiogramu (RTG) dłoni i nadgarstka ręki niedominującej
• oznaczenie podstawowych stężeń hormonów: tyreotropiny (TSH – thyroid-stimulating hormone), wolnej tyroksyny (fT4 – free thyroxin), LH, FSH, estradiolu, testosteronu. W przypadku występowania klinicznych objawów sugerujących działanie androgenów (takich jak: przedwczesny rozwój owłosienia płciowego, trądzik, intensywny zapach potu, powiększenie łechtaczki lub prącia) diagnostykę poszerza się o ocenę stężeń androgenów lub ich prekursorów (17-hydroksyprogesteronu [17-OHP], siarczanu dehydroepiandrosteronu [DHEAS], androstendionu) oraz profil steroidów w dobowej zbiórce moczu, ewentualnie test z analogiem kortykotropiny (ACTH – adrenocorticotropic hormone)
• test z analogiem GnRH – wykonuje się go w celu różnicowania PD centralnego (GnRH-zależnego) i obwodowego (GnRH-niezależnego). W czasie badania podaje się krótko działający analog GnRH, a następnie ocenia stężenia LH i FSH wyjściowo oraz w 30 i 60 minucie po stymulacji
• badanie obrazowe (rezonans magnetyczny [MR], ewentualnie w razie przeciwwskazań do MR wykonuje się tomografię komputerową [TK]) okolicy podwzgórzowo-przysadkowej i głowy w każdym przypadku centralnego PD
• badanie ultrasonograficzne (USG) miednicy mniejszej z oceną objętości i budowy jajników oraz macicy. W okresie przedpokwitaniowym objętość jajników jest zazwyczaj mniejsza niż 2 ml, a ich struktura homogenna; wraz z rozpoczęciem dojrzewania objętość jajników się zwiększa, a w ich obrębie pojawiają się pęcherzyki i struktura jajnika przybiera formę pęcherzykową. Charakterystyczna dla pokwitania jest zmiana proporcji długości trzonu do szyjki macicy – w okresie przed dojrzewaniem wymiar szyjki góruje nad długością trzonu, ale proporcje te ulegają odwróceniu w procesie dojrzewania, a w jamie macicy zaczyna pojawiać się kilkumilimetrowe endometrium, które przed dojrzewaniem jest niewidoczne lub linijne
• USG jamy brzusznej (ewentualnie MR jamy brzusznej) – wskazane u pacjentów z objawami i wynikami badań hormonalnych wskazującymi na nadnerczowe pochodzenie hormonów.

Rycina 2. Algorytm diagnostyczny przedwczesnego dojrzewania

Algorytm diagnostyczny PD przedstawiono na rycinie 2.

Klasyfikacja przedwczesnego dojrzewania

• Postaci progresywne PD – charakteryzują się postępującym przebiegiem, prowadzącym do przyspieszenia wzrastania i progresji wieku kostnego oraz zębowego. Jego konsekwencjami są wcześniejsze zakończenie wzrastania i niski wzrost ostateczny:
  • prawdziwe: centralne, GnRH-zależne PD – stanowi 80% przypadków progresywnego PD
  • rzekome: obwodowe, niekompletne, GnRH-niezależne PD – stanowi 20% przypadków progresywnego PD
• Łagodne warianty PD – stanowią 85% wszystkich postaci PD ⁸ :
  • izolowany przedwczesny rozwój gruczołów piersiowych
  • izolowany przedwczesny rozwój owłosienia płciowego (łonowego/pachowego)
  • izolowana przedwczesna miesiączka.

Choroby i zaburzenia, które należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej przedwczesnego pokwitania, zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Diagnostyka różnicowa najczęstszych przyczyn przedwczesnego dojrzewania

Prawdziwe (centralne) przedwczesne dojrzewanie

Prawdziwe, GnRH-zależne PD jest spowodowane przedwczesną aktywacją osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej. W wyniku uaktywnienia pulsacyjnego wydzielania GnRH w podwzgórzu dochodzi do sekrecji gonadotropin z przedniego płata przysadki, a w efekcie do stymulacji gonad, jajników lub jąder. To prowadzi ostatecznie do produkcji odpowiednio estrogenów lub testosteronu. Ta postać pokwitania jest zawsze izoseksualna (rozwój cech płciowych jest zgodny z płcią dziecka), progresywna, a sekwencja pojawiania się kolejnych etapów dojrzewania zgodna z fizjologią, choć czasem może być szybsza niż w dojrzewaniu fizjologicznym. Występuje częściej u dziewcząt aniżeli u chłopców.

Ze względu na etiologię centralne PD dzieli się na:

• czynnościowe – najczęstsza postać ośrodkowego PD. Występuje u 75-80% dziewcząt i 25-50% chłopców z centralnym PD i zazwyczaj nie udaje się ustalić przyczyny zjawiska (postać idiopatyczna). U części pacjentów centralne PD może mieć podłoże genetyczne (np. aktywujące mutacje genów KISS1R i KISS1). W rodzinach, w których w kolejnych pokoleniach obserwuje się PD, stwierdzano m.in. mutacje w genach MKRN3 i DLK1. Występuje również w niektórych zespołach genetycznych, np. Temple, Silvera-Russella czy Williamsa-Beurena ⁹ . Czasem centralne PD może zapoczątkować zmiana warunków socjoekonomicznych, np. adopcja ^{1, 2, 3}
• strukturalne – spowodowane przyczynami organicznymi zlokalizowanymi w OUN, które powodują aktywację osi podwzgórze–przysadka–gonady. Przyczyny PD są podobne u obu płci, a czynnikami ryzyka jest młody wiek dziecka oraz płeć męska. Za najczęstszą przyczynę organiczną PD uważa się hamartoma podwzgórza ^{1, 2, 3, 4, 6} . Jest to wrodzona zmiana nienowotworowa będąca zaburzeniem rozwojowym, może ona zawierać komórki zdolne do syntezy GnRH i będące źródłem ektopowej produkcji hormonu. Ze względu na lokalizację zmiany objawom PD mogą towarzyszyć zaburzenia zachowania, opóźnienie rozwoju oraz atypowa postać padaczki objawiająca się przymusowymi napadami śmiechu ^{1, 10} . PD może także wystąpić u dzieci z encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną, neurofibromatozą typu 1 oraz w przypadkach wad rozwojowych mózgu, takich jak: torbiele pajęczynówki, wodogłowie, dysplazja przegrodowo-oczna. Może również wynikać z wcześniejszego narażenia na promieniowanie jonizujące w przebiegu radioterapii nowotworów OUN ^{1, 2, 3, 4, 6, 7}
• procesy wtórne do GnRH-niezależnego PD – podwyższone stężenie hormonów płciowych utrzymujące się przez dłuższy czas może powodować wcześniejsze pobudzenie neuronów podwzgórza do pulsacyjnego wydzielania GnRH. Dzieje się tak w źle wyrównanym hormonalnie wrodzonym przeroście nadnerczy (WPN). Nie obserwuje się wówczas objawów centralnego PD, gdyż wysokie stężenia androgenów hamują aktywność gonadotropową przysadki w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Objawy dojrzewania pojawiają się w następstwie terapii choroby podstawowej, która skutkuje zmniejszeniem stężenia androgenów nadnerczowych i aktywacją neuronów wydzielających pulsacyjnie GnRH.

W badaniach hormonalnych obserwuje się podwyższone, pokwitaniowe stężenia gonadotropin oraz estradiolu u dziewcząt, a testosteronu u chłopców. W przypadku braku jednoznacznej odpowiedzi diagnostycznej w badaniach podstawowych (niskie stężenia gonadotropin przy przesłankach klinicznych centralnego PD) należy wykonać test stymulacyjny z analogiem GnRH. Typowa dla centralnego PD jest pokwitaniowa odpowiedź przysadki na stymulację, ze wzrostem stężenia gonadotropin z dominacją LH nad FSH (pokwitaniowy stymulowany stosunek stężeń: LH/FSH 0,6-1,0) i szczytowym stężeniem LH >5 j.m./l (w zależności od opracowania i laboratoryjnych metod oznaczania można znaleźć wartości 4,0-8,0 j.m./l) ⁹ . Wiek kostny jest przyspieszony.

W USG stwierdza się pokwitaniowy obraz narządów miednicy mniejszej:

• jajniki o objętości >2 ml, z obecnością pęcherzyków
• powiększenie trzonu macicy, którego wymiar zaczyna górować nad wymiarem szyjki
• obecność kilkumilimetrowego endometrium.

W celu wykluczenia patologii OUN jako przyczyny PD należy wykonać MR głowy i okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. Obrazowanie jest wskazane u wszystkich chłopców z centralnym PD i u dziewcząt, u których pokwitanie rozpoczęło się przed 6 rokiem życia. Potrzeba obrazowania OUN u dziewcząt, u których pierwsze oznaki dojrzewania pojawiły się między 6 a 8 rokiem życia i u których nie stwierdza się objawów ze strony OUN, jest kontrowersyjna. Niemniej jednak ponieważ u 3% z nich rozpoznaje się patologię w obrębie OUN, wykonanie MR w tej grupie pacjentek również powinno być zalecane ⁹ .

W ramach leczenia centralnego PD, w celu zahamowania wydzielania gonadotropin, stosuje się analog GnRH o przedłużonym uwalnianiu, który poprzez stałą stymulację receptorów na powierzchni gonadotropów prowadzi do ich desensytyzacji (regulacja w dół receptorów dla GnRH) i zahamowania osi podwzgórze–przysadka–gonady. Obserwowanym następstwem terapii jest ograniczenie rozwoju cech płciowych z towarzyszącym spowolnieniem wzrastania do tempa przedpokwitaniowego. Leczenie ma na celu: poprawę prognozy wzrostu ostatecznego, synchronizację czasu dojrzewania z grupą rówieśniczą oraz zmniejszenie stresu związanego z dojrzewaniem i pierwszą miesiączką. Poprawa wzrostu ostatecznego zależy od wieku wystąpienia PD i rozpoczęcia terapii. Najlepsze efekty uzyskuje się u dziewcząt z PD zdiagnozowanym przed 6 rokiem życia. U dziewcząt leczonych po 8 roku życia nie obserwuje się poprawy wzrostu ostatecznego ⁹ . Skutki uboczne stosowania analogu GnRH są zazwyczaj łagodne i nie prowadzą do zaprzestania leczenia. Występują: bóle głowy, uderzenia gorąca, zmiany miejscowe w miejscu iniekcji. Po podaniu pierwszej dawki leku może się pojawić u dziewczynki jednorazowe krwawienie z dróg rodnych. Po zakończeniu terapii w krótkim czasie obserwuje się fizjologiczną progresję dojrzewania, a przebyte leczenie nie wiąże się z zaburzeniami płodności czy ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości ⁹ .

W Polsce leczenie GnRH-zależnego PD odbywa się w ramach programu lekowego finansowanego przez Narodowy Fundusz Zdrowia i polega na podawaniu domięśniowo preparatu analogu GnRH o przedłużonym uwalnianiu co 28 dni. Terapia trwa do czasu osiągnięcia przez dziecko wieku właściwego dla wystąpienia cech dojrzewania, zmniejszenia tempa wzrastania <4 cm/rok lub stwierdzenia wieku kostnego powyżej 13 lat ¹¹ .

Rzekome (obwodowe) przedwczesne dojrzewanie

Ta postać PD nie wykazuje związku z wydzielaniem GnRH i gonadotropin (LH, FSH), a za progresję dojrzewania odpowiadają hormony płciowe pochodzące z nadnerczy, gonad lub źródeł egzogennych. W przeciwieństwie do postaci centralnej kolejność występowania cech pokwitania w obwodowym PD może być niezgodna z fizjologią, a dojrzewanie jest niekompletne. Przyczyna tej postaci PD zawsze ma charakter organiczny i wymaga wnikliwej diagnostyki ^{1, 2, 8, 10} . Występuje częściej u chłopców aniżeli u dziewcząt.

W zależności od rodzaju hormonów działających na organizm dziecka obwodowe PD dzieli się na:

• izoseksualne – gdy objawy dojrzewania są zgodne z płcią dziecka:
  • u dziewcząt jako efekt działania estrogenów obserwuje się wystąpienie pierwszej miesiączki przy nieadekwatnie wczesnym etapie rozwoju gruczołów piersiowych
  • u chłopców pod wpływem androgenów następuje powiększenie prącia i rozwój owłosienia płciowego bez adekwatnego powiększenia objętości jąder
• heteroseksualne – gdy dochodzi do rozwoju objawów dojrzewania niezgodnych z płcią dziecka:
  • u dziewcząt pod wpływem androgenów dochodzi do wirylizacji (powiększenie łechtaczki, męski typ sylwetki, hirsutyzm, niska barwa głosu, brak rozwoju piersi)
  • u chłopców pod wpływem estrogenów dochodzi do feminizacji (ginekomastia, brak rozwoju prącia, małe jądra, wysoka tonacja głosu).

Przyczyny obwodowego PD zestawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Przyczyny obwodowego (GnRH-niezależnego) przedwczesnego dojrzewania płciowego

Wrodzony przerost nadnerczy

Najczęstszą przyczyną wrodzonego przerostu nadnerczy jest niedobór 21α-hydroksylazy powodujący zaburzenia steroidogenezy nadnerczowej. Zmniejszenie aktywności tego enzymu skutkuje hiperandrogenizmem, deficytem kortyzolu, a w cięższych postaciach klinicznych także niedoborem aldosteronu. Ze względu na obraz kliniczny, który jest zależny od stopnia niedoboru enzymu, WPN dzieli się na:

• postać klasyczną z utratą soli – najcięższy wariant choroby, w którym poza deficytem kortyzolu występuje również niedobór aldosteronu
• postać klasyczną bez utraty soli z wirylizacją prostą – w tej postaci aktywność enzymu wynosi 1-2% i obserwuje się zmniejszenie stężenia kortyzolu niewystarczające do zahamowania wydzielania ACTH, a czasami również nieznacznie niższe wartości aldosteronu. U dziewcząt objawy narastającej androgenizacji mogą zarówno występować po urodzeniu jako maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych, jak i ujawniać się w późniejszym wieku. U chłopców objawy izoseksualnego GnRH-niezależnego dojrzewania pojawiają się zazwyczaj między 3 a 7 rokiem życia. U dzieci tych obserwuje się znaczne przyspieszenie tempa wzrastania i akcelerację wieku kostnego, które w konsekwencji mogą prowadzić do niskiego wzrostu ostatecznego
• postać nieklasyczną (o późnym początku) – aktywność enzymu wynosi 50-70%, z reguły objawia się PD rozpoczynającym się po 5 roku życia od wystąpienia owłosienia płciowego i trądziku. Objawom mogą towarzyszyć niewielkie przyspieszenie tempa wzrastania i akceleracja wieku kostnego. U dziewcząt dodatkowo obserwuje się powiększenie łechtaczki, a u chłopców powiększenie prącia i ginekomastię. Wzrost ostateczny dziecka jest nieznacznie niższy od wzrostu rodziców. W badaniach hormonalnych stwierdza się podwyższone stężenia poranne 17-OHP (>10 ng/ml), testosteronu i androstendionu przy prawidłowych stężeniach ACTH i DHEAS. Stężenia gonadotropin są niskie. W przypadkach wątpliwych, gdy stężenie porannego 17-OHP wynosi 2-10 ng/ml, wskazane są wykonanie testu z analogiem ACTH i ocena przyrostu stężenia 17-OHP po stymulacji lub ocena profilu steroidowego w dobowej zbiórce moczu ^{12, 13} . Leczenie WPN o późnym początku polega na substytucji hydrokortyzonu w celu obniżenia stężeń androgenów. U części pacjentów, szczególnie u chłopców, terapię można odstawić po osiągnięciu wzrostu ostatecznego. U dziewcząt i kobiet często leczenie wymaga kontynuacji ze względu na zaburzenia miesiączkowania, trądzik i hirsutyzm związane z nadmiarem androgenów.

Wprowadzone w 2016 roku badania przesiewowe u noworodków w kierunku klasycznej postaci niedoboru 21α-hydroksylazy znacznie przyczyniły się do wczesnego wykrywania choroby (przed wystąpieniem objawów niewydolności nadnerczy) oraz wdrożenia leczenia substytucyjnego. PD u dzieci z klasyczną postacią WPN jest oznaką niewystarczającego wyrównania hormonalnego (np. niesystematycznego leczenia, stosowania zbyt małej dawki hydrokortyzonu).

Zespół McCune’a-Albrighta

To zespół genetyczny, u podłoża którego leży somatyczna aktywująca mutacja genu GNAS1 kodującego powstawanie białka Gsα. Konsekwencją tej mutacji jest wzrost cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórce, co prowadzi do proliferacji komórek i ich wzmożonej funkcji. Ponieważ do mutacji dochodzi po podziale zygoty, organizm pod względem mutacji jest mozaiką. Przekłada się to na różnorodny obraz kliniczny zespołu.

PD w przebiegu zespołu McCune’a-Albrighta występuje częściej u dziewcząt, a główną manifestacją endokrynologiczną są przedwczesne krwawienia z dróg rodnych, którym może towarzyszyć rozwój gruczołów piersiowych ^{1, 2, 3} . Krwawienia te stanowią konsekwencję tworzących się w jajnikach torbieli, które są źródłem estrogenów. W badaniach hormonalnych stwierdza się niskie podstawowe i stymulowane stężenia gonadotropin, przy wysokim stężeniu estradiolu. W obrazie USG miednicy mniejszej uwagę zwraca jednostronna lokalizacja zmian, co jest przyczyną dysproporcji w wielkości obu gonad ^{2, 10} . Macica może być powiększona, z widocznym pogrubieniem endometrium. Objawy mają zazwyczaj cykliczny charakter i mogą prowadzić do przyspieszenia wieku kostnego. Dlatego też u dziewczynki z powtarzającymi się epizodami powiększenia piersi czy krwawieniami z dróg rodnych należy pomyśleć o diagnostyce w kierunku tego zespołu.

U chłopców PD występuje rzadziej (15%) i ma postać izolowanego powiększenia jąder, rzadziej owłosienia płciowego.

Typowymi składowymi zespołu poza PD są często jednostronne zmiany skórne o charakterze plam café au lait oraz dysplazja włóknista kości dotycząca głównie kości twarzoczaszki. Diagnoza jest zazwyczaj kliniczna, stawiana na podstawie obecności 2 z 3 powyższych objawów. Zespół kojarzy się również z wieloma innymi zaburzeniami dotyczącymi układu endokrynnego (takimi jak: nadczynność tarczycy, zespół Cushinga, gigantyzm), co należy uwzględniać w ocenie pacjenta.

W leczeniu PD w przebiegu zespołu McCune’a-Albrighta u dziewcząt stosuje się: leki antyestrogenowe (tamoksyfen), inhibitory aromatazy (letrozol) lub octan medroksyprogesteronu. Nie zaleca się chirurgicznego usuwania torbieli, gdyż w tym zespole mają one tendencję do nawracania.

Rodzinna testotoksykoza

To schorzenie spowodowane aktywującą mutacją genu dla receptora LH, która występuje zazwyczaj rodzinnie. Prowadzi ona do wydzielania testosteronu przez komórki Leydiga ^{10, 14} . Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Manifestację kliniczną stwierdza się jedynie u chłopców, a objawy PD (owłosienie płciowe, powiększenie prącia, nieadekwatnie mały w stosunku do pozostałych cech płciowych symetryczny wzrost objętości jąder) pojawiają się u nich między 2 a 4 rokiem życia ^{10, 14} . Ponadto obserwuje się przyspieszenie tempa wzrastania z niskim wzrostem ostatecznym. W leczeniu stosuje się leki antyandrogenowe w połączeniu z inhibitorami aromatazy ^{10, 14, 15} .

Zmiany nowotworowe

Pewne znaczenie w etiologii GnRH-niezależnego PD mają zmiany nowotworowe. Charakterystyczną cechą takiego PD jest duża dynamika narastania objawów oraz obecność znacznie podwyższonych stężeń hormonów: DHEAS w guzach nadnerczy i testosteronu w guzach jąder. U pacjentów z hormonalnie czynnymi nowotworami nadnerczy oprócz androgenizacji obserwuje się objawy zespołu Cushinga spowodowane wydzielaniem glikokortykosteroidów przez komórki guza. W nowotworach wywodzących się z komórek Leydiga cechom przedwczesnego pokwitania spowodowanego wysokim stężeniem testosteronu towarzyszy asymetria jąder. Ponadto GnRH-niezależne PD może wystąpić u chłopca z guzem germinalnym wydzielającym gonadotropinę kosmówkową (hCG – human chorionic gonadotropin). Na skutek reakcji krzyżowej cząsteczka hCG wiąże się z receptorem dla LH i pobudza komórki Leydiga do wydzielania testosteronu. U dziewcząt guzy te mogą pozostać długo nierozpoznane, ponieważ nie obserwuje się u nich klinicznych cech PD, gdyż do wydzielania estrogenów przez jajniki, oprócz obecności LH, konieczna jest stymulacja FSH ¹⁶ .

Niedoczynność tarczycy

Warto wspomnieć, że cechy PD mogą towarzyszyć niedoczynności tarczycy wskutek podobieństwa cząsteczki TSH do cząsteczek LH i FSH ¹⁰ . W długo trwającej ciężkiej niedoczynności tarczycy wysokie stężenie tyreoliberyny (TRH – thyrotropin-releasing hormone) może pobudzać wydzielanie TSH oraz FSH, a dodatkowo podwyższone stężenie TSH stymuluje receptory dla gonadotropin, co skutkuje powiększeniem gruczołów piersiowych u dziewcząt i jąder u chłopców. W tym typie dojrzewania nie obserwuje się przyspieszenia wzrastania, a wiek kostny jest opóźniony. Objawy PD ustępują po wyrównaniu niedoczynności tarczycy.

Łagodne warianty przedwczesnego dojrzewania

W łagodnym PD występuje zazwyczaj jeden z objawów pokwitania, a jego progresja jest niewielka lub nie następuje ¹ . Postaci te w porównaniu z wyżej wymienionymi progresywnymi formami PD nie wymagają leczenia, a jedynie wnikliwej obserwacji dziecka w celu oceny dalszego postępu dojrzewania.

Wśród łagodnych wariantów PD wyróżnia się:

• przedwczesny rozwój gruczołów piersiowych (thelarche praecox) – najczęstsza postać PD dotycząca dziewczynek w pierwszych 3 latach życia (50% przypadków PD). Dochodzi w nim do izolowanego jedno- lub obustronnego powiększenia gruczołów piersiowych, najczęściej nieprzekraczającego stadium T2/3 w skali Tannera w 1-2 roku życia, które następnie zazwyczaj ustępuje do 2-3 roku życia ^{1, 2, 17} . Jego patomechanizm nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że u podłoża tego zjawiska może leżeć zwiększona wrażliwość tkanki gruczołów piersiowych na niewielkie ilości estrogenów produkowanych przez małe torbiele jajników. Charakterystyczną cechą jest brak progresji rozwoju piersi lub cykliczne ich powiększanie i zmniejszanie. U większości dzieci obserwuje się spontaniczną regresję objawów, a u pozostałych gruczoły mogą przetrwać powiększone do okresu pokwitania ^{1, 17} . W tym wariancie PD nie obserwuje się przyspieszenia tempa wzrastania oraz wieku kostnego ^{1, 2, 4} . W badaniach hormonalnych stwierdza się małe podstawowe i stymulowane stężenia LH przy nieco podwyższonym stężeniu FSH i cyklicznie wykrywalnym estradiolu
• przedwczesny rozwój owłosienia płciowego (pubarche praecox) – stanowi około 25% przypadków PD i dotyczy częściej dziewczynek między 3 a 8 rokiem życia z nadmierną masą ciała. Rozwój owłosienia płciowego spowodowany jest wydzielaniem androgenów nadnerczowych, głównie dehydroepiandrosteronu (DHEA) oraz jego siarczanu (przedwczesne adrenarche) ¹⁷ . U dzieci tych obserwuje się wysoki wzrost oraz niewielką akcelerację wieku kostnego (1-2 lata). Często pojawiają się również intensywny zapach potu lub niewielki trądzik. Z odchyleń w badaniach hormonalnych stwierdza się łagodne podwyższenie stężeń androgenów charakterystyczne dla wczesnych faz dojrzewania. Wariant ten wymaga różnicowania z progresywnym PD przebiegającym z hiperandrogenizmem (guzy nadnerczy/gonad wydzielające androgeny, nieklasyczny WPN) ^{1, 3, 4, 17} . Algorytm diagnostyczny hiperandrogenizmu w okresie dziecięcym przedstawiono na rycinie 3
• izolowaną przedwczesną miesiączkę (menarche praecox) – rzadko obserwowana postać PD objawiająca się pojedynczym krwawieniem lub cyklicznymi krwawieniami z dróg rodnych. Jej patogeneza nie jest znana. Przypuszcza się, że za krwawienia mogą być odpowiedzialne torbiele powstające w jajnikach ^{1, 2, 3, 18} . Zaburzenie to może ustąpić samoistnie i nie ma wpływu na przebieg dojrzewania w fizjologicznym wieku ^{2, 8, 18} . Jeśli torbiele mają charakter nawracający, mogą powodować przyspieszenie wieku kostnego i należy wykluczyć zespół McCune’a-Albrighta.

Rycina 3. Algorytm diagnostyczny hiperandrogenizmu w okresie dzieciństwa¹⁶

Przedwczesne dojrzewanie w dobie pandemii SARS-CoV-2

W najnowszych badaniach podkreśla się znaczenie czynników środowiskowych w patogenezie PD. Stagi i wsp. przeanalizowali częstość występowania PD u dziewcząt w czasie pandemii COVID-19 we Włoszech ¹⁹ . Wykazali znamienny wzrost liczby przypadków PD w trakcie lockdownu lub po jego zakończeniu w porównaniu z takim samym okresem przed wybuchem pandemii. Stwierdzono również znaczącą progresję cech dojrzewania u dziewcząt z wcześniej rozpoznanym PD, które podlegały obserwacji klinicznej. Źródło obserwowanych zmian upatruje się w zwiększeniu masy ciała i czasu spędzanego przed ekranami urządzeń mobilnych oraz czynnikach psychologicznych towarzyszących okresowi izolacji. Przypuszczenia te wymagają jednak dalszych badań.

Podsumowanie

Niepokój rodziców związany z początkiem oraz przebiegiem dojrzewania płciowego jest częstym powodem wizyt w poradniach pediatrycznych oraz endokrynologicznych. Większość dziewczynek prezentujących jedną izolowaną cechę dojrzewania (najczęściej rozwój gruczołów piersiowych), której nie towarzyszą przyspieszenie wzrastania oraz akceleracja wieku kostnego, nie wymaga leczenia, a jedynie obserwacji do okresu fizjologicznego dojrzewania. U chłopców, ze względu na duże ryzyko organicznego podłoża choroby, dokładna diagnostyka jest wskazana w każdym przypadku PD. Zważywszy na wiele przyczyn i postaci progresywnego PD, leczenie oraz diagnostyka różnią się znacząco w zależności od ustalonego rozpoznania.