• pacjent przyjmuje klozapinę w zaleconej dawce przez co najmniej sześć miesięcy,
• stężenie klozapiny mieści się w zakresie terapeutycznym (350-450 µ/L),
• wykluczono inne czynniki (np. używanie substancji psychoaktywnych).

Rozpoznając CRS, należy pamiętać, że u tzw. late responders (pacjentów z późną odpowiedzią na leczenie) poprawa stanu psychicznego może następować nawet po upływie sześciu miesięcy leczenia.[8]

Epidemiologia

Wydaje się, że podawana 20-proc. częstość występowania TRS jest wartością nazbyt optymistyczną i zaniżoną. Szacuje się, że nawet do 60 proc. pacjentów ze schizofrenią jest opornych na leczenie.[9] W pierwszym epizodzie schizofrenii oporność na leczenie może wynosić do 15 proc.[10] Częściową odpowiedź na leczenie obserwuje się u ok. 30 proc. pacjentów, zaś ok. 30 proc. (nawet do 70 proc.) pacjentów z TRS jest opornych na klozapinę (~10 proc. wszystkich chorych).[11]

Przyczyny lekooporności

Niska skuteczność leków przeciwpsychotycznych może być cechą choroby obecną już podczas pierwszego epizodu psychozy lub rozwinąć się w trakcie kolejnych epizodów. Być może istnieją dwa podtypy lekooporności:

1) obecna od początku choroby i rozwijająca się w trakcie progresji schizofrenii – wynikająca ze zmian neurorozwojowych (10-15 proc. pacjentów),

2) powstająca na różnych etapach choroby – w przebiegu okresów nieleczonej psychozy lub podczas kolejnych epizodów psychotycznych na podłożu patologicznych procesów adaptacyjnych.
 

Ponadto czynniki wpływające na rozwój lekooporności mogą mieć efekt addytywny – żeby powstała TRS, konieczne jest przekroczenie ich krytycznej liczby. Alternatywnie pacjenci z licznymi czynnikami ryzyka lekooporności mają cięższą postać schizofrenii, słabiej reagującą na leczenie lekami przeciwpsychotycznymi.

Tabela 1. Dlaczego niektórzy pacjenci są oporni na leczenie LPP

Wykazano, że lekooporność nie wynika z niewłaściwego wychwytu lub wiązania LPP przez receptory w mózgu.[12]

Dlaczego zatem niektórzy pacjenci są oporni na leczenie LPP?

Mamy co najmniej kilkanaście możliwych odpowiedzi na to pytanie. W tabeli 1 zebrano najważniejsze z nich.

Tabela 2. Czynniki predykcyjne TRS

Tabela 3. Czynniki wpływające na stężenie klozapiny

Istnieje szereg czynników predykcyjnych TRS. Ich zestawienie przedstawia tabela 2. Wydaje się, że czynniki te, niezależnie od stopnia odpowiedzi na leczenie, wskazują na ciężki przebieg choroby. Można zatem założyć, że TRS stanowi szczególną, ciężką postać schizofrenii. Wczesne wykrycie czynników predykcyjnych powinno być przesłanką do rozważenia zmiany leczenia na klozapinę, gdyż opóźnienie włączenia klozapiny naraża pacjenta na nieskuteczne próby terapii innymi LPP. Nieskuteczność leczenia może również wynikać z niedostatecznego stężenia klozapiny we krwi. Przyczyną może być nieprawidłowe dawkowanie, słaba absorpcja leku lub szybki jego metabolizm (klozapina jest metabolizowana przez izoenzymy 1A2, 2C, 2D6, 2E1 oraz 3A3/4 cytochromu P450). Ponadto, na jej stężenie we krwi wpływa szereg czynników. Zostały one przedstawione w tabeli 3.

Leczenie TRS

Lekiem z wyboru jest klozapina. Jej skuteczność wobec objawów pozytywnych potwierdzono w szeregu badań i metaanaliz[11], w tym zawartych w Cochrane Library.[13] Nie wiadomo, czy klozapina jest bardziej skuteczna wobec objawów negatywnych. Leczenie klozapiną powinno trwać od ośmiu tygodni do sześciu miesięcy, dawka winna wynosić od 300 do 900 mg/d., poziom leku w osoczu co najmniej 350-450 µg/L. Długi zalecany czas leczenia klozapiną wynika z faktu, że ponad 50 proc. pacjentów uzyskuje odpowiedź na nią po upływie ponad jednego-dwóch miesięcy. Jeśli ta terapia jest nieskuteczna, należy rozważyć jedną ze strategii augmentacji klozapiny:

1) dodanie innego LPP,

2) elektrowstrząsy (EW),