Duloksetyna – lek przeciwdepresyjny o szerokim profilu działania

zespołów bólowych o różnej etiologii ² . Dodatkowo jest stosowana w leczeniu bólu neuropatycznego, fibromialgii oraz wysiłkowego nietrzymania moczu ³ . Duloksetyna jest lekiem skutecznym i dość dobrze tolerowanym w przypadku współwystępowania różnego rodzaju dolegliwości fizycznych oraz objawów depresyjnych ¹ .

Historia duloksetyny

Duloksetynę stworzyli naukowcy współpracujący z Eli Lilly – David Robertson, David Wong i Joseph Krushinski (zostali oni wymienieni jako wynalazcy w zgłoszeniu patentowym złożonym w 1986 r. i udzielonym w 1990 r.). Pierwsza publikacja dotycząca odkrycia racemicznej postaci duloksetyny, określanej jako LY227942, ukazała się w 1988 r. Enancjomer (+) LY227942, przypisany LY248686, został wybrany do dalszych badań, ponieważ hamował wychwyt zwrotny serotoniny w synaptosomach szczurów dwukrotnie silniej niż enancjomer (–). Cząsteczka ta została następnie nazwana duloksetyną ⁴ .

W 2001 r. firma Eli Lilly złożyła w FDA wniosek o nowy lek (NDA – new drug application) dla duloksetyny. Trzy lata później została ona zatwierdzona w leczeniu depresji i neuropatii cukrzycowej. Również w roku 2004 duloksetyna została zatwierdzona do stosowania w wysiłkowym nietrzymaniu moczu (SUI – stress urinary incontinence) w Europie ⁵ . W 2007 r. Health Canada zatwierdziło duloksetynę w leczeniu depresji i obwodowego bólu neuropatycznego u cukrzyków.

Cechy fizykochemiczne

Rycina 1. Struktura chemiczna duloksetyny

Duloksetyna (chlorowodorek duloksetyny: LY248686, chlorowodorek N-metylo-g-1-naftalenyloksy-2-tiofeno-propanaminy) (ryc. 1) jest zrównoważonym podwójnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (norepinefryny). Dodatkowo, blokując pompę zwrotnego wychwytu dopaminy (transporter dopaminy), wpływa na przekaźnictwo dopaminergiczne. Ponieważ dopamina jest inaktywowana przez wychwyt zwrotny noradrenaliny w korze czołowej, w której występuje niewiele transporterów dopaminowych, duloksetyna może nasilać przekaźnictwo dopaminergiczne w tej części mózgu ^{3, 6} .

Właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest dostępna w postaci kapsułek dojelitowych i dobrze wchłaniana drogą doustną. Podaje się ją raz dziennie ⁷ , a zakres terapeutyczny mieści się między 60 a 120 mg na dobę. Po podaniu pojedynczych doustnych dawek 20 mg duloksetyny czas do osiągnięcia C_max mieści się zwykle w zakresie 4-6 godz. u zdrowych dorosłych ochotników ⁸ . Okres półtrwania w osoczu wynosi ok. 12 godz. ⁷ Biodostępność – 50%. Objętość dystrybucji – 10-14 l/kg ⁷ .

Badania z użyciem duloksetyny znakowanej ¹⁴ C wskazują, że lek jest silnie związany z białkami osocza (>95%) ⁹ . Badania in vitro sugerują z kolei, że duloksetyna może hamować CYP2D6 i być metabolizowana zarówno przez CYP1A2, jak i CYP2D6 do wielu nieaktywnych metabolitów ⁹ .

Wskazania do stosowania duloksetyny

Tabela 1. Wskazania do stosowania duloksetyny

Warto nadmienić, że rejestracje duloksetyny mogą się istotnie różnić w zależności od agencji regulującej rynek (tab. 1).

Dane dotyczące skuteczności

Depresja

W opublikowanym w 2011 r. systematycznym przeglądzie piśmiennictwa dotyczącym skuteczności stosowania duloksetyny w leczeniu zaburzeń depresyjnych stwierdzono, że lek jest istotnie skuteczniejszy od placebo w zakresie odpowiedzi na leczenie (OR 1,99; 95% CI 1,65-2,39; 12 badań klinicznych) oraz remisji (OR 1,91; 95% CI 1,64-2,35; 9 badań) ¹¹ . Wykazano efektywność duloksetyny wobec objawów lękowych u chorych z depresją ¹² , chorych z mniej nasilonymi (niższe wyjściowe wyniki w skali Hamiltona) objawami depresji ¹³ , a także, co rzadkie w badaniach klinicznych, w populacji chorych w wieku podeszłym ¹⁴ .

Depresja ze współistniejącym bólem

Dotychczas przeprowadzone badania wskazują, że u co najmniej 65% chorych na depresję współwystępują różnego rodzaju dolegliwości bólowe ¹⁵ . Szczególną uwagę zwraca populacja chorych przewlekle, u których zaburzenia depresyjne i ból są wyjątkowo uciążliwe. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów, którzy cierpią na choroby nowotworowe (>10% chorych) ¹⁶ , choroby autoimmunologiczne oraz zwyrodnieniowe (reumatoidalne zapalenie stawów – 75,8% i choroba zwyrodnieniowa stawów – 50%). U tych osób dominuje ból, który może być przyczyną pojawienia się objawów depresji ¹⁷ .

Do najczęstszych zespołów bólowych występujących w przebiegu zaburzeń depresyjnych należą: napięciowe bóle głowy, bóle pleców, mięśni, stawów, bóle w klatce piersiowej, pieczenie skóry lub błon śluzowych, a także dyspareunia ¹⁸ . Dowiedziono, że duloksetyna jest wysoce skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym w redukcji emocjonalnych i fizycznych objawów depresji (zarówno objawów zespołu depresyjnego, jak i zespołów bólowych w przebiegu depresji, ocenianych w skali MADRS – Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, HAM-D-17 – Hamilton Rating Scale for Depression oraz BPI – Brief Pain Inventory) ^{1, 19, 20, 21, 22, 23} . Mechanizm działania duloksetyny przekłada się na jej właściwości przeciwbólowe, poprzez wpływ na szlaki serotoninergiczny i noradrenergiczny ośrodkowego układu nerwowego. Dowiedziono, że nasilenie transmisji neuroprzekaźnictwa może skutecznie łagodzić ból na poziomie mózgowia i rdzenia kręgowego ¹ . Na podstawie 2 zbiorczych badań klinicznych nad zastosowaniem duloksetyny (w dawce 60 mg) wykazano, że lek zmniejsza nasilenie bólu o ok. 50% u chorych z depresją, niezależnie od poprawy w zakresie objawów depresyjnych. Dotychczas przeprowadzone badania dowiodły, że złagodzenie objawów fizycznych u chorych z depresją znacznie zwiększa prawdopodobieństwo uzyskania remisji ²⁴ .

Zespół lęku uogólnionego

W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych wykazano skuteczność duloksetyny w leczeniu zespołu lęku uogólnionego w zakresie funkcjonowania, jakości życia chorych i symptomatologii ²⁵ . Ponadto wykazano jej skuteczne działanie u chorych w podeszłym wieku z lękiem uogólnionym ²⁶ , podobną efektywność do wenlafaksyny, a także skuteczność w zapobieganiu nawrotom lęku uogólnionego ²⁷ .

W związku z wynikami dotychczasowych badań nie zaleca się stosowania duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych innych niż zaburzenia lękowe uogólnione ²⁸ .

Obwodowa neuropatia cukrzycowa

W 5 randomizowanych badaniach, w porównaniu z placebo, amitryptyliną oraz pregabaliną, duloksetyna okazała się jednym z najlepiej przebadanych i najskuteczniejszych leków w leczeniu neuropatii cukrzycowej. Stosowano ją w dawkach od 20 do 120 mg ²⁹ . W 2 analizach kohort historycznych (obserwacje naturalistyczne) zaobserwowano, że chorzy leczeni duloksetyną w znacznie niższym odsetku wymagają podawania preparatów zawierających opiaty w celu uzyskania wystarczającej kontroli bólu ³⁰ .

Fibromialgia

Proponowane postępowanie w przypadku fibromialgii obejmuje szereg rekomendacji niefarmakologicznych (terapia poznawczo-behawioralna, ćwiczenia fizyczne oraz oddziaływania fizykoterapeutyczne) i farmakologicznych, do których należy stosowanie amitryptyliny, pregabaliny, milnacypranu i duloksetyny ³¹ .

W opublikowanej w 2011 r. metaanalizie porównującej tolerację i skuteczność w leczeniu fibromialgii zastosowano amitryptylinę (612 chorych), milnacypran (4129 chorych) oraz duloksetynę (1411 chorych). Metaanaliza ostatecznie wykazała niewielką przewagę duloksetyny nad milnacypranem w zakresie redukcji objawów fibromialgii. W badaniu wskazano na metodologiczne ograniczenia badań nad amitryptyliną ³² .

Inne przewlekłe zespoły bólowe

W Stanach Zjednoczonych FDA zarejestrowała duloksetynę w leczeniu bólu określonego ogólnie jako „przewlekły ból mięśniowo-szkieletowy”. Ta rejestracja opierała się na badaniach klinicznych wskazujących na skuteczność leku w dawce 60 mg na dobę stosowanej w przewlekłych zespołach bólowych dolnej części pleców oraz przewlekłym bólu związanym z osteoarthritis.

Wysiłkowe nietrzymanie moczu

Wysiłkowe nietrzymanie moczu definiuje się jako nietrzymanie moczu w trakcie wysiłku fizycznego, kichania lub kaszlu. Duloksetyna poprzez noradrenergiczny mechanizm działania (stymulacja α₁-adrenergiczna) zwiększa pojemność pęcherza moczowego oraz aktywność skurczową zwieraczy. Mechanizm serotoninowy odpowiedzialny jest za pobudzanie receptorów 5-HT₂ w nerwie sromowym. W trakcie stosowania duloksetyny opisywano istotną, ok. 50% redukcję liczby epizodów nietrzymania moczu oraz większą efektywność terapii łączonej z treningiem mięśni dna miednicy w porównaniu z samą farmakoterapią lub samym treningiem ³³ .

Interakcje z innymi lekami

• Nie zaleca się stosowania duloksetyny łącznie z innymi lekami o działaniu serotoninowym (ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego), w tym większością leków przeciwdepresyjnych, zwłaszcza z grup SSRI/SNRI, lekami trójpierścieniowymi (zwłaszcza amitryptyliną i imipraminą) oraz tramadolem ³⁴ . Duloksetyna stosowana z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) również może powodować wystąpienie śmiertelnego zespołu serotoninowego, dlatego nie należy ich podawać łącznie ani stosować duloksetyny w ciągu 14 dni od odstawienia inhibitorów MAO ³ .
• Nie należy włączać inhibitora MAO w ciągu przynajmniej 5 dni od odstawienia duloksetyny ³ .
• Duloksetyna może powodować wzrost ryzyka krwawienia w połączeniu z antykoagulantami (np. warfaryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne), szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym ³ .
• Inhibitory CYP450 1A2 (takie jak fluwoksamina) oraz CYP450 2D6 (takie jak paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna) podwyższają stężenie duloksetyny w surowicy i w takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie jej dawki ³ .
• Palenie tytoniu indukuje CYP450 1A2 i może prowadzić do obniżenia stężenia duloksetyny, choć modyfikowanie dawki w przypadku pacjentów palących nie jest zalecane ³ .
• Poprzez hamujący wpływ na CYP450 1A2 duloksetyna może zmniejszać klirens teofiliny i klozapiny, jednak przeprowadzone badania nie potwierdziły jej istotnego wpływu na klirens teofiliny ³ .
• Poprzez hamujący wpływ na CYP450 2D6 duloksetyna może teoretycznie modyfikować przeciwbólowe działanie kodeiny oraz podwyższać stężenie niektórych β-adrenolityków i atomoksetyny w surowicy. Dodatkowo może teoretycznie podwyższać stężenie tiorydazyny i powodować niebezpieczne zaburzenia rytmu serca ³ .

Dawkowanie i sposób podawania

• Duże zaburzenia depresyjne – dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg 1 × na dobę. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania większych dawek niż 60 mg na dobę (maksymalnie do 120 mg na dobę). Nie uzyskano jednak dowodów klinicznych na to, że u pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść korzyści ² .
• Zaburzenia lękowe uogólnione – zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg 1 × na dobę. W przypadku braku właściwej odpowiedzi na leczenie należy zwiększyć dawkę do 60 mg. Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę – bezpieczeństwo ich stosowania oceniano w badaniach klinicznych. Dlatego u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należy zwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu przez pacjenta. Po utrwaleniu się odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom ² .
• Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej, fibromialgia i inne wskazania – dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg 1 × na dobę. U osób, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści. Odpowiedź kliniczną należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie u pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią kliniczną mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych wyników. Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia.
• Istnieją dowody na skuteczność duloksetyny w bólach neuropatycznych innego pochodzenia oraz w fibromialgii (w dawce 120 mg na dobę) ³⁵ . Zdaniem wielu autorów duloksetyna jest rozsądnym wyborem w zespołach depresyjnych ze współistniejącymi zespołami bólowymi. Duloksetyna podawana 2 × na dobę w dawce 40 mg wykazywała korzystne działanie w nietrzymaniu moczu, prawdopodobnie poprzez zwiększanie napięcia mięśnia zwieracza cewki moczowej ¹ .

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku – nie zaleca się dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku jedynie ze względu na wiek. Jednakże, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność, stosując duloksetynę u starszych osób, szczególnie z dużymi zaburzeniami depresyjnymi lub uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przypadku podawania dawki 120 mg na dobę, dla której istnieją ograniczone dane ² .
• Zaburzenia czynności wątroby – nie wolno stosować duloksetyny u pacjentów z chorobami wątroby powo-dującymi zaburzenia jej czynności ² .
• Zaburzenia czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min). Nie wolno stosować duloksetyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ² .
• Dzieci i młodzież – duloksetyny nie należy stosować u pacjentów poniżej 18 r.ż. w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego leku w terapii zaburzeń lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku 7-17 lat. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych ² .
• Ciąża – brak wystarczających danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. Znajduje się ona w kategorii C w klasyfikacji leków stosowanych w ciąży wg FDA ³ . Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w przypadku gdy poziom narażenia układowego (pole pod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna. Zasadniczo stosowanie u pacjentek w ciąży nie jest zalecane, szczególnie w I trymestrze. Należy uwzględnić ryzyko dla płodu, które wiąże się z przyjmowaniem leku. Duloksetynę można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Pacjentkom należy zalecić, aby poinformowały lekarza, jeżeli w trakcie leczenia zajdą lub zamierzają zajść w ciążę ² .
• Karmienie piersią – w badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono, że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramach w przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi ok. 0,14% dawki stosowanej u matki. Nie zaleca się przyjmowania duloksetyny w okresie karmienia piersią, ponieważ nie określono jej bezpieczeństwa dla niemowląt ² . Jeśli w trakcie stosowania leku przez karmiącą matkę u dziecka wystąpią objawy rozdrażnienia lub sedacji, należy rozważyć odstawienie leku lub zaprzestanie karmienia piersią. Powinno się zestawić zalety karmienia piersią z ryzykiem i korzyściami wynikającymi ze stosowania leku przeciwdepresyjnego lub z odstąpienia od farmakoterapii, biorąc pod uwagę zarówno dobro matki, jak i dziecka ³ .

Istotne działania niepożądane

Są najprawdopodobniej spowodowane podwyższeniem stężenia serotoniny i noradrenaliny w sąsiedztwie receptorów serotoninowych znajdujących się w rejonach poza terapeutycznym działaniem leku (np. niepożądane działanie serotoniny na ośrodek snu powodujące bezsenność, niepożądany wpływ noradrenaliny na uwalnianie acetylocholiny, a w rezultacie zmniejszenie apetytu, wzrost wartości ciśnienia tętniczego, zatrzymanie moczu itd.) ³ . Większość objawów niepożądanych występuje natychmiast, ale często ustępują one wraz z upływem czasu.

• Nudności, biegunka, zmniejszenie apetytu, suchość w ustach, zaparcia (powyżej 5% leczonych) ³⁶ .
• Bezsenność, sedacja, zawroty głowy ³ .
• Zaburzenia funkcji seksualnych (mężczyźni: zaburzenia ejakulacji/orgazmu, impotencja, spadek libido; kobiety: zaburzenia orgazmu) ³ .
• Nadmierna potliwość ³ .
• Wzrost wartości ciśnienia tętniczego. W przypadku zalecanych dawek obserwowano niewielkie wzrosty ciśnienia tętniczego (średnio o 12 mmHg skurczowego i 7 mmHg rozkurczowego). Przy dawce ok. 120 mg na dobę można się spodziewać większych wzrostów. Obserwowane wzrosty dotyczyły najczęściej kilku pierwszych dni stosowania leku. Wyższe dawki mogą powodować również zaburzenia regulacji ortostatycznej i wzrost tętna. Zaleca się początkowe stosowanie dawek wstępnych (np. 30 mg na dobę) przez pierwszych kilka dni terapii oraz obserwację ciśnienia tętniczego ³⁷ .
• Zatrzymanie moczu ³ .
• Wzrost aktywności enzymów wątrobowych u 1% leczonych (fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa i asparaginianowa), ustępujący po odstawieniu leku ²⁶ .

Środki ostrożności/przeciwwskazania

• U pacjentów z niekontrolowaną jaskrą z wolnym kątem przesączania.
• U osób spożywających znaczne ilości alkoholu.
• U chorych przyjmujących inhibitor MAO.
• U pacjentów przyjmujących tiorydazynę.
• W przypadku udowodnionej wrażliwości na duloksetynę ³ .

Ostrzeżenia i środki ostrożności związane z przyjmowaniem leku

• Duloksetyna jest związana ze średnim wzrostem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Zaleca się pomiar ciśnienia przed rozpoczęciem leczenia i okresowo przez cały czas stosowania leku ²⁵ .
• Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami napadowymi w wywiadzie ²⁵ .
• Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic podczas przyjmowania leku. Duloksetynę należy więc stosować ostrożnie u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania ³ .
• Nagłe odstawienie leku może spowodować zespół odstawienia. Jego objawy to zawroty głowy, nudności, ból głowy, parestezje, wymioty, drażliwość i koszmary senne. U pacjentów przyjmujących duloksetynę należy stopniowo zmniejszać dawkę zamiast nagle przerywać leczenie ²⁵ .
• Lek jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na kapsułki duloksetyny ²⁵ .

Podsumowanie

Skuteczność duloksetyny w leczeniu epizodów depresji oraz zapobieganiu jej nawrotom została udowodniona klinicznie. Poza leczeniem zaburzeń depresyjnych i zaburzeń lękowych uogólnionych znajduje zastosowanie w terapii wysiłkowego nietrzymania moczu oraz niektórych zaburzeń bólowych (neuropatii cukrzycowej i fibromialgii). Podsumowując, duloksetyna jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym w leczeniu epizodu dużej depresji i w leczeniu zapobiegawczym. Ponadto specyficzną grupą chorych mogących odnosić szczególne korzyści z jej stosowania są pacjenci z epizodem depresyjnym i istotnymi klinicznie dolegliwościami bólowymi.