Związek wariantów genu GRIN2A z wczesnym początkiem schizofrenii – przełomowe wyniki badań

W najnowszym badaniu opublikowanym w Molecular Psychiatry wykazano, że warianty null genu GRIN2A są silnie związane z ryzykiem wczesnego początku schizofrenii oraz innych zaburzeń psychicznych. Odkrycie to kwestionuje dotychczas dominujące przekonanie, że ciężkie zaburzenia psychiczne wynikają jedynie z wielogenowego obciążenia dziedzicznego. Analiza objęła 235 osób z patogennymi wariantami GRIN2A z międzynarodowego rejestru GRIN i stanowi jedno z największych dotychczasowych opracowań dotyczących tego genu.

GRIN2A koduje podjednostkę GluN2A receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), kluczowego dla synaptycznej transmisji glutaminergicznej i plastyczności neuronalnej. Choć gen znany był wcześniej głównie z powiązań z padaczką i zaburzeniami neurorozwojowymi, nowe analizy sugerują, że deficyt jego funkcji może prowadzić bezpośrednio do zaburzeń psychotycznych o bardzo wczesnym początku.

W analizie przeżycia wykazano, że względne ryzyko wystąpienia zaburzeń psychotycznych o początku w dzieciństwie było zwiększone około 80-90-krotnie u nosicieli wariantów GRIN2A null (mutacji prowadzących do całkowitej utraty białka) w porównaniu z osobami bez tych wariantów. Objawy psychotyczne pojawiały się istotnie wcześniej, najczęściej w dzieciństwie lub wczesnej adolescencji, co wyraźnie odróżnia ten fenotyp od typowego przebiegu schizofrenii o początku wczesnodorosłym. Zaburzenia nastroju oraz zaburzenia lękowe również występowały istotnie częściej i znacznie wcześniej niż w populacji ogólnej.

Co istotne klinicznie, u znacznej części pacjentów objawy psychiatryczne występowały bez towarzyszącej czynnej padaczki lub niepełnosprawności intelektualnej, co wskazuje, że utrata funkcji GRIN2A może prowadzić do izolowanej fenotypowo postaci wczesnopoczątkowej schizofrenii. Odmiennie, warianty genu GRIN2A typu missense (mutacje, które zmieniały funkcję białka, nie powodując jej całkowitej utraty) nie wiązały się z porównywalnym wzrostem ryzyka zaburzeń psychiatrycznych.

Autorzy przedstawili również wstępne obserwacje terapeutyczne - u czterech pacjentów z zaburzeniami psychicznymi związanymi z GRIN2A null zastosowanie L-seryny, prekursora D-seryny i koagonisty receptora NMDA, wiązało się z redukcją objawów psychotycznych, w tym ustąpieniem halucynacji, poprawą zachowania i funkcjonowania klinicznego.

Wyniki te sugerują, że GRIN2A null może stanowić rzadki, ale jednoznaczny monogenowy mechanizm wczesnopoczątkowej schizofrenii, a identyfikacja takich wariantów uzasadnia rozważenie diagnostyki genetycznej u dzieci i młodzieży z atypowym, wczesnym początkiem zaburzeń psychotycznych oraz rozwój strategii terapii precyzyjnej ukierunkowanej na układ glutaminergiczny.

Lek. Agata Maliszewska

Piśmiennictwo: 1. Johannes R. Lemke, Andrea Eoli, Ilona Krey, Bernt Popp, Vincent Strehlow, Dirk A. Wittekind, Anna-Leena Vuorinen, Hesham M. Aldhalaan, Sarah Baer, Anne de Saint Martin, Trine B. Hammer, Isabella Herman, Frauke Hornemann, Trine Ingebrigtsen, Damien Lederer, Gaetan Lesca, Dana Marafie, Mikael Mathot, Jill A. Rosenfeld, Rikke S. Møller, Helenius J. Schelhaas, Chelsey Stillman, Alessandro Orsini, Anup D. Patel, Juliette Piard, Pierangelo Veggiotti, Danique R. M. Vlaskamp, Sarah Weckhuysen, Stephen F. Traynelis, Tim A. Benke, Henrike O. Heyne & Steffen Syrbe „GRIN2A null variants confer a high risk for early-onset schizophrenia and other mental disorders and potentially enable precision therapy”, Molecular Psychiatry volume 31, pages374–382, October 2025