W SKRÓ­CIE

Prze­wle­kła cho­ro­ba ne­rek jest jed­nym z naj­sil­niej­szych czyn­ni­ków ry­zy­ka miaż­dży­cy na­czyń. Sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo ko­en­zy­mu A (sta­tyn), w ce­lu ob­ni­że­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi o ni­skiej gę­sto­ści (LDL­-C) i zmniej­sza­nia ry­zy­ka za­wa­łu mię­śnia ser­co­we­go, uda­ru mó­zgu oraz zgo­nów ser­co­wo­-na­czy­nio­wych w po­pu­la­cji ogól­nej, zy­ska­ło po­wszech­ne uzna­nie. U osób z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek ko­rzy­ści z ta­kie­go le­cze­nia wy­da­ją się rów­nie du­że, a na­wet więk­sze. Spa­dek stę­że­nia LDL­-C uzy­ska­ny dzię­ki sto­so­wa­niu sta­tyn mo­że być od­po­wie­dzial­ny za opóź­nie­nie po­stę­pu prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek. Prze­pro­wa­dzo­ne ostat­nio ba­da­nia su­ge­ru­ją, że sta­ty­ny zmniej­sza­ją ry­zy­ko roz­wo­ju ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek po za­bie­gach wy­ko­ny­wa­nych w krą­że­niu po­za­ustro­jo­wym oraz po za­sto­so­wa­niu jo­do­wych środ­ków kon­tra­sto­wych. Naj­now­sze da­ne wska­zu­ją, że u pa­cjen­tów w schył­ko­wym sta­dium prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek ob­ni­że­nie stę­że­nia LDL­-C mo­że opóź­nić po­stęp wap­nie­nia na­czyń wień­co­wych. W dwóch du­żych ba­da­niach, któ­re po­twier­dzi­ły zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C dzię­ki sto­so­wa­niu sta­tyn, nie ob­ser­wo­wa­no zmniej­sze­nia czę­sto­ści po­wi­kłań na­czy­nio­wych u cho­rych w schył­ko­wym sta­dium prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek pod wpły­wem tych le­ków. Z te­go wzglę­du po­ten­cjal­ne ko­rzy­ści z te­ra­pii sta­ty­na­mi i ob­ni­ża­nia stę­że­nia LDL­-C u osób z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek na­le­ży roz­wa­żać w kon­tek­ście da­nych su­ge­ru­ją­cych je­dy­nie nie­wiel­kie ko­rzy­ści z ta­kie­go le­cze­nia u cho­rych w schył­ko­wym sta­dium cho­ro­by. Z ba­dań wy­ni­ka rów­nież, że w prze­wle­kłej cho­ro­bie ne­rek le­cze­nie sta­ty­na­mi da­je wię­cej dzia­łań nie­po­żą­da­nych.

Wstęp

Wraz z za­cho­dzą­cy­mi w spo­łe­czeń­stwach za­chod­nich zmia­na­mi de­mo­gra­ficz­ny­mi: zwięk­sza­niem się od­set­ka lu­dzi star­szych, oty­łych, bar­dziej na­ra­żo­nych na cu­krzy­cę ty­pu 2 i nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, wzra­sta za­in­te­re­so­wa­nie wpły­wem prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek na układ krą­że­nia. Oce­nia się, że w Sta­nach Zjed­no­czo­nych w cza­sie na­stęp­nych kil­ku dzie­się­cio­le­ci gwał­tow­nie zwięk­szy się licz­ba osób speł­nia­ją­cych kry­te­ria prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek w opar­ciu o zmniej­sze­nie sza­cun­ko­we­go współ­czyn­ni­ka fil­tra­cji kłęb­ko­wej (eGFR), wy­ni­ki ba­dań ob­ra­zo­wych ne­rek lub ozna­czeń bio­mar­ke­rów. Po­nie­waż bli­sko po­ło­wa wszyst­kich zgo­nów osób z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek jest spo­wo­do­wa­na cho­ro­ba­mi ukła­du krą­że­nia, ba­da­nie prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek ja­ko czyn­ni­ka ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go wy­da­je się jak naj­bar­dziej ra­cjo­nal­ne. W pra­cy omó­wio­no ry­zy­ko i ko­rzy­ści wy­ni­ka­ją­ce ze sto­so­wa­nia sta­tyn w po­pu­la­cji cho­rych na prze­wle­kłą cho­ro­bę ne­rek na­ra­żo­nych na po­wi­kła­nia ser­co­wo­-na­czy­nio­we.

Prze­wle­kła cho­ro­ba ne­rek ja­ko czyn­nik ry­zy­ka cho­rób ukła­du krą­że­nia

Śro­do­wi­ska na­ukow­ców i kli­ni­cy­stów od dłuż­sze­go cza­su pró­bu­ją wy­ja­śnić, w ja­ki spo­sób prze­wle­kła cho­ro­ba ne­rek wpły­wa na roz­wój miaż­dży­cy oraz cho­rób ser­ca. Czte­ry pod­sta­wo­we teo­rie mó­wią o: 1) wpły­wie wie­lu róż­nych czyn­ni­ków ry­zy­ka lub cho­rób współ­ist­nie­ją­cych u pa­cjen­tów z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek, zwłasz­cza w po­de­szłym wie­ku; 2) ni­hi­li­zmie te­ra­peu­tycz­nym: pa­cjen­ci z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek otrzy­mu­ją mniej in­ten­syw­ne le­cze­nie kar­dio­pro­tek­cyj­ne; 3) nad­mier­nej tok­sycz­no­ści far­ma­ko­te­ra­pii, jej nie­to­le­ran­cji lub zwięk­szo­nym ry­zy­ku po­wo­du­ją­cym, że le­cze­nie nie mo­że być za­sto­so­wa­ne, bo zwią­za­ne z nim ry­zy­ko prze­wyż­sza ko­rzy­ści; 4) spe­cy­ficz­nej pa­to­bio­lo­gii na­czy­nio­wej wy­stę­pu­ją­cej w prze­wle­kłej cho­ro­bie ne­rek.^1,2 Wraz ze zmniej­sza­niem się eGFR roz­po­czy­na się se­ria zło­żo­nych pro­ce­sów bio­lo­gicz­nych. Zmniej­sze­nie kli­ren­su ner­ko­we­go wie­lu związ­ków azo­to­wych mo­że w róż­ny spo­sób uszka­dzać układ na­czy­nio­wy.¹ Czę­ścio­wo mo­że to być wy­ni­kiem ak­ty­wa­cji róż­no­rod­nych szla­ków neu­ro­hor­mo­nal­nych, za­pal­nych i oksy­da­cyj­nych, któ­re przy­spie­sza­ją pro­ces miaż­dży­co­wy, uszka­dza­jąc na­czy­nia w ca­łym cie­le.³ Na po­zio­mie kłę­busz­ków pro­ces ten do pew­ne­go stop­nia od­zwier­cie­dla mi­kro­al­bu­mi­nu­ria lub ma­kro­sko­po­wy biał­ko­mocz.⁴ U cho­rych na prze­wle­kłą cho­ro­bę ne­rek ak­ty­wa­cja neu­ro­hor­mo­nal­na ewi­dent­nie uszka­dza mię­sień ser­ca i przy­czy­nia się do nie­wy­dol­no­ści krą­że­nia ja­ko jed­nej z po­sta­ci cho­ro­by wień­co­wej.⁵ Al­ter­na­tyw­ny tok ro­zu­mo­wa­nia pro­wa­dzi z ko­lei do kon­klu­zji, że spa­dek eGFR jest od­zwier­cie­dle­niem zmniej­sze­nia ma­sy miąż­szu ner­ki.⁶ Zmniej­sze­nie ilo­ści tkan­ki ner­ko­wej pro­wa­dzi do względ­ne­go nie­do­bo­ru sub­stan­cji ochron­nych wy­twa­rza­nych przez ten na­rząd, m.in. ery­tro­po­ety­ny i praw­do­po­dob­nie in­nych bia­łek.⁷ Wskaź­ni­kiem wy­dol­no­ści osi ser­co­wo­-ner­ko­wej wy­da­je się nie­do­krwi­stość i zwią­za­ne z nią po­wi­kła­nia. Dla­te­go na­le­ży pa­mię­tać, że ob­ni­żo­ny eGFR, mi­kro­al­bu­mi­nu­ria i ane­mia to waż­ne, mie­rzal­ne czyn­ni­ki ry­zy­ka cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych u pa­cjen­tów ba­da­nych w kie­run­ku prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek. Z ba­dań wy­ni­ka, że 1/4 cho­rych, u któ­rych wy­stę­po­wa­ły wszyst­kie trzy wskaź­ni­ki prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek, prze­by­ła już kli­nicz­nie jaw­ny epi­zod na pod­ło­żu na­czy­nio­wym (za­wał mię­śnia ser­co­we­go lub udar mó­zgu).⁸ Ze wzglę­du na te ob­ser­wa­cje epi­de­mio­lo­gicz­ne ogrom­ne uzna­nie zy­ska­ły kla­sycz­ne me­to­dy ob­ni­ża­nia ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go u cho­rych na prze­wle­kłą cho­ro­bę ne­rek.

Za­le­ce­nia do­ty­czą­ce le­cze­nia dys­li­pi­de­mii w prze­wle­kłej cho­ro­bie ne­rek

The Na­tio­nal Kid­ney Fo­un­da­tion (NKF) Kid­ney Di­se­ase Out­co­mes Qu­ali­ty In­i­tia­ti­ve (K/DO­QI) opu­bli­ko­wa­ło prze­gląd pi­śmien­nic­twa i za­le­ceń do­ty­czą­cych po­stę­po­wa­nia w dys­li­pi­de­mii w prze­bie­gu prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek.⁹ We­dług tych wy­tycz­nych na­le­ży przede wszyst­kim: 1) trak­to­wać prze­wle­kłą cho­ro­bę ne­rek ja­ko nie­za­leż­ny czyn­nik ry­zy­ka cho­ro­by wień­co­wej; 2) wziąć pod uwa­gę po­wi­kła­nia, które mo­gą wy­stą­pić pod­czas le­cze­nia ob­ni­ża­ją­ce­go stę­że­nie li­pi­dów; 3) usta­lić nie­kar­dio­lo­gicz­ne wska­za­nia do te­ra­pii; 4) uwzględ­nić fakt, że le­cze­nie biał­ko­mo­czu wpły­wa ko­rzyst­nie na pro­fil li­pi­do­wy; 5) pa­mię­tać, że obo­wią­zu­ją też in­ne al­go­ryt­my po­stę­po­wa­nia w ce­lu ob­ni­że­nia ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go w po­pu­la­cji cho­rych na prze­wle­kłą cho­ro­bę ne­rek, uwzględ­nia­ją­ce kla­sycz­ne czyn­ni­ki ry­zy­ka, ta­kie jak nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, cu­krzy­ca czy pa­le­nie ty­to­niu. Wy­tycz­ne te, opra­co­wa­ne w opar­ciu o do­stęp­ne pi­śmien­nic­two, uzna­ją za opty­mal­ne stę­że­nie LDL­-C<100 mg/dl. Naj­now­sze da­ne do­ty­czą­ce po­pu­la­cji o wy­jąt­ko­wo wy­so­kim ry­zy­ku cho­rób ukła­du krą­że­nia, szcze­gól­nie pa­cjen­tów z ostry­mi ob­ja­wa­mi wień­co­wy­mi su­ge­ru­ją, że opty­mal­ne stę­że­nie LDL­-C mo­że wy­no­sić <70 mg/dl.¹⁰ W tych za­le­ce­niach nie wy­mie­nia się jed­nak expli­ci­te pa­cjen­tów z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek, któ­rzy czę­sto są wy­klu­cza­ni z ba­dań nad ostrą lub prze­wle­kłą cho­ro­bą sercowo-naczyniową. Uwzględ­nia to al­go­rytm le­cze­nia dys­li­pi­de­mii w prze­bie­gu prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek, opu­bli­ko­wa­ny przez K/DO­QI i przed­sta­wio­ny na ry­ci­nie 1. Za pod­sta­wo­wą (po zmia­nach sty­lu ży­cia) for­mę te­ra­pii po­zwa­la­ją­cą osią­gnąć stę­że­nie LDL­-C<100 mg/dl lub stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu nie­zwią­za­ne­go z li­po­pro­te­ina­mi wy­so­kiej gę­sto­ści (nie­-HDL­-C) <130 mg/dl uzna­je się in­hi­bi­to­ry re­duk­ta­zy 3-hy­drok­sy­-3-me­ty­lo­glu­ta­ry­lo ko­en­zy­mu A (HMG­-CoA), czy­li sta­ty­ny. Le­ka­mi dru­gie­go rzu­tu są sub­stan­cje wią­żą­ce kwa­sy żół­cio­we, któ­re sto­su­je się łącz­nie ze sta­ty­na­mi w sy­tu­acji, gdy nie moż­na osią­gnąć po­żą­da­nych war­to­ści li­pi­dów we krwi. U cho­rych, u któ­rych stę­że­nie tri­gli­ce­ry­dów sta­le prze­kra­cza 500 mg/dl, za le­ki pierw­sze­go rzu­tu uzna­je się po­chod­ne kwa­su ni­ko­ty­no­we­go i fi­bra­ty. Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że pod­wyż­szo­ne stę­że­nia tri­gli­ce­ry­dów, za­rów­no w po­pu­la­cji ogól­nej, jak i u cho­rych z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek, są w głów­nej mie­rze wy­ni­kiem nad­mier­ne­go otłusz­cze­nia cia­ła oraz nad­mier­nej kon­sump­cji cu­krów, skro­bi i na­sy­co­nych kwa­sów tłusz­czo­wych. Dru­gie ba­da­nie Uni­ted King­dom He­art and Re­nal Pro­tec­tion (UK­-HARP­-II),¹¹ obej­mo­wa­ło 203 cho­rych z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek przy­dzie­lo­nych lo­so­wo do grup otrzy­mu­ją­cych do­ust­nie sim­wa­sta­ty­nę (20 mg/24h) lub sim­wa­sta­ty­nę (10 mg/24h) i eze­ti­mib (10 mg/24h). Wy­ka­za­ło ono, że po 6 mie­sią­cach w gru­pie otrzy­mu­ją­cej le­cze­nie sko­ja­rzo­ne śred­nie stę­że­nie LDL­-C zmniej­szy­ło się ze 121 mg/dl do 72 mg/dl (re­duk­cja o 21% więk­sza niż przy za­sto­so­wa­niu sa­mej sim­wa­sta­ty­ny; p<0,0001). Naj­czę­ściej zgła­sza­nym dzia­ła­niem nie­po­żą­da­nym by­ła bie­gun­ka, wy­stę­pu­ją­ca u 27% osób otrzy­mu­ją­cych le­cze­nie sko­ja­rzo­ne i u 12% le­czo­nych sa­mą sim­wa­sta­ty­ną (p=0,009).¹¹ Po­wo­dem przy­ję­cia niż­szych do­ce­lo­wych stę­żeń li­pi­dów, szcze­gól­nie LDL­-C, jest ocze­ki­wa­ne zmniej­sze­nie licz­by po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. U pa­cjen­tów z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek do­strze­ga się jed­nak tak­że in­ne moż­li­we ko­rzy­ści.

Roz­wój prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek

Nie­za­leż­nie od współ­ist­nie­nia cu­krzy­cy, czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek są też kla­sycz­ne czyn­ni­ki ry­zy­ka cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, ta­kie jak nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, dys­li­pi­de­mia, pa­le­nie i in­ne. Ner­ki ja­ko naj­bar­dziej una­czy­nio­ny na­rząd mo­gą być do­tknię­te miaż­dży­cą tak­że po­za sa­mą tęt­ni­cą ner­ko­wą i jej głów­ny­mi od­ga­łę­zie­nia­mi. Roz­sia­na miaż­dży­ca i dys­funk­cja śród­błon­ka sta­no­wią wspól­ne pod­ło­że pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ne dla cu­krzy­co­wej i nie­cu­krzy­co­wej prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek, zwłasz­cza u osób star­szych. Fried i wsp.¹² prze­pro­wa­dzi­li me­ta­ana­li­zę nie­wiel­kich ba­dań obej­mu­ją­cych łącz­nie 362 pa­cjen­tów z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek. Wy­ka­za­ła ona, że le­cze­nie dys­li­pi­de­mii da­je względ­ną ko­rzyść w po­sta­ci więk­sze­go o 1,9 ml/min eGFR w po­rów­na­niu z gru­pą kon­tro­l­ną. W nie­daw­no opu­bli­ko­wa­nym Ro­su­va­sta­tin Cli­ni­cal De­ve­lop­ment Pro­gram prze­ana­li­zo­wa­no wy­ni­ki 13 ba­dań, w któ­rych uczest­ni­czy­ło 3956 cho­rych otrzy­mu­ją­cych ro­su­wa­sta­ty­nę lub pla­ce­bo. U pa­cjen­tów z wyj­ścio­wym eGFR <60 ml/min, po 22 mie­sią­cach le­cze­nia za­no­to­wa­no zwięk­sze­nie te­go wskaź­ni­ka o 2,8 ml/min.¹³ Trwa­ją­ce obec­nie Stu­dy of He­art and Re­nal Pro­tec­tion (SHARP) to pro­spek­tyw­ne, otwar­te ba­da­nie z ran­do­mi­za­cją obej­mu­ją­ce 9 tys. pa­cjen­tów, spraw­dza­ją­ce sku­tecz­ność te­ra­peu­tycz­ną ob­ni­ża­nia stę­że­nia LDL­-C w prze­wle­kłej cho­ro­bie ne­rek. Pod­sta­wo­wym ce­lem te­go ba­da­nia jest oce­na, czy ob­ni­że­nie stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu we krwi za po­mo­cą sim­wa­sta­ty­ny w po­łą­cze­niu z eze­ti­mi­bem u cho­rych na prze­wle­kłą cho­ro­bę ne­rek (ok. 6 tys. osób nie­dia­li­zo­wa­nych i ok. 3 tys. dia­li­zo­wa­nych) mo­że za­po­bie­gać za­wa­łom mię­śnia ser­co­we­go, zgo­nom ser­co­wym, uda­rom mó­zgu i zmniej­szać licz­bę za­bie­gów re­wa­sku­la­ry­za­cji. Do­dat­ko­wo ba­da­nie ma prze­ana­li­zo­wać łącz­ny wpływ eze­ti­mi­bu i sim­wa­sta­ty­ny na stę­że­nie LDL­-C w po­rów­na­niu z mo­no­te­ra­pią sim­wa­sta­ty­ną. Dzię­ki da­nym z SHARP moż­na też bę­dzie prze­ana­li­zo­wać wie­le in­nych po­ten­cjal­nych skut­ków ob­ni­że­nia stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu oraz okre­ślić, czy mo­że ono opóź­nić po­trze­bę dia­li­zy.

Sta­ty­ny w za­po­bie­ga­niu ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek i prze­wle­kłej cho­ro­bie ne­rek

Sta­ty­ny ma­ją wie­le róż­nych dzia­łań, m.in. zmniej­sza­ją stę­że­nia czyn­ni­ków za­pal­nych. Dla­te­go też oce­nia­no je pod ką­tem moż­li­we­go dzia­ła­nia ochron­ne­go przy ostrej, ja­tro­gen­nej (zwią­za­nej z za­bie­giem ope­ra­cyj­nym lub po­da­niem środ­ków kon­tra­sto­wych) nie­wy­dol­no­ści ne­rek. Pa­to­ge­ne­za ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek po ope­ra­cji w krą­że­niu po­za­ustro­jo­wym nie zo­sta­ła do­tych­czas w peł­ni po­zna­na. Mo­gą tu łą­czyć się róż­ne me­cha­ni­zmy. W trak­cie za­bie­gu na­stę­pu­je krót­ki okres roz­sze­rze­nia na­czyń, po któ­rym do­cho­dzi do utrzy­mu­ją­ce­go się skur­czu na­czyń ner­ko­wych wy­wo­ła­ne­go dzia­ła­niem bia­łek, ta­kich jak an­gio­ten­sy­na, wa­zo­pre­sy­na czy en­do­te­li­na. Sta­ty­ny ob­ni­ża­ją próg po­bu­dze­nia re­cep­to­rów an­gio­ten­sy­no­wych i zmniej­sza­ją syn­te­zę en­do­te­li­ny, mo­gą za­tem za­po­bie­gać wy­wo­ła­nej krą­że­niem po­za­ustro­jo­wym ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek dzię­ki skró­ce­niu okre­su hi­po­per­fu­zji i nie­do­krwie­nia ne­rek.^14,15 In­nym me­cha­ni­zmem od­po­wie­dzial­nym za roz­wój ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek w prze­bie­gu krą­że­nia po­za­ustro­jo­we­go mo­że być bez­po­śred­nie uszko­dze­nie ko­mó­rek ka­na­li­ków wy­wo­ła­ne dzia­ła­niem wol­nych rod­ni­ków tle­no­wych, ak­ty­wa­cją cy­to­kin pro­za­pal­nych i do­peł­nia­cza, mar­twi­cą ko­mó­rek, za­pa­le­niem śród­miąż­szo­wym i za­tka­niem ka­na­li­ków przez agre­ga­ty bia­łek.^16,17 Opi­sy­wa­no też ze­spół ukła­do­wej od­po­wie­dzi za­pal­nej z ak­ty­wa­cją neu­tro­fi­li i zwięk­sze­niem licz­by czą­ste­czek ad­he­zyj­nych, ta­kich jak CD11b i CD41 w śród­błon­ku w trak­cie krą­że­nia po­za­ustro­jo­we­go.^16,17 Wy­ka­za­no, że zwięk­szo­na eks­pre­sja re­cep­to­rów neu­tro­fi­lo­wych CD11b i zwięk­szo­na licz­ba neu­tro­fi­li w spo­sób istot­ny wią­żą się z wy­stę­po­wa­niem po­ope­ra­cyj­nej ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek.¹⁸ Sta­ty­ny mo­gą zmniej­szać za­pa­le­nie i po­pra­wiać funk­cje śród­błon­ka w wy­ni­ku ha­mo­wa­nia czyn­ni­ka ją­dro­we­go kap­pa­-B (κB) – czyn­ni­ka trans­kryp­cyj­ne­go, któ­ry wpły­wa na ge­ny ko­du­ją­ce me­dia­to­ry pro­za­pal­ne, a tak­że na sku­tek zmniej­sze­nia eks­pre­sji czą­ste­czek ad­he­zyj­nych w śród­błon­ku, zwięk­sze­nia do­stęp­no­ści tlen­ku azo­tu, ob­ni­że­nia wy­twa­rza­nia re­ak­tyw­nych form tle­nu i ochro­ny przed znisz­cze­nia­mi wy­wo­ła­ny­mi ak­ty­wa­cją do­peł­nia­cza.^19-21 Po­da­nie ator­wa­sta­ty­ny przed za­bie­giem w krą­że­niu po­za­ustro­jo­wym zmniej­sza uwal­nia­nie cy­to­kin (IL­-6 i IL­-8) i przy­le­ga­nie neu­tro­fi­li do śród­błon­ka w okre­sie po­ope­ra­cyj­nym.²⁰ Pierw­sze nie­wiel­kie ba­da­nie z ran­do­mi­za­cją, w któ­rym przez 21 dni przed za­bie­giem w krą­że­niu po­za­ustro­jo­wym po­da­wa­no ator­wa­sta­ty­nę w daw­ce 40 mg/24h wy­ka­za­ło zna­czą­ce zmniej­sze­nie czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia po­ope­ra­cyj­nej, ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek (6% le­czo­nych w po­rów­na­niu z 24% cho­rych nie­otrzy­mu­ją­cych sta­tyn; p=0,03).²² Pa­to­ge­ne­za ne­fro­pa­tii wy­wo­ła­nej po­da­niem środ­ków kon­tra­sto­wych wy­ka­zu­je po­do­bień­stwa do pa­to­ge­ne­zy ostrej nie­wy­dol­no­ści ne­rek po ope­ra­cji w krą­że­niu po­za­ustro­jo­wym: do­cho­dzi do utrzy­mu­ją­ce­go się skur­czu na­czyń i bez­po­śred­nie­go uszko­dze­nia ko­mó­rek, jed­nak w przy­pad­ku ne­fro­pa­tii po­kon­tra­sto­wej wy­wo­ła­ne są one na­ra­że­niem na jo­do­we środ­ki kon­tra­sto­we. Kha­nal i wsp.²³ prze­pro­wa­dzi­li du­że ba­da­nie ob­ser­wa­cyj­ne, któ­re wy­ka­za­ło zna­czą­ce zmniej­sze­nie ry­zy­ka roz­wo­ju ne­fro­pa­tii wy­wo­ła­nej środ­ka­mi kon­tra­sto­wy­mi u cho­rych le­czo­nych sta­ty­na­mi przed za­sto­so­wa­niem i po za­sto­so­wa­niu tych środ­ków. Da­ne te po­win­ny stać się pod­sta­wą do prze­pro­wa­dze­nia dal­szych ba­dań nad sto­so­wa­niem sta­tyn w ce­lu za­po­bie­ga­nia ne­fro­pa­tii wy­wo­ła­nej po­da­niem środ­ków kon­tra­sto­wych.²³

Opóź­nia­nie wap­nie­nia na­czyń i zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C w schył­ko­wej fa­zie prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek

Zwap­nie­nia miaż­dży­co­we po­ja­wia­ją się już w dru­giej de­ka­dzie ży­cia, tuż po po­wsta­niu na­cie­czeń li­pi­do­wych w bło­nie we­wnętrz­nej tęt­nic.²⁴ Zmia­ny w na­czy­niach wień­co­wych u mło­dych do­ro­słych za­wie­ra­ją nie­wiel­kie sku­pi­ska krysz­ta­łów wap­nia po­ło­żo­ne we­wnątrz li­pi­do­we­go rdze­nia blasz­ki.²⁴ Fos­fo­ran wap­nia (hy­drok­sy­apa­tyt: Ca₃[-PO₄]_2- × Ca[OH]₂), któ­ry za­wie­ra >40% Ca w ma­sie, wy­trą­ca się w za­ata­ko­wa­nych przez miaż­dży­cę na­czy­niach wień­co­wych w me­cha­ni­zmie po­dob­nym do ob­ser­wo­wa­ne­go w oste­oge­ne­zie i prze­bu­do­wie ko­ści.²⁵ Do­mi­nu­ją­ca w zło­gach wap­nia kry­sta­licz­na po­stać hy­drok­sy­apa­ty­tu two­rzy się głów­nie w pę­che­rzy­kach, któ­re wy­brzu­sza­ją się z ko­mó­rek ścia­ny na­czy­nia po­dob­nie jak pę­che­rzy­ki ma­cie­rzy od­ry­wa­ją­ce się od chon­dro­cy­tów w two­rzą­cej się ko­ści.^26,27 Wy­da­je się, że wap­nie­nie za­cho­dzi wy­łącz­nie w na­czy­niach do­tknię­tych miaż­dży­cą, nie wy­stę­pu­je za­tem w pra­wi­dło­wej ścia­nie na­czyń.^28,29 Wie­le ba­dań bez ran­do­mi­za­cji do­ty­czą­cych sta­tyn wy­ka­za­ło, że u pa­cjen­tów z pra­wi­dło­wą czyn­no­ścią ne­rek^30,31 zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C wią­że się ze spo­wol­nie­niem po­stę­pu wap­nie­nia na­czyń wień­co­wych. U 66 pa­cjen­tów ob­ser­wo­wa­nych naj­pierw w okre­sie, kie­dy nie by­li le­cze­ni sta­ty­na­mi, a na­stęp­nie przez czas ta­ra­pii ce­ri­wa­sta­ty­ną w do­ust­nej daw­ce 0,3 mg/24h stwier­dzo­no, że cał­ko­wi­ta śred­nia zmia­na względ­na w uję­ciu rocz­nym by­ła zna­mien­nie więk­sza w okre­sie bez le­cze­nia (25% vs 8,8%; p<0,0001).³⁰ U 32 cho­rych, któ­rym uda­ło się dzię­ki le­cze­niu osią­gnąć stę­że­nie LDL­-C <100 mg/dl względ­ny rocz­ny współ­czyn­nik wap­nie­nia na­czyń wień­co­wych zmniej­szył się z 27% do -3,4% (p<0,0001). Cal­li­ster i wsp.³¹ opi­sa­li przy­pad­ki 149 pa­cjen­tów z cho­ro­bą wień­co­wą, z któ­rych 105 przyj­mo­wa­ło sta­ty­ny. Wszyst­kich pod­da­no ba­da­niu z za­sto­so­wa­niem to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej wiąz­ki elek­tro­nów (EBCT – elec­tron be­am com­pu­ted to­mo­gra­phy) przed roz­po­czę­ciem ba­da­nia oraz po 12-15 mie­sią­cach je­go trwa­nia. Jak wi­dać na ry­ci­nie 2, pa­cjen­ci, u któ­rych dzię­ki te­ra­pii sta­ty­na­mi stę­że­nie LDL­-C ob­ni­ży­ło się do <120 mg/dl sy­tu­owa­li się nie­mal wy­łącz­nie w le­wym dol­nym kwa­dran­cie wy­kre­su, co od­po­wia­da re­gre­sji zmian zwap­nie­nio­wych. Ist­nie­je zwią­zek (r=0,50) mię­dzy spad­kiem stę­że­nia LDL­-C a zmia­ną uwap­nie­nia na­czyń wień­co­wych stwier­dza­ne­go za po­mo­cą to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej wiąz­ki elek­tro­nów, przy czym co­fa­nie się zmian zwap­nie­nio­wych ob­ser­wu­je się przy stę­że­niach LDL­-C<100 mg/dl. U nie­któ­rych uczest­ni­ków ba­da­nia do­szło do za­ha­mo­wa­nia a na­wet od­wró­ce­nia pro­ce­su kal­cy­fi­ka­cji; nie do koń­ca wia­do­mo jed­nak, ja­kie czyn­ni­ki, po­za zmniej­sze­niem stę­że­nia LDL­-C, ma­ją na to wpływ.^28,32

Pa­cjen­ci w schył­ko­wej fa­zie prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek wy­ma­ga­ją­cy dia­liz są w gru­pie naj­wyż­sze­go ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych i przy­spie­sze­nia po­stę­pu cho­rób ser­ca.^33,34 Wcze­śniej­sze ba­da­nia wy­ka­za­ły, że w schył­ko­wej fa­zie prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek wap­nie­nie na­czyń jest na­si­lo­ne, zaś naj­now­sze da­ne uzy­ska­ne dzię­ki to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej wiąz­ki elek­tro­nów po­twier­dza­ją sła­by zwią­zek mię­dzy wskaź­ni­kiem uwap­nie­nia a ilo­czy­nem stę­że­nia wap­nia i fos­fo­ru (Ca × P).³⁵ Z ko­lei po prze­pro­wa­dze­niu ana­li­zy wy­ka­za­no, że zwap­nie­nie na­czyń jest trwa­le zwią­za­ne ze stwier­dza­ną w schył­ko­wej fa­zie prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek dys­li­pi­de­mią, w tym z nie­znacz­nie zwięk­szo­nym stę­że­niem LDL­-C, zmniej­szo­nym stę­że­niem HDL­-C i zwięk­szo­nym stę­że­niem tri­gli­ce­ry­dów.²⁸

Ry­ci­na 1. Za­le­ca­ny al­go­rytm po­stę­po­wa­nia w dys­li­pi­de­mii opra­co­wa­ny przez Kid­ney Di­se­ase Out­co­mes Qu­ali­ty In­i­tia­ti­ve

Ry­ci­na 2. Zwią­zek mię­dzy stę­że­niem cho­le­ste­ro­lu LDL (pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn u 105 spo­śród 149 pa­cjen­tów) a szyb­ko­ścią po­stę­pu wap­nie­nia na­czyń wień­co­wych w okre­sie 12-15 mie­się­cy u cho­rych z utrwa­lo­ną cho­ro­bą wień­co­wą (za Cal­li­ster i wsp.³¹)

Ry­ci­na 3. Ko­rzy­ści i ry­zy­ko sto­so­wa­nia sta­tyn u pacjentów z prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek

In vi­tro trans­for­ma­cję fe­no­ty­po­wą ko­mó­rek mię­śni gład­kich na­czyń w ko­mór­ki po­dob­ne do oste­obla­stów z na­stę­po­wą mi­ne­ra­li­za­cją mo­że wy­wo­łać lub zmie­niać wie­le czyn­ni­ków, ta­kich jak fos­fo­ra­ny, utle­nio­ny LDL­-C, kal­cy­triol, pa­ra­thor­mon (PTH) i pep­tyd o bu­do­wie po­dob­nej do pa­ra­thor­mo­nu.³⁶ Ba­da­nia kli­nicz­ne nad schył­ko­wą fa­zą nie­wy­dol­no­ści ne­rek su­ge­ru­ją jed­nak, że pro­ces ten w znacz­nie więk­szym stop­niu za­le­ży od wie­ku pa­cjen­ta i te­go, jak dłu­go jest on pod­da­wa­ny dia­li­zom oraz od stę­że­nia li­pi­dów.³⁷ Uzna­no więc, że ce­lem te­ra­pii po­win­no być ob­ni­że­nie stę­że­nia LDL­-C. W ba­da­niu Tre­at to Go­al pro­wa­dzo­nym przez Cher­to­wa i wsp.³⁸ 200 cho­rych wy­ma­ga­ją­cych dia­liz po­dzie­lo­no lo­so­wo na gru­py otrzy­mu­ją­cych se­we­la­mer (now­szy śro­dek wią­żą­cy fos­fo­ra­ny i kwa­sy żół­cio­we w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym) lub wę­glan wap­nia/octan wap­nia (kla­sycz­ne środ­ki wią­żą­ce fos­fo­ra­ny w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym). Każ­dy z pa­cjen­tów przed roz­po­czę­ciem ba­da­nia i po 52 ty­go­dniach był pod­da­ny to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej wiąz­ki elek­tro­nów. Ba­da­cze zna­li wy­ni­ki ba­dań rów­no­wa­gi Ca­-PO₄ i mo­gli do­sto­so­wy­wać daw­ki środ­ków wią­żą­cych fos­fo­ra­ny, dia­li­zo­wać nad­miar wap­nia al­bo za­sto­so­wać ana­lo­gi wi­ta­mi­ny D. Koń­co­we stę­że­nie LDL­-C róż­ni­ło się znacz­nie mię­dzy ba­da­ny­mi gru­pa­mi (65 vs 103 mg/dl; p<0,0001), co po­twier­dza zna­ne wła­ści­wo­ści se­we­la­me­ru (wią­za­nie kwa­sów żół­cio­wych). U cho­rych z tej gru­py za­ob­ser­wo­wa­no spo­wol­nie­nie pro­gre­sji wap­nie­nia na­czyń wień­co­wych przy bra­ku zmian ilo­czy­nu stę­że­nia wap­nia i fos­fo­ru czy PTH, co su­ge­ru­je, że zmia­ny wskaź­ni­ka uwap­nie­nia na­czyń wień­co­wych są bar­dziej zwią­za­ne ze spad­kiem stę­że­nia LDL­-C. Kon­cep­cję tę roz­sze­rzo­no na ba­da­nie Dia­ly­sis Cli­ni­cal Out­co­mes Re­vi­si­ted (DCOR), naj­więk­sze do­tych­czas prze­pro­wa­dzo­ne ba­da­nie pa­ra­me­trów oce­ny koń­co­wej w po­pu­la­cji pod­da­wa­nej he­mo­dia­li­zom. W tym 3-let­nim ba­da­niu, w któ­rym uczest­ni­czy­ło po­nad 2100 pa­cjen­tów, po­rów­ny­wa­no róż­ni­ce w cho­ro­bo­wo­ści i umie­ral­no­ści w za­leż­no­ści od te­go, czy ba­da­ni otrzy­my­wa­li se­we­la­mer, czy za­wie­ra­ją­ce wapń środ­ki wią­żą­ce fos­fo­ra­ny. Mi­mo ob­ni­że­nia stę­że­nia LDL­-C w gru­pie le­czo­nych se­we­la­me­rem, nie stwier­dzo­no mię­dzy ba­da­ny­mi gru­pa­mi istot­nych róż­nic pod wzglę­dem umie­ral­no­ści (tyl­ko 9% spa­dek ry­zy­ka względ­ne­go w gru­pie z se­we­la­me­rem; p=0,30).³⁹ Dla­te­go dzię­ki ta­kim dzia­ła­niom moż­na li­czyć naj­wy­żej na spo­wol­nie­nie po­stę­pu wap­nie­nia na­czyń wień­co­wych. W schył­ko­wej fa­zie prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek po­stęp ten ra­czej nie wpły­wa na umie­ral­ność. Naj­now­sze da­ne po­cho­dzą z ba­da­nia Deut­sche Dia­be­tes Dia­ly­se Stu­die (4D),⁴⁰ w któ­rym 1255 pa­cjen­tów z cu­krzy­cą ty­pu 2 i świe­żo roz­po­zna­ną prze­wle­kłą cho­ro­bą ne­rek w fa­zie schył­ko­wej po­dzie­lo­no lo­so­wo na dwie gru­py: jed­na otrzy­my­wa­ła co­dzien­nie śred­nio przez 4 la­ta ator­wa­sta­ty­nę w daw­ce 20 mg/24h do­ust­nie dru­ga pla­ce­bo. Sta­ty­na sku­tecz­nie ob­ni­ża­ła stę­że­nie LDL­-C w su­ro­wi­cy, śred­nio o 42% w cza­sie trwa­nia ba­da­nia. Jej sto­so­wa­nie zmniej­sza­ło jed­nak czę­stość wy­stę­po­wa­nia głów­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej zde­fi­nio­wa­ne­go ja­ko łącz­na licz­ba zgo­nów ser­co­wych, nie­za­koń­czo­nych zgo­nem za­wa­łów ser­ca oraz uda­rów mó­zgu (za­rów­no za­koń­czo­nych, jak i nie­za­koń­czo­nych zgo­nem) za­le­d­wie o 8% (p=0,37). Ba­da­cze stwier­dzi­li, że ne­ga­tyw­ne wy­ni­ki mo­gły być skut­kiem za­awan­so­wa­nej cho­ro­by wień­co­wej u pa­cjen­tów z prze­wle­kłą cho­ro­bą ser­ca oraz zbyt póź­ne­go roz­po­czę­cia le­cze­nia sta­ty­ną. Z ba­dań DCOR i 4D wy­ni­ka, że w schył­ko­wej fa­zie prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek ob­ni­że­nie stę­że­nia LDL­-C mo­że nie mieć wpły­wu na licz­bę po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych ani na umie­ral­ność, gdyż za­nim doj­dzie do nie­wy­dol­no­ści ne­rek, cho­ro­ba na­czyń jest już za­awan­so­wa­na, rów­no­le­gle roz­wi­ja­ją się krą­że­nio­we me­cha­ni­zmy pro­wa­dzą­ce do zgo­nu (aryt­mie nie­zwią­za­ne z nie­do­krwie­niem, bra­dy­kar­dia), ob­ser­wu­je się też wy­so­ki od­se­tek cho­rób nie­zwią­za­nych z ukła­dem krą­że­nia, bę­dą­cych przy­czy­ną zgo­nu (ta­kich jak sep­sa, cho­ro­ba za­krze­po­wo­-za­to­ro­wa i in­ne).