prof. dr hab. n. med. Adam Stępień

Migrena pozostaje jedną z najsłabiej poznanych chorób w neurologii. Mimo nasilonych objawów klinicznych, często uniemożliwiających choremu wykonywanie podstawowych czynności życiowych, nie są znane żadne specyficzne markery choroby. Także mechanizm jej powstawania jest słabo poznany, a większość naszej wiedzy o migrenie pochodzi z badań laboratoryjnych i doświadczeń na zwierzętach.

Epidemiologia

Mimo wyrazistego obrazu klinicznego i opracowania międzynarodowych jasnych kryteriów diagnostycznych rozpoznawalność migreny jest niedostateczna¹. Obecnie ocenia się, że występuje u ok. 18% kobiet i 8% mężczyzn w populacji dorosłych².

Obraz kliniczny migreny

Obraz kliniczny napadu migreny, podobnie jak częstotliwość ujawniania się, są osobniczo zmienne, a czynniki wyzwalające napad nieznane. Dotychczas nie udało się ustalić, dlaczego typowo ujawnia się w wieku dojrzałym i zanika po szóstej dekadzie życia.

Migrena jest chorobą ewoluującą w czasie swojego wieloletniego przebiegu. Początkowo przybiera postać napadów epizodycznych, jednak wraz z upływem lat częstość napadów wzrasta i choroba przeistacza się w postać przewlekłą³. Między napadami migreny u chorych nie stwierdza się żadnych nieprawidłowości w stanie zdrowia.

Migrena jest wieloobjawowym zespołem klinicznym. Nadreaktywność układu nerwowego w okresie napadu migreny przebiega w czterech fazach. Faza pierwsza, prodromalna występuje u blisko dwóch trzecich pacjentów i pojawia się na kilkanaście godzin przed wystąpieniem bólu. W tym czasie mogą wystąpić: uczucie zmęczenia, zaburzenia koncentracji uwagi, nastroju, łaknienia, nudności, senność. Objawy wzmożonej pobudliwości neuronalnej w tej fazie ujawniają się nadwrażliwością na światło, dźwięki, zapachy oraz allodynią skóry twarzy i utrzymują do końca napadu⁴. U blisko jednej trzeciej chorych bezpośrednio przed wystąpieniem bólu głowy pojawia się trwająca kilka minut aura wzrokowa⁵. Czasami u chorych po aurze nie rozwija się ból głowy lub aura występuje równocześnie z pojawieniem się bólu. Ogniskowe objawy neurologiczne w aurze, takie jak ubytki w polu widzenia, trudności w wypowiadaniem się lub afazja, zaburzenia czucia, zawroty głowy, również mogą występować w tej fazie napadu migreny i typowo trwają od 5 minut do godziny. Okres bólu głowy jest kolejną, trzecią fazą napadu migreny. Ból przybiera postać bólu tętniącego, pulsującego, u części chorych występuje jednostronnie.

Nasilenie bólu podczas napadu jest duże i bardzo duże, typowo towarzyszą mu nudności i wymioty. Nadwrażliwość na światło i dźwięki występuje u ok. 90% chorych. Faza ta trwa od kilku do kilkunastu godzin i samoistnie ustępuje. Rzadziej ból głowy trwa ponad trzy dni. W tym okresie chorzy mają ograniczone zdolności do samodzielnego funkcjonowania, a aktywność fizyczna nasila odczucie bólu.

Okres ponapadowy (postdromalny) kończy napad migreny. Tak jak w okresie początkowym występują w nim osłabienie po napadzie bólu, osłabienie funkcji poznawczych, zaburzenia łaknienia i zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz nadwrażliwość na hałas i światło. W okresie między napadami migreny wielu chorych odczuwa nadwrażliwość skórną na bodźcową stymulację termiczną i mechaniczną, nadwrażliwość na światło i dźwięki⁶.

Chorzy na migrenę przewlekłą między napadami doświadczają bólu głowy o innym charakterze niż typowa migrena, który klasyfikowany jest jako napięciowy ból głowy. Wśród uznanych czynników prowokujących napad, takich jak alkohol, deprywacja snu lub zbyt długi sen i zmęczenie, w ostatnim czasie podkreśla się dużą rolę występujących zaburzeń nerwicowych i stresu.

Patofizjologia

Patofizjologia napadu migreny jest słabo poznana. Teoria naczyniowa sformułowana w XX wieku nie została potwierdzona. Rozszerzenie naczyń nie jest warunkiem wystarczającym ani niezbędnym do ujawnienia się napadu⁷. Obecnie uznaje się, że jest to choroba wywodząca się z ośrodkowego układu nerwowego. Zmiany w krążeniu pod postacią rozszerzenia łożyska naczyniowego i wynaczynienie neuropeptydów są zjawiskami wtórnymi. To jednak może wtórnie stymulować układ nocyceptywny do propagacji bólu.

Na podstawie badań funkcjonalnych rezonansu magnetycznego i w badaniach na zwierzętach dowiedziono, że decydującą rolę w patogenezie choroby odgrywa pobudzenie układu trójdzielno-naczyniowego z aktywacją jąder pnia mózgu (jąder substancji szarej okołowodociągowej, jądra nerwu trójdzielnego), podwzgórza, wzgórza i kory mózgu⁸. Aktywność podwzgórza wzrasta na 24 godziny przed ujawnieniem się bólu i utrzymuje się przez kilka dni po napadzie⁹.

Podczas aktywacji nerwu trójdzielnego dochodzi do uwalniania licznych neuropeptydów, wśród których peptyd zależny od genu kalcytoniny (CGRP) i peptyd przysadkowy (PACAP) odgrywają istotną rolę. Wykazano, że podczas napadu migreny i klasterowego bólu głowy dochodzi do wzrostu stężenia CGRP w żyle szyjnej zewnętrznej równolegle z narastaniem bólu¹⁰. Dożylne podanie CGRP chorym na migrenę wywołuje napad migreny, czego nie obserwuje się u osób zdrowych^10,11.

Leczenie

Skuteczne leczenie napadu tryptanami normalizuje stężenie CGRP^12,13. U chorych na migrenę z częstymi napadami podwyższone stężenie CGRP odnotowuje się także między napadami^14,15. Peptyd CGRP zbudowany jest z 37 aminokwasów. Występuje w dwóch izoformach: α i β (różniących się trzema aminokwasami)¹⁶. Najpowszechniej występuje izoforma α-CGRP, stwierdzana zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym, we włóknach czuciowych C oraz Aδ.

Peptyd ten bierze udział w przekaźnictwie bólowym, w tym w modulacji funkcji neurotransmiterów. Ma działanie naczyniorozszerzające przez receptor typu 1, jest mediatorem neurogennego zapalenia, powoduje degranulację komórek tucznych. Włókna uwalniające naczynioaktywny peptyd jelitowy (VIP) rozmieszczone są głównie w przedniej części podstawy czaszki, podczas gdy neurony zawierające włókna uwalniające CGRP unerwiają głównie tylną część jamy czaszki. Może to tłumaczyć rozwijanie się postępującej korowej depolaryzacji w tej części mózgu. W zwoju trójdzielnym dominują włókna CGRP – immunoreaktywne (40% wszystkich komórek neuronalnych). Inne neurony stanowią mniejszość: SP – 18%, NOS – 15%, a PACAP – 20%. CGRP występuje w zwiększonych ilościach na zakończeniach włókien niezmielinizowanych C i zmielinizowanych Aδ pierwszej gałęzi nerwu trójdzielnego (ciała tych komórek znajdują się w jądrze nerwu trójdzielnego), a także w zwoju trójdzielnym Gassera i jądrze tego nerwu w pniu mózgu¹⁷. Do jego uwolnienia z zakończeń nerwowych dochodzi głównie podczas reakcji zapalnych, nie jest to zatem proces specyficzny dla migreny. Receptor dla CGRP należy do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCRs). Rodzina białek należących do grupy białek z rodziny kalcytoniny została dobrze scharakteryzowana i zawiera sześć peptydów: kalcytoninę, amylinę, adrenomedulinę 2, adrenomedulinę i CGRP mający dwie izoformy: α-CGRP i β-CGRP¹⁸. Dowiedziono, że samo rozszerzenie naczyń krwionośnych nie powoduje wynaczynienia peptydów w obrębie opony i tkanek unerwianych przez nerw trójdzielny. Dotychczasowe badania na zwierzętach i z udziałem zdrowych ochotników ujawniają, że przeciwmigrenowe działanie związków będących antagonistami CGRP nie jest związane z ich działaniem obkurczającym naczynia krwionośne¹⁹.