Zaawansowane badania kliniczne z wykorzystaniem komórek dendrytycznych

Preparaty zawierające komórki dendrytyczne zostały zastosowane w kilku zaawansowanych badaniach klinicznych III fazy oraz w wielu wstępnych badaniach, które zwykle nie przekroczyły fazy I. Dlatego większość wyników świadczących o skuteczności immunoterapii z wykorzystaniem komórek dendrytycznych została otrzymana w badaniach małych i heterogennych grup chorych. Często eksperymenty te były przeprowadzone u pojedynczych chorych na różne typy nowotworów i ich wyniki należy uznać za opisy przypadków. Dlatego też poziom wiarygodności danych klinicznych uzyskanych z większości takich badań jest bardzo niski i należy do kategorii C według zasad medycyny opartej na dowodach naukowych (evidence-based medicine – EBM). Co więcej, większość wyników wczesnych badań klinicznych z użyciem DCs nie została opublikowana w renomowanych czasopismach, a jedynie była zaprezentowana na kongresach naukowych.[11-13]

Badania III fazy (czyli takie, których podstawą są pozytywne wyniki badań faz wcześniejszych) z wykorzystaniem preparatów zawierających komórki dendrytyczne toczą się lub zostały przeprowadzone u chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, zaawansowanego czerniaka oraz glejaka wielopostaciowego. Badania doprowadziły do rejestracji 29 kwietnia 2010 roku przez amerykańską Agencję do spraw Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) tylko jednego preparatu u chorych na przerzutowego i opornego na kastrację raka gruczołu krokowego. Jest nim sipuleucel-T zawierający autologiczne komórki dendrytyczne aktywowane swoiście białkiem fuzyjnym PA2024, składającym się z antygenu kwaśnej fosfatazy sterczowej (prostatic acid phosphatase – PAP) i czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Dożylne iniekcje zawiesiny stymulowanych swoiście DCs powtarzane są trzykrotnie w odstępach dwutygodniowych. Koszt takiej immunoterapii w USA w roku 2014 wynosił ok. 100 tys. dol.[14,15]

Badania nad skutecznością sipuleucelu-T rozpoczęły się w latach 90. XX wieku. W dwóch randomizowanych badaniach II fazy (D9901 i D9902a) wykazano przedłużenie czasu życia o cztery miesiące u chorych na raka gruczołu krokowego poddanych immunoterapii. Podstawą do rejestracji preparatu przez FDA było badanie III fazy IMPACT, które objęło 512 chorych na raka gruczołu krokowego. Czas życia chorych leczonych immunoterapią wynosił w nim 25,8 miesiąca, a pacjentów otrzymujących placebo – 21,7 miesiąca. Odsetek chorych żyjących trzy lata i dłużej wynosił 31,7 proc. w grupie pacjentów otrzymujących sipuleucel-T oraz 23 proc. w grupie kontrolnej. Charakterystyczny dla tego rodzaju immunoterapii był niemal zupełny brak jej działań niepożądanych oraz wpływ na czas życia chorych pomimo braku zdolności do wywoływania remisji choroby i zmniejszania wielkości nowotworowych zmian mierzalnych. Trwa badanie fazy IIIB o nazwie PROTECT, w którym sipuleucel-T jest stosowany u chorych na raka gruczołu krokowego leczonych hormonalnie lub po chirurgicznej kastracji. U chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego toczy się także badanie, w którym sipuleucel-T podawany jest w skojarzeniu z ipilimumabem.[13-15]

Warto również wspomnieć o innym preparacie zawierającym komórki dendrytyczne, zastosowanym u chorych na zaawansowanego i opornego na kastrację raka gruczołu krokowego. Opracowana przez czeskich naukowców szczepionka DCVAC/PCa przechodzi aktualnie III fazę badania klinicznego (badanie VIABLE, które toczy się również w polskich ośrodkach onkologicznych). Szczepionka stosowana jest w skojarzeniu z chemioterapią docetakselem. Preparat DCVAC/PCa składa się z autologicznych komórek dendrytycznych aktywowanych swoiście antygenami pochodzącymi z całych, zabitych autologicznych komórek nowotworowych raka gruczołu krokowego. W II fazie badania klinicznego uzyskano medianę czasu życia chorych leczonych szczepionką DCVAC/PCa wynoszącą 19 miesięcy (przy oczekiwanej medianie przeżycia od 11,8 do 13 miesięcy), co uznano za sukces badania. Analogiczne preparaty złożone z komórek dendrytycznych (DCVAC/OvCa i DCVAC/LuCa) badane są we wczesnych badaniach klinicznych u chorych na raka jajnika i płuca. U chorych na raka jajnika trwają trzy badania II fazy, w których sprawdzana jest skuteczność DCVAC/OvCa jako dodatku do chemioterapii I linii z udziałem karboplatyny i paklitakselu lub karboplatyny i gemcytabiny oraz do standardowej chemioterapii u chorych z nawrotem nowotworu po chemioterapii zawierającej związki platyny.[13,16,17]

Szczepionki z komórek dendrytycznych mogą znaleźć zastosowanie w terapii zaawansowanych postaci czerniaka. U takich chorych w badaniu II fazy (MACVAX) skuteczność szczepionki z komórek dendrytycznych o nazwie eltrapuldencel-T (melapundencel-T) była porównywana do efektywności immunoterapii czynnej z zastosowaniem całych, napromienianych autologicznych komórek nowotworowych (tumor cells – TC). Eltrapuldencel-T składa się z komórek dendrytycznych stymulowanych antygenami nowotworowymi pochodzącymi z autologicznych komórek nowotworowych (DC-TC) oraz GM-CSF. 72 proc. chorych leczonych eltrapuldencelem-T i tylko 31 proc. chorych otrzymujących TC przeżyło dwa lata i dłużej. Na tej podstawie rozpoczęło się badanie III fazy (INTUS), w którym eltrapuldencel-T podawany jest chorym na przerzutowego lub nawrotowego czerniaka. Preparat poddawany jest także ocenie przez FDA w celu przyspieszonej rejestracji do leczenia.[13,18] U chorych na czerniaka trwa także badanie II fazy z wykorzystaniem autologicznych komórek dendrytycznych elektroporowanych mRNA, kodującym cząsteczki CD70, CD40L i TLR4 (TriMix-DC). TriMixDC podawany jest łącznie z ipilimumabem u chorych, którzy wcześniej otrzymali leczenie systemowe i nie mogą być poddani chirurgicznej resekcji czerniaka.[13,19] Istnieje również niekomercyjne badanie kliniczne III fazy skierowane do unikalnej grupy chorych na czerniaka tęczówki z monosomią chromosomu 3. W tym przypadku DCs uczulane są poprzez elektroporację z mRNA izolowanym z komórek nowotworowych.

Ważne są także badania kliniczne z użyciem komórek dendrytycznych adresowane do chorych na glejaka wielopostaciowego. W tym przypadku trwa badanie III fazy wykorzystujące preparat DCVax-L, będący autologicznymi komórkami dendrytycznymi uczulonymi lizatami komórek nowotworowych. Chorzy przed produkcją szczepionki są operowani z powodu guza mózgu i w ten sposób uzyskany materiał wykorzystywany jest do uczulenia DCs. Badania fazy I/II ze szczepionką DCVax-L wykazały, że odsetek chorych leczonych immunoterapią i żyjących cztery i sześć lat po chirurgicznym usunięciu glejaka wynosi odpowiednio 33 i 27 proc., a mediana czasu przeżycia takich chorych wynosi 30 miesięcy, co należy uznać za sukces immunoterapii. W tym miejscu można wspomnieć, że trwa także zaawansowane badanie kliniczne z analogicznie skonstruowanym preparatem z komórek dendrytycznych o nazwie DCVax-Prostate u chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego.[13]

Istnieją również pojedyncze badania I fazy wykorzystujące immunoterapię komórkami dendrytycznymi u chorych na inne typy nowotworów. U chorych na przerzutowego raka nerki podjęto próbę zastosowania preparatu COMBIG-DC składającego się z allogenicznych komórek dendrytycznych podawanych doguzowo. Autorzy tej szczepionki mają nadzieję, że DCs nabędą zdolności do prezentacji antygenów bezpośrednio w tkance nowotworowej. Komórki dendrytyczne uczulone idiotypowymi białkami o tej samej swoistości co immunoglobuliny produkowane przez nieprawidłowe plazmocyty oraz autologiczne DCs elektroporowane mRNA kodującym antygen WT1 (Wilms’ tumor) są badane u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Ta druga opcja terapeutyczna (DCs uczulone antygenem WT1) wykorzystana została w badaniu klinicznym prowadzonym u chorych na ostrą białaczkę szpikową starszych niż 65 lat w celu zabezpieczenia ich przed nawrotem choroby po leczeniu systemowym. Trwają badania nad wykorzystaniem komórek dendrytycznych uczulonych mieszaniną autologicznych antygenów oraz antygenem karcinoembrionalnym (carcinoembryonic antigen – CEA) u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego i odbytnicy, którzy progresują po dwóch liniach leczenia systemowego. Natomiast lapuleucel-T składający się z autologicznych komórek dendrytycznych stymulowanych antygenem HER2 był badany (I faza) u chorych na raka piersi, jajnika i jelita grubego wykazujących wysoką ekspresję HER2 na powierzchni komórek nowotworowych.[13,19-22]

Podsumowanie

Badania nad komórkami dendrytycznymi w chorobach nowotworowych nie doprowadziły do opracowania wyjątkowo skutecznej i uniwersalnej metody immunoterapii. Przyczyniły się jednak do znacznego poszerzenia wiedzy na temat mechanizmów rządzących immunologiczną odpowiedzią przeciwnowotworową. Ta wiedza, a przede wszystkim poznanie roli immunologicznych punktów kontroli w rozwoju odpowiedzi przeciwnowotworowej umożliwiły opracowanie nowych i niezwykle skutecznych metod immunoterapii. Dzisiaj immunoterapia czynna z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko immunologicznym punktom kontrolnym zrewolucjonizowała metody leczenia niektórych chorych na czerniaka i raka płuca.