lek. Karolina Kucia

prof. dr hab. n. med. i n. o zdr. Krzysztof Kucia

Nerw błędny, będący dziesiątym nerwem czaszkowym, wyróżnia się nie tylko długością i rozległością unerwienia, lecz także znaczącym wpływem na autonomiczny układ nerwowy, w szczególności na jego część przywspółczulną. W ok. 80% składa się z aferentnych włókien czuciowych przekazujących do mózgu informacje z głowy, szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej¹.

Potencjał terapeutyczny stymulacji nerwu błędnego (VNS – vagus nerve stimulation) został dostrzeżony już w 1882 r. przez amerykańskiego neurologa Jamesa Leonarda Corninga, który zaproponował wykorzystanie tej metody w leczeniu padaczki¹. Natomiast pierwsze doniesienia o implantacji urządzeń do stymulacji nerwu błędnego u pacjentów z lekooporną padaczką pojawiły się na początku lat 90. XX w.¹ W kolejnych latach przeprowadzono liczne badania kliniczne, które w 1997 r. zaowocowały zatwierdzeniem przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) VNS jako terapii wspomagającej leczenie napadów częściowo opornych na leki przeciwpadaczkowe u dorosłych oraz u młodzieży od 12 r.ż.¹ Wkrótce zaobserwowano, że u chorych z padaczką VNS przynosi dodatkowe korzyści w zakresie poprawy nastroju². W kolejnych badaniach potwierdzono znaczną i trwałą poprawę nastroju związaną z terapią. Co więcej, Elger i wsp. wykazali, że redukcja objawów depresyjnych była niezależna od osłabienia aktywności napadowej uzyskanej dzięki VNS³.

Wczesne badania kliniczne

Na podstawie powyższych danych zainicjowano cykl badań klinicznych dotyczących zastosowania VNS w depresji lekoopornej (TRD – treatment-refractory depression). TRD zdefiniowano jako brak odpowiedzi na co najmniej dwie adekwatne próby leczenia przeciwdepresyjnego w trakcie bieżącego epizodu.

Celem pierwszego z badań, oznaczonego jako D01, było wykazanie bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności VNS w leczeniu TRD. Ponieważ D01 nie miało grupy kontrolnej, D02 było pierwszym badaniem prospektywnym, porównującym VNS ze stymulacją pozorowaną (placebo) w warunkach podwójnie zaślepionych. Projekt prowadzono w 21 ośrodkach, obejmował on 235 pacjentów z ciężkim epizodem depresyjnym w przebiegu choroby afektywnej jedno- (ChAJ) lub dwubiegunowej (ChAD), trwającym co najmniej 3 lata, lub z czterema bądź więcej epizodami depresyjnymi w wywiadzie. Całkowity czas trwania stymulacji wyniósł 10 tygodni. W grupie pozorowanej VNS zastosowano identyczne procedury, łącznie z implantacją urządzenia, jednak nie zostało ono aktywowane. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności określano jako odsetek pacjentów, u których nasilenie objawów depresji zmniejszyło się o co najmniej 50% w porównaniu z wartością wyjściową, ocenianą za pomocą 24-punktowej skali depresji Hamiltona (HDRS-24 – Hamilton Depression Rating Scale). Po 10 tygodniach odsetek odpowiedzi na leczenie w HDRS-24 wyniósł 15,2% w grupie z aktywną stymulacją i 10,0% w grupie pozorowanej.

Wyniki badania nie dostarczyły jednoznacznych dowodów na krótkoterminową skuteczność wspomagającej VNS w leczeniu TRD. Dlatego Rush i wsp. postanowili kontynuować ocenę skuteczności tej metody w dłuższej perspektywie. Uczestnicy badania D02, którzy otrzymali aktywną stymulację, kontynuowali leczenie przez kolejne 9 miesięcy, natomiast osoby z grupy poddanej pierwotnie pozorowanej stymulacji otrzymały aktywną VNS przez rok. Po 12 miesiącach VNS u uczestników badania odnotowano istotną statystycznie i klinicznie poprawę w zakresie objawów; 27,2% osiągnęło odpowiedź kliniczną, a 15,8% remisję wg HDRS-24. Badanie potwierdziło dobrą tolerancję VNS i wskazało na możliwość stopniowo narastających, długoterminowych korzyści w leczeniu TRD.

Badanie D03 skupiało się na populacji europejskiej. Miało na celu walidację dotychczasowych wyników amerykańskich badań D01/D02 oraz ocenę długoterminowej skuteczności i trwałości efektu terapeutycznego VNS^4,5.

Ciągle nie jesteśmy usatysfakcjonowani skutecznością leczenia depresji

Ocenia się, że ok. 3,8-4,4% światowej populacji cierpi na depresję, w tym 5,7% dorosłych oraz 5,9% osób ≥70 r.ż., co daje przytłaczającą liczbę ponad 330 000 000 chorych. Populacja pacjentów z depresją, u których dwie lub więcej prób leczenia zakończyły się niepowodzeniem, cechuje się wyższym ryzykiem zgonu z powodu współistniejących zaburzeń somatycznych, zwiększonym wskaźnikiem samobójstw oraz dłuższym średnim czasem hospitalizacji^6,7. Niestety, skuteczność terapii depresji wciąż nie jest zadowalająca.

Niezaprzeczalnie wykazało to badanie STAR*D, w którym porównywano krótko- i długoterminowe wyniki leczenia pacjentów ambulatoryjnych chorujących na depresję. W zależności od indywidualnych potrzeb chorzy otrzymywali od jednej do czterech linii leczenia. Osoby, u których na jakimkolwiek etapie wystąpiła remisja, przechodziły do fazy 12-miesięcznej obserwacji. Skumulowany odsetek remisji w fazie ostrego leczenia wyniósł 67%, natomiast odsetek remisji dla pierwszego, drugiego, trzeciego i czwartego etapu ostrego leczenia – odpowiednio 36,8%, 30,6%, 13,7% i 13,0%⁸.

W świetle badania STAR*D, z którego jasno wynika, że wraz z kolejnymi liniami farmakoterapii wskaźniki remisji maleją, a ryzyko nawrotu rośnie, pacjenci wymagający trzeciej i czwartej linii leczenia stają się naturalnymi kandydatami do zastosowania metod neuromodulacyjnych.

Rzut oka na techniki neuromodulacyjne i kliniczne ścieżki ich wyboru

Elektrowstrząsy (EW) i powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS – repetitive transcranial magnetic stimulation) są uznawane za złoty standard w leczeniu TRD. EW przynoszą szybkie efekty, jednak w razie wysokiego ryzyka nawrotów wymagają zabiegów podtrzymujących, mogą także powodować zaburzenia funkcji poznawczych. rTMS ma nieznacznie niższą skuteczność niż EW, powinna być rozważana przed zastosowaniem EW lub jako strategia uzupełniająca. Jest to dobrze tolerowana metoda, dodatkowo wywiera korzystny wpływ na funkcje poznawcze. Wstrząsy magnetyczne (MST – magnetic seizure therapy), podobnie jak EW, wywołują uogólniony napad toniczno-kloniczny, ale z zastosowaniem impulsów magnetycznych. Wiążą się z mniejszym ryzykiem wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych niż EW⁹. Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS – transcranial direct current stimulation) jest nieinwazyjną, bezpieczną i dobrze tolerowaną metodą, wykazuje umiarkowane działanie przeciwdepresyjne. Głęboka stymulacja mózgu (DBS – deep brain stimulation) to metoda inwazyjna, dotychczas badana wśród niewielkiej grupy pacjentów, jednak wyniki są obiecujące⁶.

VNS: implantacja i podstawowe dane o parametrach stymulacji

VNS wymaga chirurgicznej implantacji generatora. Wszczepia się go podskórnie w lewą okolicę piersiową oraz łączy z elektrodami stymulującymi umieszczonymi na włóknach lewego nerwu błędnego w odcinku szyjnym⁶. Aktywacja stymulacji urządzenia za pomocą zewnętrznego systemu programowania odbywa się po upływie ok. 2 tygodni od implantacji, wtedy także rozpoczyna się proces miareczkowania¹⁰. Zalecana początkowa konfiguracja ustawień to prąd o natężeniu 0,25-0,50 mA, częstotliwości 20 Hz, szerokości impulsu 250 μs oraz cyklu pracy 30 s ON/5 min OFF. Kluczowa w doborze parametrów jest indywidualna tolerancja pacjenta, dlatego w pierwszym miesiącu terapii chorzy wymagają cotygodniowych wizyt, aby osiągnąć maksymalnie tolerowaną dawkę w możliwie najkrótszym czasie. Jeżeli po 6 tygodniach miareczkowania pacjent wciąż zgłasza działania niepożądane, których nie jest w stanie zaakceptować, należy ustalić najwyższą tolerowaną dawkę i kontynuować terapię na tym poziomie. Zaleca się, aby przez pierwsze 3 miesiące stymulacji nie modyfikować dotychczasowej psychofarmakoterapii przeciwdepresyjnej¹⁰.

Mechanizmy działania VNS w kontekście patofizjologii depresji

Jednym z mechanizmów działania przeciwdepresyjnego VNS jest dawkozależne zwiększenie uwalniania noradrenaliny przez miejsce sinawe (LC – locus coeruleus). Impulsy aferentne z nerwu błędnego docierają do jądra pasma samotnego, a następnie dwoma drogami są przekazywane do LC. Pobudzone neurony noradrenergiczne LC uwalniają noradrenalinę do rozległych obszarów kory mózgowej, co pozwala na szybkie modulowanie synchronizacji fal EEG i wywiera wpływ na plastyczność synaptyczną w hipokampie. Dodatkowo noradrenalina przekazywana jest do grzbietowego jądra szwu, gdzie poprzez receptory α₁ wtórnie aktywuje neurony serotoninergiczne^1,11.