Rola chemioterapii w nowoczesnym leczeniu chorych na raka przełyku i raka żołądka

Cancer/Unio Internationalis Contra Cancrum) oceny zaawansowania klinicznego raka przełyku oraz leczenia chorych na EC i EJC tymi samymi protokołami terapeutycznymi w ramach prospektywnych randomizowanych badań klinicznych z losowym doborem chorych (tab. 1 i 2).

Tabela 1. Rak płaskonabłonkowy (SCC) – EC – stadia choroby wg AJCC/TNM 2010

Tabela 2. Rak gruczołowy (ADC) – EC i EJC – stadia choroby wg AJCC/TNM 2010

W Polsce w 2012 r. stwierdzono 1256 zgonów mężczyzn i 319 zgonów kobiet z powodu raka przełyku. ^{1, 2} Wyniki chirurgicznego leczenia tego nowotworu mimo postępu w chirurgii są w dalszym ciągu niezadowalające. Po radykalnej resekcji przełyku 5 lat przeżywa około 45% pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (SCC – squamous cell carcinoma) w II stopniu zaawansowania wg AJCC i 20% pacjentów w stopniu III oraz około 40% pacjentów z gruczolakorakiem (ADC – adenocarcinoma) w II stopniu i 19% w III stopniu zaawansowania wg AJCC. ^{1, 3} Z tego względu poprawy przeżycia chorych upatruje się w zastosowaniu okołooperacyjnej chemioterapii lub chemioradioterapii.

Przełomowe w leczeniu skojarzonym EC i EJC były wyniki randomizowanego prospektywnego badania III fazy z losowym doborem chorych – CROSS II. ^{1, 4} W badaniu poddano ostatecznej analizie 366 chorych na EC (76%) i EJC (24%), z których 75% (275) miało rozpoznanie ADC, 23% (84) SCC, a 2% (7) raka niezróżnicowanego wielkokomórkowego. Pacjentów z klinicznie ustalonym zaawansowaniem choroby jako T1N1 i T2-3/N0-1 (IIA, IIB i IIIA wg AJCC) przydzielono losowo do grupy z przedoperacyjną (neoadiuwantową) chemioradioterapią (paklitaksel + karboplatyna + 41,4 Gy w 23 frakcjach) z następową resekcją (ramię CTH-RTH-CH) lub do grupy leczonej wyłącznie chirurgicznie (ramię CH). Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat) wykazała, że w ramieniu CTH-RTH-CH mediana przeżycia całkowitego (OS – overall survival) była dwukrotnie większa niż w ramieniu CH i wyniosła 49,4 miesiąca w porównaniu z medianą 24 miesięcy u chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie (p = 0,003; iloraz zagrożeń [HR – hazard ratio] 0,657; 95% CI 0,495-0,871). Dwa lata przeżyło 67% chorych w ramieniu CTH-RTH-CH i 47% w ramieniu CH. 5 lat przeżyło 50% chorych w ramieniu CTH-RTH-CH i 4% w ramieniu CH. Większą poprawę OS po zastosowaniu przedoperacyjnej radiochemioterapii uzyskano w grupie chorych z podtypem SCC (p = 0,011; skorygowany HR 0,422; 95% CI 0,226-0,788; skorygowany względem HR p = 0,007) niż w grupie pacjentów, u których rozpoznano ADC (p = 0,049; skorygowany HR 0,741; 95% CI 0,536-1,024; skorygowany względem HR p = 0,07). Resekcję chirurgiczną przeprowadzono u 94% chorych z ramienia CTH-RTH-CH i u 99% z ramienia CH (p = 0,01), jednakże wycięcie R0 udało się wykonać odpowiednio u 92% vs 69% (p <0,0001) chorych, a całkowitą odpowiedź patologiczną (ypT0N0) uzyskano u 29% i jedynie w ramieniu CTH-RTH-CH (u 23% z ADC i u 49% z SCC; p = 0,008). Leczenie było dobrze tolerowane, a poważne działania niepożądane związane z chemioradioterapią wystąpiły u kilku procent pacjentów (najczęstsze: leukopenia u 6%, małopłytkowość u 2%, jadłowstręt u 5%, męczliwość u 3%). Śmiertelność w okresie pooperacyjnym w czasie pobytu w szpitalu wyniosła 4% w każdym z ramion, a 30-dniowa 2% w ramieniu CTH-RTH-CH i 3% w ramieniu CH. Nieszczelność zespolenia wystąpiła odpowiednio u 22% chorych w ramieniu CTH-RTH-CH i 30% w ramieniu CH. ^{1, 4}

W 2014 r. ten sam zespół badaczy dokonał analizy badań CROSS I i CROSS II (odpowiednio II i III fazy) pod kątem typów nawrotu operacyjnego EC/EJC w ramionach CTH-RTH-CH vs CH. ^{1, 5} 418 chorych (75% z rozpoznaniem gruczolakoraka) poddano analizie, która wykazała, że zastosowanie przedoperacyjnej CTH-RTH zmniejszyło ogólną częstość nawrotu raka do 34% (z 58% w ramieniu CH) i częstość wznów miejscowych (lokoregionalnych) do 14% z 34% (p < 0,001), rozsiewu otrzewnowego do 4% z 14% (p <0,001), rozsiewu krwiopochodnego do 29% z 34% (p <0,025). ^{1, 4, 5}

Po opublikowaniu powyższej analizy do redakcji „Journal of Clinical Oncology” zaczęły napływać krytyczne listy, ponieważ inni badacze zauważyli błędy interpretacyjne, których dopuścili się autorzy badań CROSS. Najpoważniejsze wątpliwości mieli Smyth i wsp. ^{1, 6} Ich zastrzeżenia do badań CROSS były następujące: 1) nie uzyskano statystycznie znamiennego wydłużenia OS pod wpływem CTH-RTH u chorych z rozpoznaniem operacyjnego gruczolakoraka (75% chorych w badaniu CROSS; p = 0,07); 2) nie uzyskano statystycznie znamiennego wydłużenia OS pod wpływem CTH-RTH u chorych z klinicznymi cechami zajęcia węzłów chłonnych przed rozpoczęciem leczenia (65% chorych w badaniu CROSS; skorygowany HR 0,806; 95% CI 0,576-1,130; skorygowany względem HR p = 0,21); 3) chemioradioterapia nie spowodowała zmniejszenia ryzyka wystąpienia izolowanych przerzutów odległych; 4) nie przedstawiono analizy przerzutów odległych w korelacji z histologicznym typem nowotworu; 5) błędnie zaklasyfikowano przerzuty do węzłów chłonnych nadobojczykowych jako nawroty lokoregionalne, podczas gdy wg klasyfikacji AJCC ^{1, 3} są to przerzuty odległe (cecha M1). Smyth i wsp. podsumowali, że jedyną grupą, która odniosła rzeczywiste korzyści w przeżyciu po neoadiuwantowej CTH-RTH byli chorzy na operacyjnego raka płaskonabłonkowego z kliniczną cechą N0. ^{1, 6}

W 2014 r. brytyjscy autorzy ^{1, 7} przeprowadzili analizę (na podstawie prospektywnie zebranych danych z lat 2000-2010) 584 resekcji z powodu gruczolakoraka EC i EJC, w której udowodnili zmniejszenie stopnia zaawansowania nowotworu (T/N downstaging) po chemioterapii neoadiuwantowej (ECF – epirubicyna + cisplatyna + fluorouracyl) z następową operacją. Taki sposób postępowania terapeutycznego statystycznie znamiennie poprawił przeżycie chorych (p <0,001) w porównaniu z osobami, u których nie uzyskano odpowiedzi na przedoperacyjną CTH. Zmniejszenie zaawansowania raka okazało się najsilniejszym niezależnym dodatnim czynnikiem predykcyjnym OS (HR 0,43; 95% CI 0,31-0,59). Ponadto wykazano, że u chorych odpowiadających redukcją zaawansowania nowotworu na przedoperacyjną chemioterapię, w porównaniu z chorymi, u których nie uzyskano odpowiedzi, obserwuje się zmniejszenie ryzyka nawrotu lokoregionalnego (odpowiednio 6% vs 13%; p = 0,030) i wznowy w postaci przerzutów odległych (odpowiednio 9% vs 29%; p = 0,027). ^{1, 7}

Uważamy zatem, iż chorzy z operacyjnym płaskonabłonkowym rakiem przełyku w II i III stopniu klinicznego zaawansowania wg AJCC powinni być leczeni w sposób skojarzony, tj. chemioradioterapią przedoperacyjną (paklitaksel + karboplatyna + 41,4 Gy) z następową radykalną resekcją chirurgiczną. W przypadku pacjentów z operacyjnym gruczolakorakiem przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego o tym samym klinicznym zaawansowaniu choroby nie można jednoznacznie uznać przedoperacyjnej chemioradioterapii za optymalną strategię terapeutyczną, ponieważ zarówno badania CROSS, jak i wcześniejsze badanie Stahla i wsp. ^{1, 8} (różnice w OS były w nim nieznamienne statystycznie) nie dostarczyły przekonujących dowodów na jej potwierdzenie. Dlatego równorzędną alternatywą dla przedoperacyjnej chemioradioterapii u pacjentów z gruczolakorakiem przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego w II i III stopniu zaawansowania wg AJCC jest zastosowanie chemioterapii okołooperacyjnej takiej jak w raku żołądka. ¹

Rak żołądka

Rak żołądka (GC – gastric cancer) jest czwartym co do częstości zachorowania nowotworem na świecie, a drugim pod względem liczby zgonów. ^{1, 3} W Polsce mimo stałego spadku (od lat 70.) liczby zachorowań i zgonów z powodu raka żołądka w 2012 r. zmarło z powodu tego nowotworu aż 5317 osób (3475 mężczyzn i 1842 kobiety), ^{1, 2} co oznacza, że rak ten był zbyt późno rozpoznawany i większość chorych nie była kandydatami do leczenia z intencją wyleczenia.

Leczenie wyłącznie chirurgiczne jest zarezerwowane dla wczesnych postaci GC (I stadium wg AJCC), a chorzy z operacyjnym rakiem miejscowo zaawansowanym (stadium II i wyższe wg AJCC, ale koniecznie bez przerzutów odległych – cecha M0 ^{1, 3} ) (tab. 3) mogą skorzystać z jednej z 3 opcji leczenia skojarzonego:

• chemioterapia okołooperacyjna (CTH-O)
• chemioterapia adiuwantowa (CHT-A)
• chemioradioterapia adiuwantowa (CTH/RTH-A).

  

  Tabela 3. Rak żołądka (GC) – stadia choroby wg AJCC/TNM 2010

Pierwsza opcja jest najczęściej wybierana w Europie, druga w Japonii, Korei i Chinach, a trzecia w Stanach Zjednoczonych Ameryki. ^{1, 9}

Merytoryczne uzasadnienie dla zastosowania CTH-O opiera się na wynikach dwóch badań prospektywnych i randomizowanych III fazy z losowym doborem chorych – brytyjskiego (w badaniu znaleźli się też chorzy z Brazylii, Holandii, Niemiec, Nowej Zelandii i Singapuru) MAGIC ^{1, 10} i francuskiego ACCORD-07. ^{1, 11}

Do badania MAGIC Cunningham i wsp. ^{1, 10} zakwalifikowali i poddali analizie ITT 503 chorych na operacyjnego gruczolakoraka żołądka (74%), gruczolakoraka połączenia przełykowo-żołądkowego (około 12%) i gruczolakoraka dolnego odcinka przełyku (około 15%), których losowo przydzielono do ramienia z CTH-O (250) i do ramienia leczonego wyłącznie chirurgicznie (CH – 253 osoby). Chemioterapia składała się z epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu (schemat ECF) podawanych co 21 dni. Trzy cykle CTH-O podano przed zabiegiem operacyjnym, a kolejne 3 po operacji, którą wykonano u 91,6% chorych. W ramieniu CH resekcję wykonano u 96,4% pacjentów. Zakres operacji zależał od chirurga i dlatego limfadenektomię D1 wykonano u około 20% chorych, a limfadenektomię D2 u około 40% (nie podano zakresu limfadenektomii w EC). W badaniu histopatologicznym po operacji w ramieniu CH znaleziono znacznie więcej guzów pT3/T4 (65%) i większą liczbę przerzutowych węzłów chłonnych (pN2/N3 30%) niż w ramieniu z CTH-O (odpowiednio 48% i 16%), co zostało przypisane korzystnemu wpływowi chemioterapii na zmniejszenie wielkości nowotworu (downstaging). W ramieniu CTH-O pełne leczenie ukończyło 42% chorych (34% pacjentów nie otrzymało po operacji chemioterapii z powodu progresji, rezygnacji z leczenia lub powikłań chirurgicznych). Przy medianie obserwacji 49 miesięcy wykazano statystycznie istotne zmniejszenie prawdopodobieństwa progresji choroby (PFS – progression-free survival) pod wpływem CTH-O (HR 0,66; 95% CI 0,53-0,81; p <0,001) oraz ryzyka zgonu (HR 0,75; 95% CI 0,60-0,93; p = 0,009). Przeżycie 5-letnie (OS) wzrosło do 36,3% w ramieniu CTH-O w stosunku do 23% w ramieniu CH. Poważne działania niepożądane (w stopniu 3 i 4) związane z chemioterapią przed- i pooperacyjną wystąpiły u 11% chorych, pod postacią neutropenii (24 i 28%), limfocytopenii (17 i 20%), nudności (6 i 12%), wymiotów (6 i 10%), zapalenia jamy ustnej (4%) i biegunki (3%). ^{1, 10}

Badanie francuskie ACCORD-07 ^{1, 11} różniło się od badania MAGIC mniejszą ogólną liczbą chorych (224 vs 503), rodzajem chemioterapii okołooperacyjnej (cisplatyna + fluorouracyl podawane co 28 dni vs ECF co 21 dni) i znacznie większą liczbą chorych na EJC (144 – 65% vs 58 – 12%), a mniejszą z GC (55 – 25% vs 372 – 74%). Poza tym założenia, cele, struktura i punkty końcowe obu badań były takie same. Uzyskane wyniki wypadły niemal identycznie. Zabieg chirurgiczny wykonano u 96,5% chorych otrzymujących chemioterapię i u 99% w grupie leczonej wyłącznie operacyjnie. W ramieniu CTH-O w porównaniu z CH całkowite 5-letnie przeżycie uzyskało istotnie więcej chorych – 38% vs 24% (HR dla zgonu, 0,69; 95% CI, 0,50-0,95; p = 0,02) – i 5-letnie przeżycie wolne od choroby (DFS – disease-free survival) okazało się statystycznie znamiennie dłuższe – 34% vs 19% (HR dla progresji, 0,65; 95% CI 0,48-0,89; p = 0,003). W analizie wielowariantowej dodatnimi czynnikami predykcyjnymi dla OS okazały się zastosowanie CTH-O (p = 0,01) i lokalizacja guza w połączeniu przełykowo-żołądkowym (p <0,01). Okołooperacyjna chemioterapia znamiennie zwiększyła resekcyjność z intencją wyleczenia (84% vs 73%; p = 0,04). Ciężkie działania niepożądane związane z chemioterapią wystąpiły u 38% chorych i były podobne do obserwowanych w badaniu MAGIC – najczęstsza była neutropenia (20,2%). ^{1, 11}

Japońskie badanie randomizowane i prospektywne III fazy ACTS-GC ^{1, 12} różniło się w założeniach od badań europejskich. Grupę chorych na operacyjnego GC w II (z wyjątkiem cechy T1) oraz IIIA i IIIB stopniu zaawansowania (zaawansowanie węzłowe wg klasyfikacji japońskiej) z cechami M0 i CY0 (ujemny wynik badania popłuczyn otrzewnowych) poddano radykalnej resekcji żołądka z limfadenektomią co najmniej D2, a następnie losowo przydzielono do obserwacji (ramię CH) lub do pooperacyjnej chemioterapii adiuwantowej (ramię CTH-A) z doustnym lekiem S-1 (preparat zawiera tegafur – pochodną fluorouracylu oraz gimeracyl i oteracyl w stosunku molowym 1:0,4:1, które hamują przemiany pirymidyn: dehydrogenazę dihydropirymidynową i fosforybozylotransferazę kwasu orotowego).

Analiza ITT objęła 1059 chorych. Po 3 latach ryzyko zgonu w ramieniu CTH-A zmniejszyło się o 32% (HR 0,68; 95% CI 0,52-087; p = 0,003). Całkowite przeżycie 5-letnie (OS) i wolne od nawrotu (RFS – relapse-free survival) w całej grupie wyniosło odpowiednio:

• OS CTH-A 71,7% vs CH 61,1%; HR 0,669; 95% CI 0,540-0828 – zmniejszenie ryzyka zgonu o 33,1% po zastosowaniu cytostatyku S-1
• RFS CTH-A 65,4% vs CH 53,1%; HR 0,653; 95% CI 0,537-0,793 – zmniejszenie ryzyka nawrotu GC o 34,7% po zastosowaniu cytostatyku S-1.

Bardziej szczegółowe dane z rozbiciem na podgrupy zaawansowania zostały przedstawione w tabeli 4.

Tabela 4. 5-letnie przeżycia podgrup chorych w badaniu ACTS-GC

Badanie ACTS-GC dowiodło korzyści dla przeżycia po podaniu adiuwantowej chemioterapii z pochodną fluoropirymidynowej S-1, choć z obowiązku należy wspomnieć, że japońska klasyfikacja zaawansowania GC różni się od AJCC/UICC, a strategia operacyjna jest bardziej radykalna niż w Europie czy USA. Transponując na klasyfikację AJCC/UICC, 5-letni OS w ramionach CTH-A vs CH uzyska odpowiednio: 83,4% vs 70,8% (II), 68,9% vs 56,2% (IIIA), 43,7% vs 40,1% (IIIB) oraz 45,1% vs 42,7% (IVM0) chorych. ^{1, 12}

Obniżenie względnego ryzyka zgonu w badaniu ACTS-GC było podobne do uzyskanego w badaniu amerykańskim SWOG 9008/INT 0116 ^{1, 9} z adiuwantową chemioradioterapią oraz w badaniu europejskim MAGIC i ACCORD-07. ^{1, 10, 11} W tabeli 5 porównano wyniki 3 badań (wyniki badania ACCORD-07 wypadły niemal identycznie jak wyniki MAGIC, dlatego zrezygnowano z dodatkowej kolumny).

Tabela 5. Porównanie 3-letniego przeżycia w badaniach ACTS-GC, INT0116 i MAGIC

Lepsze wyniki uzyskane w badaniu ACTS-GC niektórzy badacze tłumaczą bardziej jednorodną grupą pacjentów (pierwotnie operacyjny rak żołądka z potwierdzonym w badaniu histopatologicznym stadium zaawansowania). W pozostałych dwóch badaniach grupy chorych były niejednorodne, gdyż oprócz chorych na GC włączono do nich również pacjentów z EJC (INT0116 i MAGIC) oraz z EC (MAGIC). Spowodowało to, że w badaniach amerykańskim i europejskim było więcej chorych z guzem T3/T4 (69% i 68%) niż w badaniu japońskim (46%). Potwierdzenie histopatologiczne zajęcia regionalnych węzłów chłonnych po operacji było najmniejsze w badaniu MAGIC (74%), większe w INT0116 (85%) i największe w ACTS-GC (89%). ^{1, 9} Zaawansowanie raków po operacji (tzw. patologiczne) w tych trzech badaniach miało więc różny zasięg – największe guzy były w MAGIC i INT0116, a najwięcej przerzutów w węzłach chłonnych w ACTS-GC.

Trudno jednak zgodzić się z interpretacją, że jednorodność grupy badanej miała decydujący wpływ na przeżycie chorych po operacji. Naszym zdaniem główny wpływ na uzyskanie najlepszych wyników przeżyć w badaniu ACTS-GC miały: rodzaj operacji i zakres limfadenektomii (D2) u wszystkich chorych. W pozostałych dwóch badaniach zakres limfadenektomii był suboptymalny – w INT0116 aż w blisko 90%, w MAGIC w >60% (precyzyjnie trudno ustalić, bo nie podano wyniku dla EC). ^{1, 9} Nasuwa się zatem wniosek, że gdyby w badaniach INT0116 i MAGIC (a także ACCORD-07) wykonano optymalną limfadenektomię wszystkim chorym, znamienne różnice w przeżyciu na korzyść adiuwantowej chemioradioterapii vs chirurgia (INT0116) lub okołooperacyjnej chemioterapii vs chirurgia (MAGIC, ACCORD-07) prawdopodobnie by nie wystąpiły. Analizując opublikowane wyniki badań (tab. 5), od razu możemy zauważyć, że przeżycie w ramieniu chirurgicznym badania ACST-GC było niemal dwukrotnie lepsze niż w ramieniu z chemioradioterapią INT0116 i ramieniu z chemioterapią okołooperacyjną MAGIC. Ponadto ponad 1/3 chorych w badaniach INT0116 i MAGIC nie ukończyła zaplanowanego leczenia po operacji z powodu progresji raka, nietolerancji lub odmowy dalszego uczestnictwa. ¹

W styczniu 2015 r. autorzy koreańscy ^{1, 13} opublikowali końcowe wyniki randomizowanego prospektywnego badania III fazy ARTIST z losowym doborem chorych, w którym porównywali adiuwantową chemioterapię (XP – kapecytabina + cisplatyna) z adiuwantową chemioradioterapią (XP + 45 Gy) u 458 chorych na operacyjnego raka żołądka (IB – IV M0 wg AJCC) po optymalnej resekcji z limfadenektomią D2. Po 7 latach obserwacji prawdopodobieństwo przeżycia 5 lat wyniosło 73% w ramieniu CTH-A i 75% w ramieniu CTH/RTH-A (p = 0,484), a DFS i OS (odpowiednio HR 0,740; 95% CI 0,520-1,050; p = 0,0922 i HR 1,130; 95% CI 0,775-1,647; p = 0,5272) w obu ramionach nie różniły się istotnie. Po nawrocie raka przeżycie chorych do momentu zgonu wynosiło 9,7 miesiąca w ramieniu CTH-A vs 7,2 miesiąca w ramieniu CTH/RTH-A (p = 0,076). W analizie podgrup zarysował się trend do poprawy DFS w ramieniu z CTH/RTH-A u chorych z podtypem jelitowym GC (HR 0,442; 0,231-0,845; p = 0,01) i z zajęciem węzłów chłonnych regionalnych (HR, 0,700; 0,493-0,994; p = 0,04), co przełożyło się na mniejszą częstość nawrotów miejscowych (7% vs 13%; p = 0,0033), natomiast nie było różnic w odsetku przerzutów odległych między obu ramionami badania (24% vs 27%, p = 0,5568). ^{1, 13}

Na tej podstawie uważamy, że chorzy na operacyjnego gruczolakoraka żołądka w II i III stopniu zaawansowania klinicznego wg AJCC powinni być leczeni za pomocą radykalnej resekcji (tj. z limfadenektomią D2) i adiuwantowej chemioterapii zawierającej S-1 (populacja azjatycka) lub kapecytabinę i cisplatynę (bez różnic populacyjnych). W przypadku zajęcia większej liczby węzłów chłonnych w materiale pooperacyjnym można rozważyć zastosowanie adiuwantowej chemioradioterapii. ¹

Podsumowanie

• Chorzy na operacyjnego płaskonabłonkowego raka przełyku o zaawansowaniu II-III wg AJCC powinni być leczeni za pomocą chemioradioterapii neoadiuwantowej z następową radykalną resekcją.
• Chorzy na operacyjnego gruczolakoraka przełyku lub połączenia przełykowo-żołądkowego o zaawansowaniu II-III wg AJCC powinni być leczeni za pomocą okołooperacyjnej chemioterapii lub neoadiuwantowej chemioradioterapii z następową radykalną resekcją.
• Chorzy na operacyjnego gruczolakoraka żołądka o zaawansowaniu II-III wg AJCC powinni być leczeni za pomocą radykalnej resekcji z następową chemioterapią adiuwantową na bazie pochodnej fluoropirymidynowej z cisplatyną. Przy zaawansowaniu pooperacyjnym pN2/N3 w leczeniu adiuwantowym można rozważyć zastosowanie chemioradioterapii zamiast chemioterapii.