Postępy w leczeniu pierwotnego raka wątroby

chorych prowadzi do zgonu w ciągu 5 lat. ¹ Badania wizualizacyjne pozwalają na dokładne określenie wielkości zmiany, jej lokalizacji, objętości, stosunku do łożyska naczyniowego wątroby oraz liczebności ognisk. Badania laboratoryjne i testy czynnościowe umożliwiają określenie stopnia zaawansowania marskości wątroby i ocenę ryzyka operacyjnego. To ryzyko oraz wielkość i liczebność ognisk raka determinują wybór sposobu leczenia.

Techniki resekcyjne

Ważnym elementem leczenia guzów wątroby jest dokładna znajomość jej anatomii. Najczęściej stosowany podział tego narządu na segmenty to ten opisany w 1957 roku przez Claude’a Couinauda. ² Lewy płat wątroby składa się z trzech segmentów: 2, 3 i 4. Za segmentami 2 i 4 znajduje się niezależny segment 1. Prawy płat składa się z czterech segmentów: 5, 6, 7 i 8. Podział na segmenty jest uwarunkowany przebiegiem naczyń i dróg żółciowych. Każdy z nich ma własne unaczynienie i drogi żółciowe, co zapewnia mu niezależność czynnościową (ryc. 1). Dokładna znajomość anatomii wątroby pozwala wybrać optymalną metodę leczenia, co w połączeniu z ogromnym postępem, jaki się dokonał w obrazowaniu zmian, przynosi coraz lepsze efekty.

Pierwszą metodą badania zmian w wątrobie jest najczęściej ultrasonografia (USG). Jest ona stosunkowo tania i nieinwazyjna, dlatego można wielokrotnie powtarzać badanie bez szkody dla pacjenta. USG wykonuje się w celu oceny wielkości zmian, ich położenia i charakteru, dynamiki rozwoju oraz kontroli po zabiegach. Badanie to pozwala dość dobrze określić zmiany ogniskowe wątroby, ale wymaga zastosowania znacznie czulszych metod diagnostycznych, takich jak tomografia komputerowa (TK) czy rezonans magnetyczny (MR). Czułość ultrasonografii w ocenie HCC wynosi 75-90%. Trudności, szczególnie w początkowym stadium rozwoju guza, wynikają z niewielkich różnic morfologicznych między guzem a marsko zmienionym miąższem. W niektórych ośrodkach w celu lepszej oceny zmian ogniskowych wykonuje się badanie USG z podaniem środka kontrastowego. ²

Podstawową metodą diagnostyczną jest tomografia komputerowa i właśnie na podstawie wyników tego badania kwalifikuje się chorych do odpowiedniej metody leczenia. TK wykorzystuje się również do kontroli po zakończonej terapii. Badanie to wykonuje się z użyciem kontrastu. Bierze się pod uwagę różnice w wysyceniu kontrastem między miąższem wątroby a guzem w poszczególnych fazach badania. Guzy wątroby typu HCC dobrze wysycają się w fazie tętniczej i mają torebkę.

Rycina 1. Anatomia chirurgiczna wątroby

Kolejna wartościowa metoda oceny i różnicowania zmian w wątrobie to rezonans magnetyczny. Czułość tego badania jest porównywalna z diagnostyką TK, wykazuje ono jednak większą swoistość w różnicowaniu zmian łagodnych i złośliwych. MR wykorzystuje się też, podobnie jak TK, do mapowania zmian ogniskowych i oceny wolumetrycznej wątroby, co przydaje się na późniejszym etapie leczenia. Znajomość stosunku objętości wątroby do objętości guza pomaga w podjęciu decyzji co do leczenia resekcyjnego, zwłaszcza w marskiej wątrobie. Badanie to może być przydatne, ponieważ decydująca jest wydolność wątroby. MR stosuje się także jako uzupełnienie TK, najczęściej w wątpliwych przypadkach diagnostycznych.

Zanim szczegółowo poznano budowę wątroby, wykonywano resekcje nieanatomiczne. Było to przyczyną niebezpiecznych krwawień i wiązało się z dużą śmiertelnością pooperacyjną. Obecnie wykonuje się resekcje anatomiczne wątroby z podziałem na sektory i segmenty. Pozwala to bezpiecznie przeprowadzić operację i znacznie ograniczyć krwawienie. Zależnie od rozległości resekcji dzieli się je na: segmentektomię, bisegmentektomię, trisegmentektomię, hemihepatektomię i hemihepatektomię rozszerzoną. Resekcje nieanatomiczne wykonuje się tylko w przypadku niewielkich zmian położonych brzeżnie (resekcje brzeżne).

W przeszłości podejmowano próby pozaustrojowych resekcji guzów. Po wycięciu wątroby i przepłukaniu na zimnym stoliku wykonywano resekcję guza. Wyniki były jednak bardzo niezadowalające i odstąpiono od dalszego wykorzystywania tej metody.

Bardzo ważnym elementem w trakcie operacji wątroby jest prawidłowa hemostaza. Niejednokrotnie bowiem, mimo starannego zamykania naczyń podczas resekcji wątroby, występuje krwawienie z przekroju jej miąższu. W przeszłości stosowano przede wszystkim serwety nasączone gorącą solą fizjologiczną, co zwiększało aktywność układu krzepnięcia (wzrost temperatury powoduje aktywację enzymów krzepnięcia). W celu uzyskania lepszej hemostazy wykorzystywano również sieć (packing z sieci większej). Obecnie dysponujemy bardzo skutecznymi środkami hemostatycznymi. Należą do nich:

• kleje tkankowe w postaci aerozolu lub proszku, w których skład wchodzą fibrynogen i trombina
• opatrunki hemostatyczne kolagenowo-fibrynowe.

Na przestrzeni lat w chirurgii wątroby korzystano z wielu technik i rozmaitego instrumentarium. W ostatnim czasie do resekcji miąższu wątroby stosuje się nowoczesne urządzenia, takie jak nóż ultradźwiękowy, nóż harmoniczny i nóż wodny oraz termoablację falami o wysokiej częstotliwości (RFA – radiofrequency ablation). Wybór metody zależy od dostępności urządzenia w danym ośrodku.

Nóż ultradźwiękowy wykorzystuje fale dźwiękowe o wysokiej częstotliwości pozwalające niszczyć miąższ wątroby bez uszkodzenia naczyń. Dzięki temu można je dokładniej zaopatrzyć podwiązką, koagulacją bądź klipsami i zminimalizować krwawienie z przecinanej tkanki wątroby.

Nóż harmoniczny również wykorzystuje fale ultradźwiękowe, ale o jeszcze wyższej częstotliwości, co pozwala także, oprócz cięcia samego miąższu wątroby, na zamykanie drobnych naczyń.

Nóż wodny wykorzystuje strumień wody pod odpowiednim ciśnieniem – 50-100 barów. Rozbija on miąższ wątroby, nie uszkadzając przy tym naczyń krwionośnych ani żółciowych. Ta metoda niesie jednak za sobą pewne ograniczenia. W przypadku resekcji wątroby z powodu HCC, gdy narząd jest marski i zwłókniały, skuteczność noża wodnego jest mniejsza niż pozostałych narzędzi (ryc. 2 i 3).

W ostatnich latach na popularności zyskuje wspomniana wyżej metoda RFA. Wykorzystuje się w niej elektrody emitujące mikrofale, które dzięki efektowi termicznemu bezkrwawo rozdzielają miąższ wątroby. RFA zwiększa jednak ryzyko termicznego uszkodzenia dużych naczyń.

Rycina 2. Jednoogniskowy pierwotny rak w marskiej wątrobie

W chirurgii wątroby – podobnie jak w przypadku innych narządów jamy brzusznej, np. wyrostka robaczkowego, jelita grubego czy żołądka – coraz częściej korzysta się również z metod laparoskopowych. Pierwotnie zalecano laparoskopową resekcję pojedynczych guzów o średnicy <5 cm położonych w przednich segmentach wątroby. Obecnie sugeruje się możliwość resekcji pierwotnych guzów wątroby, których średnica dochodzi nawet do 10 cm. W tej technice stosuje się takie samo instrumentarium jak w metodach tradycyjnych. ³

Rycina 3. Zastosowanie noża wodnego w resekcji wątroby

Rycina 3. Zastosowanie noża wodnego w resekcji wątroby

Sposób leczenia oraz rokowanie w przypadku HCC zależą nie tylko od stopnia zaawansowania guza, ale także od stopnia zaawansowania marskości wątroby. Większość chorych z rakiem wątrobowokomórkowym jest leczona również z powodu marskości. Oprócz wielkości i lokalizacji guza o wyborze metody leczenia i rokowaniu decyduje też stopień wydolności wątroby. Po jej resekcji z powodu HCC 5-letnie przeżycie zwiększa się do 30-60%, a nawroty występują w około 70% przypadków. Najskuteczniejszą metodą leczenia jest przeszczep wątroby, ale nie każdy chory spełnia kryteria kwalifikacji do zabiegu. Niezależnie od wyników leczenia podstawową metodą nadal pozostaje metoda chirurgiczna.

Rycina 4. Usunięta marska wątroba z pierwotnym rakiem

Rycina 5. Wszczepienie narządu pobranego ze zwłok

Przeszczepienie wątroby u chorych z rakiem wątrobowokomórkowym

Rak wątrobowokomórkowy to nowotwór, który może być leczony przeszczepieniem wątroby (OLTx – orthotopic liver transplantation; ryc. 4 i 5). Racjonalne argumenty przemawiające za taką strategią postępowania opierają się na idei radykalnego usunięcia choroby wraz z narządem, który nierzadko jest dodatkowo objęty procesem przednowotworowym – marskością. Ponadto dzięki tej technice można wyeliminować zmiany niewykryte przed operacją. Niestety pierwsze próby przeszczepiania wątroby chorym z nowotworem przyniosły rozczarowujące wyniki. Pięcioletnie przeżycie nie przekraczało 25%, a nawrót choroby w przeszczepionym narządzie następował niezwykle szybko i w krótkim czasie prowadził do zgonu. ⁴ Przyczyną fali niepowodzeń stała się zła kwalifikacja pacjentów do tego typu leczenia. Transplantację przeprowadzano u osób, które ze względu na rozległość procesu nowotworowego nie mogły być poddane resekcji chirurgicznej. Dopiero w latach 90. XX wieku, po opublikowaniu przez Mazzaferra wyników przeszczepiania wątroby u chorych z HCC, którzy spełniali opracowane przez niego tzw. kryteria mediolańskie (tab. 1), uznano, że OLTx jest najlepszą i najskuteczniejszą metodą leczenia guzów wątrobowokomórkowych. Odsetek 5-letnich przeżyć w grupie pacjentów zakwalifikowanych do przeszczepienia według kryteriów mediolańskich sięgał nawet 65%. ^{5, 6} Restrykcyjne zasady opracowane przez Mazzaferra sprawiły, że odsetek chorych z HCC leczonych transplantacją był niewielki. Dlatego zespół badaczy z Uniwersytetu Kalifornijskiego opracował rozszerzone wskazania do OLTx, tzw. kryteria San Francisco (tab. 1). Kolejne lata przyniosły dalszą liberalizację poglądów na ten temat. Obecnie niektórzy pacjenci z pojedynczym guzem o średnicy 7 cm lub z mniejszymi guzami w liczbie do 7 (tzw. kryteria „up to seven”) są brani pod uwagę jako kandydaci do wykonania przeszczepu. Publikowane dane wyraźnie wskazują jednak, że najlepsze wyniki po transplantacji uzyskuje się, jeśli zostaną spełnione kryteria mediolańskie. ⁷ Każde inne powinno się stosować z wielką rozwagą, ale i odwagą, gdyż mimo 50% ryzyka wznowy nowotworu nadal dają szansę na 5-letnie przeżycie 40% pacjentów.

Tabela 1. Kryteria kwalifikacji do przeszczepienia wątroby

Na podstawie dotychczasowych badań wydaje się, że sukces transplantacji, jakim jest duży (5-letni) odsetek przeżyć biorcy i brak nawrotu choroby, zależy w głównej mierze od naciekania naczyń przez nowotwór oraz od biologii samego guza. Naciekanie naczyń ma bowiem ścisły związek z jego wielkością i lokalizacją. Można je dokładnie określić za pomocą rozmaitych przedoperacyjnych badań obrazowych lub na podstawie oględzin patomorfologicznych usuniętego narządu. Biologia samego guza nie jest natomiast do końca poznana. Niewątpliwie zależy ona od pochodzenia komórek nowotworowych (stopnia zróżnicowania patomorfologicznego) i ekspresji genów je reprezentujących. W najnowszych doniesieniach podkreśla się rolę biologicznego markera, jakim jest stężenie α-fetoproteiny (AFP) oznaczane przed przeszczepem, którego wartość >100 ng/ml stanowi istotny czynnik ryzyka nawrotu HCC i uzupełnienie rozszerzonych kryteriów. ^{8, 9}

Kolejnym istotnym problemem, dotyczącym nie tylko chorych z rakiem wątrobowokomórkowym, jest długi czas oczekiwania na operację spowodowany ograniczoną liczbą dawców. W większości przypadków pacjenci czekający na przeszczep są poddawani leczeniu HCC według protokołu transplantacyjnego przyjętego w poszczególnych ośrodkach, aby w tym czasie zahamować rozwój nowotworu. Obecnie najczęściej stosowane techniki to chemoembolizacja (TACE – transarterial chemoembolization) lub termoablacja guza. Rzadziej wykorzystuje się zaś jego alkoholizację. Francuscy badacze opisali zastosowanie TACE w okresie poprzedzającym przeszczepienie u biorców z HCC do 3 ognisk o średnicy <5 cm, bez cech inwazji naczyniowej. Roczne przeżycie chorych wynosiło 91%, a 2-letnie – 84%. Ponadto wykazano, że chemoembolizacja powodowała zmniejszenie średnicy guza o co najmniej 50% i wydłużała okres wolny od wznowy nowotworu po przeszczepieniu. Zachęca to do stosowania TACE jako przedtransplantacyjnej terapii pomostowej.

Skrócenie czasu oczekiwania na transplantację można osiągnąć przez poszerzenie puli narządów dzięki zastosowaniu graftów pochodzących z podziału wątroby („split”) lub pozyskiwanych od żywych dawców. Szczególną grupę dawców stanowią pacjenci z rzadkimi wrodzonymi chorobami metabolicznymi, których wątroba może być użyta do przeszczepienia, a oni sami otrzymują narząd od zmarłego dawcy. Tę technikę, zwaną techniką domino (DLT – domino liver transplantation; ryc. 6), po raz pierwszy zastosowano w Portugalii w 1995 roku. Racjonalne przesłanki przemawiające za takim postępowaniem dotyczą tego, że wątroba z przewlekłą chorobą metaboliczną morfologicznie jest prawidłowa, tylko produkuje nieprawidłowe białka, których działanie w organizmie biorcy ujawnia się zazwyczaj po minimum 15 latach od przeszczepienia. Dlatego pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, a szczególnie osoby po 60 roku życia, kwalifikuje się w technice domino jako biorców. U takich chorych oczekiwana długość życia jest krótsza od czasu potrzebnego na ujawnienie choroby metabolicznej. Rodzinna polineuropatia amyloidowa (FAP – familial amyloid polyneuropathy), dziedziczona autosomalnie dominująco, stanowi główne wskazanie do leczenia przeszczepieniem. ¹⁰ Zachęcające wyniki stosowania techniki domino u pacjentów z FAP skłoniły badaczy do rozszerzenia wskazań na inne rzadkie choroby metaboliczne, takie jak choroba syropu klonowego, rodzinna hipercholesterolemia czy nawet hemochromatoza. ¹¹

W Europie prym pod względem wykorzystania techniki domino wiedzie Portugalia, gdzie do 2015 roku odnotowano ponad 500 przypadków przeszczepień. Zaraz po niej plasuje się Francja – 173 chorych. Od 1999 roku prowadzony jest światowy rejestr przeszczepów wątroby w technice domino (DLTR – Domino Liver World Transplant Register), a szczegółowe aktualne dane są dostępne na stronie http://www.fapwtr.org.

Rycina 6. Założenia przeszczepiania wątroby w technice domino

Od czasu ustalenia kryteriów leczenia chorych z HCC dokonał się ogromny postęp. Mimo to kryteria kwalifikacji tych chorych do OLTx są jednym z koronnych tematów wielu publikacji oraz zjazdów transplantologicznych i hepatologicznych.

Techniki ablacji śródoperacyjnej

Termoablacja

Termoablacja jest metodą leczenia nieresekcyjnych ogniskowych zmian nowotworowych wątroby z wykorzystaniem prądu o wysokiej częstotliwości. W terapii stosuje się prąd zmienny o częstotliwości 300-500 kHz (zazwyczaj około 460 kHz), który przepływając przez tkanki w bezpośrednim sąsiedztwie nieizolowanej elektrody, wywołuje gwałtowny ruch jonów i sprawia, że wytwarzają się znaczne ilości energii cieplnej. Zwiększenie temperatury żywej tkanki do 45-50°C powoduje jej odwodnienie i zagęszczenie, denaturację białek oraz destrukcję błon komórkowych. Termoablacja polega na dokładnym wprowadzeniu do wnętrza guza grubej igły zawierającej elektrodę i podłączeniu generatora prądu zmiennego. Czas i moc nastawia się zależnie od wielkości niszczonej zmiany. Obszar optymalny do termoablacji ma średnicę ≤3 cm. Zmieniając położenie elektrody, można niszczyć guzy o średnicy ≥6 cm. Termoablację wykonuje się pod kontrolą USG, a w niektórych ośrodkach stosuje się TK lub MR. ¹⁰

Istnieje kilka sposobów na zwiększenie zasięgu termoablacji. Jeden z nich polega na zastosowaniu elektrod wiązkowych, np. zespolonej elektrody trzyigłowej. Jest to wiązka kilku elektrod we wspólnej osłonie, która pomaga przy ich wprowadzaniu do guza (ryc. 7). Po umieszczeniu w centrum zmiany elektrody wysuwają się w kształcie parasola, co powoduje zwiększenie zasięgu do 5 cm. Kolejnym sposobem jest chłodzenie elektrody. Temperatura jej końcówki podczas całego zabiegu nie przekracza 25°C, co zwiększa zakres działania i zapobiega karbonizacji otaczającej tkanki. ¹¹ Jeszcze inny sposób to podanie bezpośrednio do zmiany izo- lub hipertonicznego roztworu NaCl, który działa jak dodatkowy przewodnik prądu. Wykorzystanie pulsacyjnego wysyłania prądu przez generator także umożliwia powiększenie obszaru koagulacji. Zapobiega to nadmiernemu gromadzeniu się ciepła w strefie działania elektrody, a tym samym – wysuszaniu tkanek i zwiększaniu oporu.

Rycina 7. Śródoperacyjna termoablacja trójelektrodowa

Jeżeli planowane jest zniszczenie zmiany podczas jednego cyklu, elektrodę umieszcza się w jej centrum. Gdy rozmiar i kształt guza nakazują wykonać wielokrotną termoablację, elektrodę umieszcza się w miejscu najdalej położonym od głowicy USG, tak aby wytwarzane pęcherzyki gazu nie pogarszały obrazu ultrasonograficznego podczas zmiany pozycji elektrody. Po włączeniu aparatury proces ablacji trwa zazwyczaj 12 minut, po czym można wykonać ablację tego samego guza w innym miejscu lub innej zmiany (ryc. 8).

Rycina 8. Śródoperacyjna kontrola ustawienia sondy

Oprócz termoablacji prądem o wysokiej częstotliwości istnieją też inne metody ablacji termicznej guzów wątroby: mikrofalowa, laserowa i ultradźwiękowa.

Do termoablacji można kwalifikować guzy o średnicy ≤6 cm. Jest to związane z ograniczeniami technicznymi dotyczącymi strefy ablacji oraz wpływem rozległej martwicy tkanek wątroby na organizm chorego. Liczba zmian nowotworowych wątroby nie powinna przekraczać 5. Do tej metody kwalifikuje się chorych z nieoperacyjnymi pierwotnymi guzami wątroby – najczęściej w przebiegu zaawansowanej marskości (stopień C w skali Childa-Pugha). Termoablacja prądem o wysokiej częstotliwości ma szerokie zastosowanie ze względu na możliwość jej wykonania bez zabiegu operacyjnego i znieczulenia ogólnego u chorych obarczonych dużym ryzykiem operacyjnym. Metoda ta charakteryzuje się małą śmiertelnością (0-0,5%), niewielką liczbą powikłań, skutecznością w leczeniu zmian nieoperacyjnych, krótkim okresem hospitalizacji oraz stosunkowo małym kosztem wykonania zabiegu. Ryzyko krwawienia jest nieduże dzięki efektowi hemostatycznemu koagulacji tkanek. Liczba powikłań się zwiększa, gdy guz jest położony podtorebkowo, a nie w głębi miąższu, szczególnie pod przeponą, w pobliżu jelit, dużych żył i przewodów żółciowych. Możliwe powikłania występują rzadko (4,4-12,7%). Należą do nich: postępująca niewydolność wątroby (zaawansowana marskość wątroby), żółtaczka, oparzenie przewodów wątrobowych z ich zwężeniem, hemobilia, trombocytopenia, porażenna niedrożność jelit i zakrzepica żyły wrotnej.

Alkoholizacja

Ablacja guza nowotworowego wątroby przez podanie absolutnego alkoholu bezpośrednio do zmiany jest rozwiązaniem terapeutycznym przeznaczonym dla chorych z pierwotnym rakiem narządu, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego. ¹ Stężony alkohol można wstrzyknąć za pomocą cienkiej igły śródoperacyjnie lub sposobem przezskórnym (PEI – percutaneous alcohol injection). Metodę tę wprowadził Sugiura w 1983 roku jako sposób leczenia nieoperacyjnych ognisk raka wątrobowokomórkowego. Stosowano ją również w próbach niszczenia ognisk przerzutowych. Ponieważ jednak ablacja zmian przerzutowych alkoholem daje tylko 50% całkowicie zniszczonych ognisk, od 1995 roku została całkowicie wyparta przez ablację termiczną. Z powodu nieprzewidywalności rozchodzenia się alkoholu podanego do zmiany tę metodę powinno się wykorzystywać do niszczenia litych, pierwotnych guzów wątroby.

Zarówno ablacja alkoholem, jak i termoablacja wykazują podobną skuteczność w leczeniu guzów o średnicy ≤2 cm z niewielką przewagą termoablacji, jeśli chodzi o długość 4-letniego przeżycia – 57% dla RFA i 47% dla PEI. Po zastosowaniu termoablacji stwierdzono martwicę 96% guzów, a po alkoholizacji odsetek wynosił 86-89%. W badaniu Takayamy leczono alkoholizacją guzy o średnicy ≤3 cm i uzyskano martwicę w 70%. W przypadku guzów ≤5 cm martwicę uzyskano w 50%. Aby osiągnąć pozytywny efekt terapeutyczny, potrzebna jest większa liczba powtórzeń alkoholizacji, natomiast jest ona obarczona mniejszym ryzykiem powikłań. ¹² Ablację alkoholem często łączy się z miejscową chemioterapią, podczas której podaje się chemioterapeutyk bezpośrednio do naczyń odżywiających guz. Wstrzyknięcie absolutnego alkoholu etylowego bezpośrednio do guza powoduje jego martwicę przez denaturację białek i dehydratację tkanki. Prowadzi to w konsekwencji do zakrzepicy drobnych naczyń w okolicy podania i dalszej martwicy guza. Objętość wstrzykniętego alkoholu powinna stanowić 2/3 objętości guza nowotworowego ocenianego w USG. Pod kontrolą badania ultrasonograficznego wykonuje się wkłucie do zmiany nowotworowej i ocenia jej echogeniczność aż do uzyskania hiperechogeniczności. Wskazaniem do ablacji guza przez podanie stężonego alkoholu etylowego jest obecność dobrze ograniczonego, litego guza o średnicy ≤3 cm, oddalonego od powierzchni wątroby, lub istnienie maksymalnie 3 zmian narządu. Chory nie powinien mieć objawów przewlekłej niewydolności wątroby, żółtaczki ani wodobrzusza. Powikłaniami zastosowanej metody mogą być: wyciek alkoholu do jamy otrzewnej, uszkodzenie naczyń lub przewodów żółciowych, krwawienie, hemobilia, infekcja oraz ból i gorączka w przypadku kontaktu alkoholu z innymi narządami. Mimo zachęcających wyników wstrzyknięcie alkoholu do guza nadal pozostaje paliatywną formą leczenia zaawansowanego pierwotnego raka wątroby.

Rycina 9. Schemat tworzenia się kuli lodowej i zasięg działania kriostatu

Krioablacja

Jest to metoda małoinwazyjna i względnie bezpieczna w leczeniu pierwotnych guzów nowotworowych wątroby. Krioablację stosuje się w przypadku guzów o średnicy ≤3 cm w liczbie 1-5. Polega ona na zamrożeniu tkanki nowotworowej, a tym samym spowodowaniu martwicy guza. Leczenie zimnem w terapii chorób nowotworowych sięga 1845 roku, kiedy to James Arnott jako pierwszy zastosował zimno. Pod koniec XX wieku krioterapię zaczęto wykorzystywać w leczeniu guzów narządowych. Jest to alternatywna metoda leczenia HCC u pacjentów spełniających kryteria mediolańskie. Można ją stosować przezskórnie, podczas laparotomii i laparoskopii.

Badania kliniczne potwierdzają, że krioablacja jest stosunkowo bezpieczna, skuteczna i może być łączona z radioterapią, chemioterapią i leczeniem immunologicznym. Ma ona wiele zalet, m.in. możliwość wizualizacji kryształków lodowych, nie powoduje też istotnego uszkodzenia dużych naczyń krwionośnych. W guz nowotworowy wkłuwa się specjalną igłę, przez którą podaje się ciekły azot, argon lub hel. W wyniku tego dochodzi do powstania kuli lodowej (ice ball), którą następnie się rozmraża (ryc. 9). Ten proces zamrażania i rozmrażania, oparty na efekcie Joule’a-Thomsona, powoduje bezpośrednie i pośrednie uszkodzenie komórek, a w konsekwencji – martwicę guza nowotworowego. Efekt Joule’a-Thomsona dotyczy zmiany temperatury gazu podczas jego powolnego rozprężania pod wpływem stałej różnicy ciśnień bez wymiany ciepła z otoczeniem. Współcześnie stosowane aparaty wykorzystują argon do zamrażania, a hel do rozmrażania lub gaz argonowy jednocześnie do obydwu tych czynności. Kiedy temperatura podczas zamrażania spada, tworzą się kryształki lodu wewnątrz i na zewnątrz komórki, zwiększa się wewnątrzkomórkowe ciśnienie osmotyczne, następuje dehydratacja komórki i w konsekwencji uszkodzenie błony komórkowej. Podczas procesu rozmrażania rekrystalizacja lub łączenie się drobnych kryształków lodu prowadzi do powstania większych kryształków, co potęguje uszkodzenie komórki. Krioablacja pośrednio uszkadza komórki nowotworowe przez oddziaływanie na małe naczynia krwionośne – powoduje to uszkodzenie śródbłonka naczyń, zwiększenie ich przepuszczalności i obrzęk śródmiąższowy. Agregacja płytek, zakrzepica i zamknięcie przepływu krwi w drobnych naczyniach prowadzą do niedokrwienia guza, a w rezultacie do jego martwicy.

Na efekt zamrażania wpływa kilka czynników: temperatura, czas zamrażania i rozmrażania oraz liczba cykli. Kula lodowa powiększa się wraz z upływem czasu zamrażania, co pozwala go kontrolować. Wielkość kuli można wizualizować za pomocą USG, TK lub MR ¹³ i monitorować, tak aby zapewnić całkowitą ablację. Temperatura na obwodzie kuli lodowej wynosi 0°C i komórki nowotworowe mogą w niej przeżyć. Z kolei wewnątrz kuli temperatura wynosi od −50 do −20°C i w takich warunkach nowotwór może być zniszczony, dlatego w celu uzyskania całkowitej martwicy guza obwód kuli lodowej powinien o 1 cm przekraczać obwód guza. ²

Kolejnym założeniem jest twierdzenie, że im dłuższy czas rozmrażania, tym większy obszar martwicy guza. W przypadku guzów >3 cm pojedyncza igła może nie wystarczyć, dlatego preferowane jest użycie 2 igieł. Gdy w pobliżu guza nie ma większych naczyń, wkłuwa się je w odległości nie większej niż 2 cm od siebie i 1 cm od krawędzi guza. Jeżeli w obrębie guza znajduje się wiele naczyń krwionośnych, najlepiej umieścić 2 igły co najmniej 1 cm od siebie i 5 mm od krawędzi guza.

Do powikłań krioablacji zalicza się: uszkodzenie okrężnicy, zawał mięśnia sercowego, przetokę żółciową, krwawienie, trombocytopenię i koagulopatię. ¹⁵ Może także wystąpić niewydolność wątroby, ropień wątroby, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome) lub niewydolność nerek. Dlatego podczas krioablacji konieczne jest monitorowanie czynności wątroby, nerek i układu krzepnięcia oraz dokładna lokalizacja zmiany nowotworowej wątroby i zakresu zamrażanego obszaru. Śmiertelność stosowanej metody wynosi do 1,5%.

Rycina 10. Przezskórna ablacja falą radiową

Techniki ablacji przezskórnej

Minimalnie inwazyjne techniki leczenia ognisk HCC w wątrobie bardzo się rozwinęły w ciągu ostatnich 20 lat. Liczba dostępnych technik znacznie się zwiększyła od czasu, gdy jedyną dostępną metodą była alkoholizacja. Nieustająco prowadzone są badania nad rozwojem dostępnych metod i wprowadzaniem kolejnych. Wynika to z niedoskonałości sposobów leczenia zmian pierwotnych oraz z tego, że systematycznie rośnie zachorowalność na pierwotnego raka wątroby. Skuteczność metod przezskórnego leczenia złośliwych zmian w wątrobie została potwierdzona licznymi badaniami. Zależy ona od lokalizacji zmian i wyraźnie się zmniejsza, im te zmiany są większe. Stwierdzono również, że niepełna ablacja prowadzi do przyspieszenia wzrostu zmiany i zwiększenia oporności na apoptozę.

Żaden z obecnie stosowanych sposobów przezskórnego leczenia nie jest w pełni uniwersalny, dlatego tak istotne znaczenie ma rozwijanie i doskonalenie dostępnych metod. Pacjenci poddawani terapii z wykorzystaniem metod przezskórnych są dyskwalifikowani z zabiegów resekcyjnych. Powodem dyskwalifikacji może być ich stan ogólny, choroby współistniejące, wielkość zmian oraz ich liczba bądź lokalizacja. Dlatego oceniając skuteczność tych metod, należy uwzględniać heterogenność grup pacjentów.

Jedną z najczęściej stosowanych i najdokładniej przebadanych technik jest RFA (ryc. 10), wykorzystująca energię prądu o częstotliwości fal radiowych. Polega ona na termicznym zniszczeniu tkanki otaczającej sondę wprowadzoną do zmiany. Podobnie jak inne metody wykorzystujące wysoką temperaturę RFA ma pewne ograniczenia. Za główny problem należy uznać brak możliwości pełnej ablacji zmiany usytuowanej w sąsiedztwie naczyń krwionośnych o średnicy >3 mm. Przepływ krwi w tych naczyniach jest na tyle duży, że skutecznie odbiera energię cieplną (heat-sink effect). Kolejne ograniczenie to dystans od dróg żółciowych. Zbyt mała odległość (<1 cm) wyraźnie zwiększa ryzyko ich uszkodzenia. Aby uzyskać tak potrzebną w tej metodzie precyzję, sondy do ablacji umieszcza się pod kontrolą USG, często po wcześniejszym mappingu, z zastosowaniem wielorzędowej TK.

Kontrola po leczeniu obejmuje powtarzalne badania obrazowe wykonywane zazwyczaj w schemacie 0, 1, 3, 6 i 12 miesięcy, w zależności od preferencji ośrodka. Z uwagi na dostępność i koszty najczęściej jest to wielofazowa, spiralna TK oceniająca zakres martwicy i zmniejszenie wymiarów zmiany. Przydatną metodą oceny jest też MR z kontrastem. Ocenę wyników leczenia można określać na podstawie kryteriów zawartych w Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST). Ostatnio zmodyfikowano ten system z powodu dodatkowych danych charakterystycznych dla wspomnianej metody, takich jak krwiak w zmianie czy występowanie ognisk martwicy (nie zmniejsza to wymiarów zmiany, ale jest dowodem skuteczności ablacji). Dostępne są także wytyczne oceny skuteczności terapii wydane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO – World Health Organization), skupiające się na ocenie zmian wymiarów leczonych guzów.

Kolejna metoda termicznej destrukcji nieoperacyjnych ognisk HCC to krioablacja. Jest ona dobrze tolerowana i ma niewielki odsetek działań niepożądanych. Do najczęściej opisywanych należą powikłania krwotoczne związane z brakiem efektu ablacji kanału przejścia sondy przez miąższ wątroby. W odróżnieniu od RFA monitorowanie zakresu krioablacji jest łatwiejsze dzięki wyraźniejszej granicy destrukcji zmiany.

Metodą z wyboru jest wielofazowa spiralna TK. Przy ocenie długofalowych efektów terapeutycznych ocenia się m.in. powrót unaczynienia będący dowodem na miejscowy nawrót choroby. ¹⁶

Brachyterapia to metoda polegająca na aplikacji do guza pierwiastka promieniotwórczego, np. irydu 192 ( ¹⁹² Ir), dostarczanego za pomocą sondy. Dawka promieniowania jest duża (>50 Gy), co daje dobry efekt terapeutyczny. ¹⁷ Precyzję wprowadzenia sondy do zmiany zapewnia kontrola USG i obrazowanie 3D w tomografii komputerowej. Do nawigacji wykorzystuje się specjalne oprogramowanie.

Procedury brachyterapii służą głównie niszczeniu zmian wtórnych w wątrobie. Prowadzone są jednak badania oceniające skuteczność metody w przypadku HCC w marskiej wątrobie. ¹⁸

Rycina 11. Arteriografia przed TACE (A) i po TACE (B)

Rycina 11. Arteriografia przed TACE (A) i po TACE (B)

Wyniki odległe wspomnianych metod są podobne. W celu poprawy skuteczności należy łączyć miejscową ablację zmian z leczeniem systemowym. Dlatego też w ośrodkach onkologicznych wykonuje się coraz więcej procedur łączonych. Aby uzyskiwać jak najlepsze wyniki leczenia, niezbędna jest ścisła współpraca między chirurgami, onkologami, radioterapeutami i radiologami.

Techniki endowaskularne

Chemoembolizacja zmian ogniskowych w wątrobie za pomocą cząstek nasączonych cytostatykiem (DEM-TACE)

Wśród paliatywnych metod leczenia guzów wątroby istotne miejsce zajmuje chemoembolizacja przeztętnicza. ¹⁹ Jest to zabieg wewnątrznaczyniowy polegający na zacewnikowaniu tętnicy wątrobowej wspólnej, a następnie na wybiórczym, selektywnym zamknięciu gałęzi tętniczych zaopatrujących guz przy użyciu cząstek embolizacyjnych nasączonych chemioterapeutykiem. Cząstkami embolizacyjnymi są mikrosfery (DEM – drug eluting microspheres) wykonane ze zmodyfikowanej skrobi. Cząstki te nasącza się chemioterapeutykiem bezpośrednio przed zabiegiem DEM-TACE. W przypadku zmian pierwotnych stosuje się doksorubicynę, a w przypadku zmian wtórnych – irynotekan. Zabieg skutkuje zmniejszeniem dopływu krwi tętniczej do guza, co z kolei prowadzi do niedokrwienia i martwicy. Jednoczesne selektywne dostarczanie chemioterapeutyku (uwalnianego stopniowo z mikrosfer) sprawia, że lek działa precyzyjnie, osiąga większe stężenia w okolicy guza, a ponadto jego działanie utrzymuje się dłużej niż w przypadku systemowej chemioterapii (ryc. 11). ²⁰ Zabieg wykonuje się 3-4 razy w odstępach 4-6-tygodniowych, a następnie przeprowadza się kontrolę za pomocą MR (ryc. 12). Skuteczność leczenia ocenia się według kryteriów Modified RECIST (mRECIST). Wyniki prezentowane w piśmiennictwie znacznie się od siebie różnią. Skuteczność tej metody nie budzi jednak wątpliwości. U większości leczonych nią pacjentów obserwuje się poprawę bądź stabilizację choroby, wydłuża się też czas przeżycia. ²¹ Niestety część chorych nie kwalifikuje się do tego rodzaju leczenia. Czynniki wykluczające to: stopień C w skali Childa-Pugha, zakrzepica żyły wrotnej, guz przekraczający 70% miąższu wątroby oraz niewydolność nerek.

Rycina 12. Rezonans magnetyczny przed TACE (A) i po 3 cyklach TACE (B)

Rycina 12. Rezonans magnetyczny przed TACE (A) i po 3 cyklach TACE (B)

U pacjentów ze zmianami zarówno pierwotnymi, jak i wtórnymi leczenie można łączyć z innymi metodami paliatywnymi, np. RFA czy PEI.

Rycina 13. Technika ogniskowania wiązki ultradźwiękowej

Radioembolizacja zmian ogniskowych w wątrobie za pomocą mikrosfer zawierających radioaktywne izotopy

Radioembolizacja to zabieg, którego technika wykonania jest bardzo podobna do TACE. Różni się on natomiast mechanizmem działania przeciwnowotworowego. W obu typach zabiegów celem jest zacewnikowanie selektywne naczyń guza wątroby i podanie leku bezpośrednio do tych naczyń. W przypadku TACE efekt terapeutyczny uzyskuje się przede wszystkim przez wywołanie niedokrwienia guza i dodatkowe działanie miejscowe chemioterapeutyku. W radioembolizacji podaje się mikrosfery zawierające radioizotop jodu 131 ( ¹³¹ I) lub itru 90 ( ⁹⁰ Y). ²² Mikrosfery stosowane w radioembolizacji mają mniejszą średnicę niż te używane do TACE. Efekt embolizacyjny jest w tym przypadku minimalny, a skuteczność leczenia wynika przede wszystkim z miejscowego działania radioizotopu. Z tego powodu radioembolizację (w odróżnieniu od TACE) można wykonać w przypadku zakrzepicy żyły wrotnej. ¹³ Skuteczność radioembolizacji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, jednak ze względu na wysokie koszty oraz niedogodności logistyczne (konieczność współpracy z zakładem medycyny nuklearnej) nie jest to metoda szeroko stosowana i nie należy do standardowych terapii. Nie ma w piśmiennictwie dużych randomizowanych badań porównujących TACE i radioembolizację.

Techniki nieinwazyjne

Obecnie pokłada się duże nadzieje w prężnie rozwijających się nieoperacyjnych metodach niszczenia zmian ogniskowych w wątrobie. Ich znacznie mniejsza inwazyjność redukuje stres związany z terapią, dzięki czemu leczenie to można zaoferować znacznie szerszemu gronu pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegów operacyjnych ze względu na stan ogólny. W tym fragmencie pracy omawiamy termoablację z użyciem ogniskowanych fal ultradźwiękowych (HIFU – high intensity focused ultrasound) oraz leczenie chemiczne z zastosowaniem sorafenibu.

HIFU jest technologią pozwalającą niszczyć zmiany nowotworowe za pomocą przezskórnie ogniskowanych fal ultradźwiękowych w wybranych, głębiej położonych obszarach tkankowych. Powoduje to miejscowe zwiększenie temperatury do około 60°C. Odbywa się to całkowicie bezinwazyjnie z nieznacznym uszkodzeniem tkanek położonych między generatorem i niszczoną zmianą (ryc. 13). Trzeba przy tym pamiętać, że fale ultradźwiękowe najlepiej rozchodzą się w środowisku wodnym, są natomiast blokowane przez gaz lub tkankę kostną. W przypadku zmian ogniskowych wątroby oznacza to konieczność ominięcia żeber, a w przypadku guzów zlokalizowanych pod kopułami przepony – rozwiązania problemu dobrze upowietrznionej tkanki płucnej. Ta ciekawa technologia niszczy zmiany dzięki miejscowemu zwiększeniu temperatury oraz przy większych energiach fal– przez zjawisko kawitacji. Polega ono na wytworzeniu w docelowym obszarze mikropęcherzyków powietrza, które dodatkowo przechwytują energię fal ultradźwiękowych i potęgują lokalny wzrost temperatury. Innym bardzo ciekawym zjawiskiem jest wytwarzanie przez HIFU mikroprądów w płynie międzykomórkowym oddziaływających na ściany komórek nowotworowych, co przejściowo zwiększa ich przepuszczalność i potencjalnie umożliwia wnikanie leków. ²³ Wydaje się również, że dezintegracja komórek guza pobudza układ immunologiczny do walki z nowotworem.

HIFU to technologia stosunkowo nowa, w dużej mierze eksperymentalna i cały czas „cierpiąca na choroby wieku dziecięcego”. Obecnie nie jest rekomendowana przez żadne z czołowych towarzystw naukowych do leczenia zmian nowotworowych wątroby. W bazie PubMed można jednak znaleźć prawie 50 prac omawiających wyniki jej zastosowania u niemal 2000 chorych. Opublikowano też pojedyncze prace dotyczące stosunkowo małych grup pacjentów. Zestawiono w nich HIFU z dotętniczą chemoembolizacją TACE i leczeniem paliatywnym. Wykazano, że jest to metoda co najmniej porównywalna w aspekcie kontroli procesu nowotworowego i że – co szczególnie interesujące – jednoczesne zastosowanie powyższych metod pozwala istotnie wydłużyć czas przeżycia chorych.

Dotychczas nie ustalono jednoznacznych kryteriów stosowania HIFU w leczeniu guzów wątroby. Wydaje się, że największe korzyści z użycia tej technologii mogą odnieść pacjenci, u których inne formy terapii są przeciwwskazane, np. osoby z wodobrzuszem lub koagulopatią. HIFU może stanowić uzupełnienie innych form leczenia, aby wydłużyć czas przeżycia chorych, pomaga też kontrolować wzrost guza u pacjentów oczekujących na przeszczep wątroby. Zabiegi te wykonuje się pod kontrolą USG lub, rzadziej, MR. W przypadku guzów wątroby jednym z większych problemów jest utrzymanie wiązki w czasie ruchów oddechowych pacjenta. Z tego powodu zabiegi te wykonuje się w znieczuleniu ogólnym lub podpajęczynówkowym. Ablacja zmiany trwa od 30 min do kilku godzin i w przypadku dużych guzów może być potrzebnych kilka sesji, co niestety w znacznym stopniu zmniejsza małoinwazyjność procedury. Obecnie trwają bardzo intensywne prace mające na celu ograniczenie tego problemu przez synchronizację ogniskowania fal z ruchami oddechowymi pacjenta. Kolejnym poważnym problemem są struktury nieprzepuszczające fal ultradźwiękowych: żebra, tkanka płucna i gaz znajdujący się w przewodzie pokarmowym. W niektórych ośrodkach przed zabiegiem HIFU wykonuje się resekcje żeber. Wytwarza się również jatrogenny prawostronny hemothorax w przypadku zmian znajdujących się pod kopułami przepony. W pojedynczych pracach opisywano wypełnianie żołądka, jelita grubego lub otrzewnej płynem w celu zmniejszenia ryzyka uszkodzenia pobliskich narządów, a także wprowadzanie do przestrzeni podwątrobowej balonu wypełnionego wodą w celu odsunięcia zawartości otrzewnej. Niestety znaczna inwazyjność powyższych działań znacznie zmniejsza atrakcyjność zabiegów metodą HIFU. Obecnie nie ma ustalonego protokołu oceniającego skuteczność leczenia. Wykorzystuje się do tego USG, TK lub MR w różnych odstępach czasowych. ²⁴

HIFU jest procedurą dość bezpieczną i dobrze tolerowaną, chociaż komplikacje w postaci oparzeń skóry i martwicy żeber zdarzają się u ponad 1/3 pacjentów. U około 10% chorych występowały epizody gorączki. Ból jest dobrze tolerowany – większość leczonych pacjentów określa go jako umiarkowany. Inne rzadziej występujące powikłania to: wysięk opłucnowy, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zwężenie dróg żółciowych, krwiomocz, uszkodzenie nerek, ropnie wątroby, tachykardia nadkomorowa i nadciśnienie tętnicze.

Chemioterapia systemowa

U pacjentów z zaawansowaną miejscowo chorobą nowotworową lub obecnością zmian pozawątrobowych (stopień C według Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC]), jak również po wyczerpaniu możliwości leczenia zabiegowego należy rozważyć leczenie systemowe. W przeszłości najpopularniejszy schemat chemioterapii składał się z kwasu folinowego w połączeniu z 5-fluorouracylem. Obecnie jedynym rekomendowanym lekiem jest sorafenib. Substancja ta jest inhibitorem kinaz białkowych (głównie c-KIT i FLT3). W guzach nowotworowych nadmierna aktywność tych enzymów prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek neoplastycznych. Dodatkowo sorafenib jest inhibitorem receptorowych kinaz białkowych dla śródbłonkowego i płytkowego czynnika wzrostu odpowiedzialnych za proliferację naczyń krwionośnych w guzie. Lek ten hamuje podziały komórek nowotworowych oraz ma działanie przeciwangiogenne. Do leczenia kwalifikują się chorzy, których wydolność wątroby w skali Childa-Pugha oceniono na A i B. W czasie chemioterapii mogą wystąpić działania niepożądane, z których najczęstsze to: zespół dłoniowo-podeszwowy, biegunka, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego. Wymuszają one zaprzestanie terapii lub zmniejszenie dawki leku. Wykazano, że sorafenib przedłuża życie chorych o około 3 miesiące. ²⁵ Obecnie trwają badania innych leków, z których największe nadzieje budzą inhibitory czynnika wzrostu hepatocytów oraz substancje zmniejszające aktywność supresorowych limfocytów T, co ma doprowadzić do zmniejszenia ustrojowej immunotolerancji komórek nowotworowych. Próbuje się również wyodrębnić podtypy nowotworów wątrobowokomórkowych – pozwoliłoby to stosować bardziej celowane leczenie.

Podsumowanie

Testowanie różnych metod niszczenia pierwotnych zmian nowotworowych wątroby świadczy o braku jednego skutecznego sposobu leczenia. Dlatego podejmowane są próby łączenia poszczególnych technik ablacyjnych z chemioterapią. Powstają algorytmy postępowania z chorymi na marskość wątroby z obecnością pierwotnych zmian nowotworowych w miąższu (ryc. 14). Są to działania mające na celu stworzenie jednolitych kryteriów wyboru metody leczenia. ²⁶ Wydaje się, że najistotniejsze jest zwiększenie wczesnej wykrywalności oraz stosowanie skutecznych metod terapii pomostowej przed przeszczepieniem wątroby jako leczeniem definitywnym.