Postępy w chirurgicznym leczeniu raka trzustki

80-90% to raki gruczołowe. Pozostałe nowotwory złośliwe trzustki rozpoznaje się stosunkowo rzadko.

Rak trzustki nadal jest nowotworem o wyjątkowo złym rokowaniu. Standaryzowane współczynniki zachorowalności na raka trzustki są w populacji światowej praktycznie równe współczynnikom umieralności, co w piśmiennictwie jest określane mianem zespołu lustrzanego odbicia (mirror syndrome). Duży odsetek zgonów jest spowodowany późnym występowaniem objawów raka trzustki, a zatem późnym ustaleniem rozpoznania, jak również szybkim powstawaniem przerzutów i słabą odpowiedzią nowotworu na radio- i chemioterapię, co wynika z jego biologii. Leczenie operacyjne jest wprawdzie jedyną zaakceptowaną metodą postępowania stwarzającą szansę na 5-letnie przeżycie, ale resekcyjnych jest nadal mniej niż 20% raków trzustki. Około 65% raków gruczołowych lokalizuje się w głowie lub wyrostku haczykowatym trzustki, 15% w obrębie trzonu lub ogona, a w 20% proces zajmuje rozlegle narząd. Standardową metodą leczenia chorych na raka głowy lub wyrostka haczykowatego trzustki pozostaje pankreatoduodenektomia sposobem Whipple’a. Modyfikacje tej metody pozwalające na zachowanie odźwiernika nie wpływają na odległe wyniki onkologiczne. Sposób przeprowadzenia pankreatoduodenektomii zależy od operującego chirurga, a także od miejscowego zaawansowania nowotworu. Wyniki wielu analiz retrospektywnych potwierdzają, że najważniejszym czynnikiem pozwalającym przewidzieć przeżycie jest osiągnięcie marginesów resekcji wolnych od nacieku raka. Odsetek 5-letnich przeżyć wśród chorych operowanych z powodu tego bardzo agresywnego nowotworu sięga zaledwie około 4%.

Wyzwania czekające obecnie na chirurgów to:

1. Leczenie chorych na zaawansowane nowotwory trzustki, wykorzystanie przy tym technik rekonstrukcji naczyniowych.

2. Zastosowanie neoadiuwantowej chemioterapii u chorych na nowotwory uznane za pierwotnie nieresekcyjne.

3. Ocena znaczenia poszerzonej limfadenektomii.

4. Całkowite wycięcie zaotrzewnowej tkanki położonej poza trzustką jako postępowanie standardowe w leczeniu chorych na raka głowy trzustki.

5. Leczenie chorych na nowotwory trzustki z przerzutami do wątroby.

6. Wykorzystanie technik małoinwazyjnych w chirurgii nowotworów trzustki.

Leczenie chorych na zaawansowane nowotwory trzustki z wykorzystaniem technik rekonstrukcji naczyniowych

Najważniejszym celem w leczeniu chorych na raka gruczołowego trzustki zawsze było jego doszczętne usunięcie. Od dawna guzy trzustki dzielono na resekcyjne i nieresekcyjne. W ostatnim dwudziestoleciu wzrosło znaczenie chemioterapii lub chemioradioterapii poprzedzającej operację. W połączeniu z wykorzystaniem technik rekonstrukcji naczyniowych pozwoliło to na doszczętne usuwanie nowotworów uznawanych dawniej za nieresekcyjne. W MD Anderson Cancer Center wprowadzono pojęcie nowotworów o granicznej resekcyjności (borderline tumors). Rak trzustki we wczesnym stadium zaawansowania jest z reguły nowotworem klinicznie niemym, a objawy pojawiają się dopiero z chwilą naciekania okolicznych tkanek lub powstania przerzutów odległych. U większości chorych zgłaszających się z powodu objawów raka trzustki jest on już w zaawansowanym stadium w chwili ustalenia rozpoznania. W chirurgii raka trzustki największą wagę przywiązuje się obecnie do opracowania działań zmierzających do osiągnięcia doszczętności resekcji (R0) guzów mimo ich miejscowego zaawansowania.

Definicja guzów o granicznej resekcyjności stale ewoluuje. Obecne wytyczne chirurgicznego leczenia chorych na miejscowo zaawansowane nowotwory trzustki opierają się na opublikowanych w 2013 r. zaleceniach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (tab. 1) oraz wytycznych MD Anderson Cancer Center w Teksasie. Są one zbliżone, ale definicja z MD Anderson Cancer Center wydaje się precyzyjniejsza. Za granicznie resekcyjny uznaje się nowotwór trzustki, który w badaniach obrazowych spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów:

• przylega do żyły krezkowej górnej i (lub) żyły wrotnej, zajmując co najmniej 180° ich obwodu
• zaciska światło żyły wrotnej i (lub) żyły krezkowej na takim odcinku, że nadal jest możliwa rekonstrukcja tych naczyń
• przylega do tętnicy krezkowej górnej, zajmując mniej niż 180° jej obwodu
• przylega do tętnicy wątrobowej wspólnej na odcinku tak krótkim, że możliwa jest jej rekonstrukcja
• przylega do pnia trzewnego, zajmując 180° jego obwodu.

Obecnie obowiązujące zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z uwzględnieniem resekcyjności guza powinno się ustalać na podstawie wyników konsultacji wielodyscyplinarnych w ośrodkach najwyższej referencyjności, z dużym doświadczeniem w leczeniu chorych na raka trzustki. Zespół specjalistów pracujących w takich ośrodkach, złożony nie tylko z chirurgów, lecz również radiologów, onkologów, radioterapeutów i patomorfologów, zapewnia dobór postępowania odpowiedni dla każdego pacjenta. Tylko takie podejście do leczenia chorych na raka trzustki pozwala na osiągnięcie zadowalających wyników odległych, nawet jeśli nowotwór jest zaawansowany miejscowo.

Istotne znaczenie ma także dostęp do nowoczesnych technik obrazowania umożliwiających właściwą ocenę zmiany przed operacją. Trójfazowa tomografia komputerowa jamy brzusznej pozostaje najlepszym narzędziem we wstępnej diagnostyce raka trzustki oraz ocenie stopnia jego zaawansowania. Dokładność wielorzędowej tomografii komputerowej wykorzystującej techniki rekonstrukcji trójwymiarowych w ocenie resekcyjności nowotworu przekracza 80%. Najlepszą ocenę uzyskuje się dzięki połączeniu kilku nowoczesnych metod obrazowania narządów, takich jak wielorzędowa TK, ultrasonografia endoskopowa, rezonans magnetyczny, a zwłaszcza cholangiopankreatografia MR. Podczas endoskopowego badania ultrasonograficznego można też pobrać wycinki tkankowe lub wykonać biopsję aspiracyjną cienkoigłową. Wielorzędowa TK i MR pozwalają na ocenę naciekania naczyń, stanu węzłów chłonnych i wykrycie nawet niewielkich przerzutów (o średnicy 3-5 mm).

Wyzwaniem dla współczesnej chirurgii są przede wszystkim guzy o granicznej resekcyjności według kryteriów NCCN. Dotychczas nie ustalono jednoznacznie optymalnego sposobu postępowania z chorymi na nowotwory tego typu. Należy wybrać między neoadiuwantową chemioradioterapią a pierwotnym leczeniem chirurgicznym, polegającym na wykonaniu tzw. rozszerzonej resekcji. Obejmuje ona resekcje naczyń, wycięcie przerzutów, poszerzoną limfadenektomię, a w razie konieczności resekcje wielonarządowe.

Brakuje wprawdzie badań z randomizacją, ale wyniki kolejnych badań dowodzą, że u chorych na zaawansowane nowotwory trzustki naciekające żyłę wrotną, żyłę krezkową górną i końcowy odcinek żyły śledzionowej leczenie operacyjne może zwiększyć odsetek 5-letnich przeżyć do 23%, pod warunkiem osiągnięcia całkowitej doszczętności – resekcji R0. Coraz większe doświadczenie chirurgów oraz doskonalsze możliwości techniczne pozwalają na wykonywanie rozległych resekcji bez znamiennego statystycznie zwiększenia częstości występowania powikłań okołooperacyjnych, co potwierdzono w licznych analizach retrospektywnych. W trakcie klasycznej operacji Whipple’a trudność techniczną sprawia usunięcie guza głowy trzustki naciekającego żyłę krezkową górną, żyłę wrotną i końcowy odcinek żyły śledzionowej, ponieważ nie można przeciąć trzustki typowo, czyli na granicy głowy i trzonu. Zaleca się wówczas wykonanie zmodyfikowanej pankreatoduodenektomii zwanej procedurą WATSA (Whipple at the Splenic Artery) (ryc. 1).

Podczas tej operacji płaszczyzna przecięcia trzustki zostaje przesunięta w lewo o około 1-2 cm, do miejsca, w którym tętnica śledzionowa dochodzi do górnego brzegu trzustki. Linie przecięcia ścian żyły wrotnej i żyły krezkowej górnej przebiegają wtedy w odległości około 1 cm od guza.

Jeżeli jest to technicznie możliwe, przecięte naczynia zespala się koniec do końca. W przeciwnym wypadku należy wszczepić odpowiednio długi odcinek żyły własnej chorego lub protezę naczyniową z tworzywa sztucznego (ryc. 2).

Rycina 2. Wycięty odcinek żyły wrotnej zastąpiono protezą PTFE o średnicy 10 mm (materiał CSK MSW)

Wstępne wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo tej metody stosowanej w ośrodkach, w których wykonuje się wiele operacji trzustki. Pozwala ona uzyskać większy odsetek resekcji R0, nie zwiększając przy tym odsetka powikłań okołooperacyjnych. Dotychczasowe krótkotrwałe obserwacje chorych poddanych temu zabiegowi nie wykazały rozwoju lewostronnego nadciśnienia wrotnego po podwiązaniu dalszego odcinka żyły śledzionowej.

W piśmiennictwie pojawia się coraz więcej doniesień potwierdzających możliwość rekonstrukcji naczyń po rozległych resekcjach guzów pola trzustkowo-dwunastniczego. W 2012 r. Kaneoka i wsp. opisali możliwość wykorzystania do przeszczepu naczyniowego żyły własnej chorego do rekonstrukcji żyły krezkowej górnej, żyły wrotnej, żyły wątrobowej lub żyły głównej dolnej po rozszerzonych zabiegach resekcji guzów trzustki oraz okolicy brodawki Vatera. Stwierdzili, że wykorzystanie materiału autologicznego zmniejszyło ryzyko rozwoju zakażeń i zapewniło lepszą drożność odtworzonego naczynia w porównaniu z obserwowanymi po wszczepieniu wstawki z materiałów syntetycznych.

Do rekonstrukcji można wykorzystać nie tylko powszechnie stosowaną w chirurgii naczyniowej żyłę odpiszczelową, lecz również żyłę nerkową lewą (ryc. 3) lub żyłę biodrową zewnętrzną.

Rycina 3. Rekonstrukcja żyły wrotnej z wykorzystaniem wstawki z żyły nerkowej lewej (materiał CSK MSW)

Jeśli zastosowano żyłę nerkową lewą, odpływ krwi następuje drogą krążenia obocznego przez żyłę jajnikową lub jądrową (ryc. 4 i 5).

Rycina 4. Obraz MR żyły krezkowej górnej zrekonstruowanej z wykorzystaniem żyły nerkowej lewej (materiał CSK MSW)

Rycina 5. Stan po wycięciu żyły nerkowej lewej wykorzystanej do rekonstrukcji naczyniowej. Na obrazie TK widoczne jest krążenie oboczne przez żyłę jajnikową lewą (materiał CSK MSW)

Takie zabiegi przeprowadzane są obecnie również w Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSW w Warszawie. Wstępne wyniki potwierdzają skuteczność tej metody.

Bezpieczeństwo rozległych resekcji głowy trzustki połączonych z wycięciem żyły wrotnej lub żyły krezkowej górnej stwierdzono również w badaniach europejskich. Müller i wsp. przeprowadzili takie operacje u niemal 500 chorych na zaawansowanego raka trzustki. Nie stwierdzili wpływu metody rekonstrukcji na częstość występowania powikłań okołooperacyjnych ani zgonów. Jednak naciekanie głębszych warstw ścian naczynia żylnego, czyli błony środkowej i wewnętrznej, pogarsza znamiennie statystycznie rokowanie chorych, nawet jeśli nowotwór wycięto doszczętnie (resekcja R0). Natomiast naciekanie jedynie przydanki nie pogarszało odsetków rocznych ani 3-letnich przeżyć w porównaniu z obserwowanymi wśród chorych na raka trzustki bez zajęcia naczyń żylnych.

Zastosowanie neoadiuwantowej chemioterapii u chorych na nowotwory uznane za pierwotnie nieresekcyjne

Mimo postępów w chirurgii raka gruczołowego trzustki i nacisku na wykonywanie rozszerzonych resekcji odległe wyniki tego leczenia nadal rozczarowują. Dlatego poszukuje się optymalnych metod leczenia uzupełniającego operację, stosowanych zarówno przed jej wykonaniem, jak i po niej.

W chwili ustalenia rozpoznania ponad 50% chorych ma przerzuty odległe, a nowotwór uznaje się za potencjalnie resekcyjny u 15-20%. European Society for Medical Oncology (ESMO) zaleca obecnie włączanie chorych na nowotwory potencjalnie operacyjne do badań klinicznych oceniających przydatność chemioterapii lub chemioradioterapii poprzedzającej operację. Biologiczne cechy raka gruczołowego trzustki przyczyniające się do jego bardzo agresywnego przebiegu i szybkiego tworzenia przerzutów odległych sprawiają, że pacjenci z miejscowo zaawansowanymi nowotworami trzustki mogą odnieść korzyść z tego typu leczenia. Pojawiają się doniesienia świadczące o zmniejszaniu masy guza, a nawet osiągnięciu jego resekcyjności dzięki zastosowaniu neoadiuwantowej chemioterapii lub chemioradioterapii u chorych na nowotwory miejscowo zaawansowane, z naciekaniem naczyń, uznawane dotychczas za będące na granicy resekcyjności lub nieresekcyjne. Nie ustalono jeszcze optymalnego schematu postępowania neoadiuwantowego, ale jest on przedmiotem badań klinicznych. Stwierdzono, że leczenie indukcyjne zmniejszało odsetek węzłów chłonnych z przerzutami, choć różnica nie była znamienna statystycznie. Natomiast odsetek resekcji R0 przeprowadzonych po leczeniu indukcyjnym był znamiennie statystycznie większy niż w grupie chorych pierwotnie operowanych. W niektórych badaniach obserwowano znamienne statystycznie zwiększenie częstości występowania powikłań okołooperacyjnych wśród chorych poddanych neoadiuwantowej radioterapii, choć inni autorzy nie potwierdzają słuszności tego spostrzeżenia.

W grupie chorych na nowotwór o granicznej resekcyjności wynik oceny skuteczności terapii neoadiuwantowej może wskazać tych, którym planowana operacja nie przyniesie korzyści. Są to chorzy, u których w trakcie tej terapii stwierdzono powiększenie masy guza lub pojawienie się przerzutów.

Zgodnie z opinią ESMO radioterapia śródoperacyjna pozostaje metodą doświadczalną i nie zaleca się jej standardowego stosowania u chorych na raka trzustki.

Znaczenie poszerzonej limfadenektomii

Przerzuty w węzłach chłonnych są niezależnym czynnikiem rokowniczym pogarszającym odsetek przeżyć rocznych, 3- i 5-letnich. Podobnie jak nie samo zajęcie naczyń, lecz głębokość naciekania ich ścian pogarsza rokowanie, tak występowanie przerzutów w co najmniej dwóch węzłach chłonnych znacząco zmniejsza odsetek przeżyć odległych. Zmiany w pojedynczym węźle nie wpływają na przeżycie w porównaniu z obserwowanym wśród chorych bez przerzutów węzłowych.

Farnell i wsp. przeanalizowali retrospektywnie wyniki uzyskane u ponad 400 chorych operowanych z powodu raka gruczołowego głowy trzustki. Klasyczną limfadenektomię rozszerzono u nich o wycięcie węzłów chłonnych wnęki wątroby, węzłów okołoaortalnych między odejściem pnia trzewnego a odejściem tętnicy krezkowej górnej, węzłów położonych bocznie od odejścia tętnic nerkowych oraz węzłów całego obwodu pnia trzewnego, tętnicy krezkowej górnej i więzadła wątrobowo-dwunastniczego. Autorzy nie obserwowali poprawy przeżyć odległych po takiej operacji.

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, w tym ESMO i European Society of Digestive Oncology (ESDO), należy poprzestać na standardowej limfadenektomii obejmującej węzły chłonne prawej strony więzadła wątrobowo-dwunastniczego, tętnicy wątrobowej wspólnej, żyły wrotnej, prawej strony pnia trzewnego i prawego obwodu tętnicy krezkowej górnej.

Całkowite wycięcie zaotrzewnowej tkanki położonej poza trzustką jako postępowanie standardowe w leczeniu chorych na raka głowy trzustki

Naciekanie przestrzeni zaotrzewnowej znacznie zwiększa ryzyko wznowy miejscowej, a tym samym zmniejsza szanse chorego na całkowite wyleczenie. Mianem mezopankreas określa się tkankę położoną zaotrzewnowo, poza trzustką i żyłą wrotną, przez którą przebiegają naczynia trzustkowo-dwunastnicze oraz sploty nerwowe. Rozciąga się ona między tylną powierzchnią głowy trzustki a tylną powierzchnią żyły krezkowej górnej i żyły wrotnej, wzdłuż prawego brzegu tętnicy krezkowej górnej i pnia trzewnego do powięzi przedaortalnej. Wyniki najnowszych doniesień potwierdzają, że usunięcie tej tkanki w trakcie operacji Whipple’a znamiennie zwiększa odsetek wykonywanych resekcji R0. Pozwala na doszczętne usunięcie nowotworu trzustki wraz z węzłami chłonnymi i splotami nerwowymi, a gdy to konieczne – naczyniami.

Leczenie guzów z przerzutami do wątroby

Jeśli u chorego leczonego z powodu potencjalnie resekcyjnego raka trzustki wykrywa się przerzuty do wątroby dopiero w trakcie operacji, na ogół kwalifikuje się go do leczenia paliatywnego. Zasadnicze znaczenie ma wówczas wybór najwłaściwszego postępowania. Czy taki nowotwór należy uznać za nieresekcyjny, odstąpić od rozszerzonej resekcji i ograniczyć się do paliatywnego zabiegu omijającego, czy zdecydować się na inne działanie?

Postępy nowoczesnej chirurgii umożliwiają wykonanie resekcji trzustki i wątroby w trakcie tego samego zabiegu. Nie przeprowadzono badań z randomizacją, ale wyniki analiz retrospektywnych wskazują, że przeżycie chorych po zabiegach resekcyjnych jest dłuższe od obserwowanego wśród chorych poddanych jedynie paliatywnej operacji omijającej. Klein i wsp. podali, że mediana czasu przeżycia chorych po usunięciu przerzutów w wątrobie zwiększyła się w porównaniu z obserwowaną po zabiegu jedynie paliatywnym (odpowiednio 11,4 i 5,9 miesiąca). Resekcja wątroby podejmowana jednocześnie z resekcją trzustki nie zwiększyła przy tym śmiertelności okołooperacyjnej, która wyniosła poniżej 5%. Tak dobre wyniki osiągane są jedynie w ośrodkach cechujących się dużym doświadczeniem w chirurgii trzustki i wątroby. Doszczętne jednoczesne operacje trzustki i wątroby odgrywają szczególną rolę u chorych z guzami neuroendokrynnymi trzustki – zwiększają wśród nich odsetki przeżyć odległych, dlatego uznano je za optymalne postępowanie w tej grupie. Są też korzystną alternatywą dla klasycznych operacji paliatywnych wykonywanych z powodu raka trzustki, ponieważ wydłużają średni czas przeżycia i poprawiają jakość życia chorych.

Wykorzystanie technik chirurgii małoinwazyjnej

Ze względu na zewnątrzotrzewnowe położenie trzustki i jej skomplikowane uwarunkowania anatomiczne postęp we wprowadzaniu technik małoinwazyjnych do chirurgii trzustki następował stosunkowo długo. Obawiano się, że ich zastosowanie zwiększy częstość występowania powikłań zagrażających życiu, takich jak krwawienie śródoperacyjne lub powstawanie przetok trzustkowych. W miarę narastania doświadczenia chirurgów oraz doskonalenia techniki operacyjnej łatwiejsze stało się unikanie takich powikłań. Potwierdzają to wyniki uzyskiwane w ośrodkach cechujących się znaczną praktyką w chirurgii trzustki i stosowaniu technik laparoskopowych. W publikowanych obecnie doniesieniach nie ma różnic w wynikach onkologicznych między operacjami laparoskopowymi a wykonywanymi metodą otwartą. Zabiegi laparoskopowe powodują natomiast znamiennie statystycznie mniejszą utratę krwi, a zatem rzadszą konieczność przetaczania jej preparatów, mniej zakażeń rany pooperacyjnej, mniej powikłań po operacji oraz skrócenie czasu pobytu w szpitalu. Trzeba też podkreślić wyraźne zwiększenie liczby wykonywanych laparoskopowych obwodowych resekcji trzustki z zachowaniem śledziony. W Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej i Transplantologii CSK MSW laparoskopowe wycięcie obwodowej części trzustki jest obecnie standardowym postępowaniem u chorych z łagodnymi zmianami ograniczonymi do trzonu i ogona trzustki.

Podsumowanie

Celem nowoczesnego leczenia chirurgicznego chorych na raka trzustki jest doszczętne usunięcie nowotworu. Coraz większe doświadczenie chirurgów i doskonalsze możliwości techniczne pozwalają na wykonywanie rozległych resekcji bez znamiennego statystycznie zwiększenia powikłań okołooperacyjnych. Wyniki retrospektywnych analiz potwierdzają wydłużenie czasu przeżycia lub zwiększenie odsetka całkowitych wyleczeń wśród chorych poddanych rozszerzonej radykalnej resekcji trzustki.

Współczesne leczenie chirurgiczne z powodu nowotworów złośliwych jest ogniwem postępowania wielodyscyplinarnego. Zastosowanie nowoczesnej chemio- i radioterapii indukcyjnej umożliwia zwiększenie odsetka wykonywanych resekcji doszczętnych (R0). Przykłada się dużą wagę do szerszego wykorzystywania technik laparoskopowych jako metod małoinwazyjnych, bezpiecznych, stwarzających mniejsze ryzyko powikłań okołooperacyjnych, a jednocześnie pozwalających na uzyskiwanie wyników porównywalnych z osiąganymi po operacjach klasycznych. W wyspecjalizowanych ośrodkach obwodowe laparoskopowe resekcje trzustki stają się obecnie standardową metodą leczenia chorych na nowotwory trzonu lub ogona trzustki.