Co powinniśmy wiedzieć o transplantacji wątroby u dzieci

z zespołem, prof. Rudolf Pichlmayr). W 1999 roku we współpracy z chirurgami ogólnymi z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego odbyło się pierwsze w Polsce przeszczepienie fragmentu wątroby pobranego od żywego dawcy spokrewnionego (prof. Piotr Kaliciński, prof. Marek Krawczyk).

Do postępu w przeszczepianiu wątroby u dzieci przyczyniły się znacznie: opracowanie nowych leków immunosupresyjnych, ulepszenie technik wariantowych podziału wątroby (zarówno od zmarłego, jak i od żyjącego dawcy), selekcja potencjalnych dawców i ustanowienie odpowiednich zasad alokacji narządów, możliwość przeszczepienia wątroby od dawcy z niezgodną grupą krwi. Odpowiednie leki immunosupresyjne czy schematy leczenia immunosupresyjnego (a więc wywołujące jak najmniej działań niepożądanych) u dzieci są szczególnie ważne ze względu na potrzebę stosowania ich przez całe życie. Rozwój technik redukcji wątroby pozwolił na zwiększenie puli narządów odpowiednich dla małych dzieci (tworzą największą grupę biorców wątroby wśród pacjentów poniżej 18 lat – dzieci poniżej 5 roku życia stanowią ponad 50% biorców wątroby), a tym samym skróciła się lista oczekujących oraz zmniejszyła śmiertelność wśród oczekujących (do 5-6%). Obecnie całą wątrobę przeszczepia się u 40-60% pacjentów pediatrycznych, 15-20% operacji stanowią przeszczepienia typu SPLIT (narząd pochodzący od zmarłego dawcy, rozdzielany dla 2 biorców) i wątroby zredukowanej od dawcy żywego i zmarłego (20-40%) ^{2, 3, 4} .

Postępy te spowodowały, że obecnie głównych problemów nie stanowią już wiek pacjenta czy wielkość przeszczepianego narządu, lecz raczej współistniejące choroby, takie jak: towarzysząca niewydolność krążenia, zespół wątrobowo-płucny, towarzyszące wady lub przewlekłe schorzenia.

Niezgodność grup krwi nie jest przeciwwskazaniem do trans­plantacji wątroby w przypadkach nagłych i u dzieci poniżej 1 roku życia. Po zastosowaniu odpowiednich procedur, których celem jest zmniejszenie liczby przeciwciał anty-AB0 poniżej 1 : 16, przeszczepienia tego typu wykonuje się u 5-6% pacjentów ⁵ .

Przeszczepienia wątroby u dzieci stanowią od kilku do kilkunastu procent wszystkich przeprowadzanych transplantacji wątroby. W Polsce obecnie wykonuje się około 40 przeszczepień wątroby rocznie u dzieci, w tym blisko połowę od dawców żywych spokrewnionych.

Wskazania do przeszczepienia wątroby

Wskazania do przeszczepienia wątroby u dzieci można podzielić na następujące grupy:

• pierwotne choroby wątroby, które prowadzą do przewlekłej schyłkowej niewydolności tego narządu
• ostra niewydolność wątroby
• choroby metaboliczne (mogą występować pod postacią zarówno ostrej, jak i przewlekłej niewydolności wątroby)
• pierwotne nowotwory wątroby:
  • nieresekcyjne wieloogniskowe postaci hepatoblastoma oceniane według klasyfikacji zaawansowania nowotworów wątroby PRETEXT (PRETreatment EXTtent of disease) na stopień IV
  • pojedyncze hepatoblastoma PRETEXT IV, które nie ulegają inwolucji po chemioterapii
  • hepatoblastoma z zajęciem żyły wrotnej, 3 żył wątrobowych lub centralnie umiejscowione guzy
  • większość przypadków hepatocarcinoma, pod warunkiem ograniczenia guza do wątroby.

W przypadku hepatoblastoma przerzuty do płuc nie stanowią przeciwwskazania, jeśli chemioterapia spowoduje ich regresję (tab. 1) ⁶ .

Tabela 1. Najczęstsze wskazania do przeszczepienia wątroby u dzieci

Około 65-75% pacjentów pediatrycznych wymaga przeszczepienia wątroby już przed 5 rokiem życia. Wśród dzieci do 2 roku życia dominującym wskazaniem jest wrodzona niedrożność dróg żółciowych (około 75% wskazań w tej grupie biorców), a w grupie starszych dzieci przeważają: choroby metaboliczne, marskość pozapalna, nowotwory wątroby, ostra niewydolność wątroby ⁵ .

Kwalifikacja pacjenta do przeszczepienia wątroby

Kwalifikację do przeszczepienia wątroby przeprowadza się na podstawie kompleksowej oceny pacjenta, która uwzględnia następujące czynniki:

• stopień uszkodzenia/niewydolności wątroby
• powikłania związane z niewydolnością wątroby (żylaki przełyku i epizody krwawienia, wodobrzusze, hepatosplenomegalia, hipersplenizm, hipoalbuminemia, zaburzenia krzepnięcia)
• stan odżywienia
• wydolność innych narządów (układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, zaburzenia funkcji nerek, ocena zmian organicznych w ośrodkowym układzie nerwowym)
• ocenę pilności wykonania przeszczepienia w skali PELD (pediatric end-stage liver disease) dla dzieci poniżej 12 roku życia i w skali MELD (model of end-stage liver disease) dla pacjentów powyżej 12 roku życia w przypadku przewlekłej niewydolności wątroby – skale te pomagają uszeregować pacjentów według pilności transplantacji na liście oczekujących. Parametry składające się na PELD, takie jak: stężenie bilirubiny, międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego (INR – international normalized ratio), stężenie albumin oraz opóźnienie rozwoju fizycznego, zostały dobrane na podstawie analizy statystycznej, aby liczbowo ocenić ryzyko zgonu przed upływem 3 miesięcy. Pacjent z PELD >11 pkt powinien zostać umieszczony na liście oczekujących na przeszczepienie. Im wyższa liczba punktów, tym pilniejsza potrzeba wykonania transplantacji
• ocenę ewentualnych przeciwwskazań do przeszczepienia wątroby (towarzyszące schorzenia innych narządów, które nie rokują poprawy po przeszczepieniu wątroby, uogólnione zakażenie, rozsiew nowotworu poza wątrobę, ciężka postać cytopatii mitochondrialnej z zajęciem wielonarządowym)
• badania obrazowe w celu oceny możliwości wykonania transplantacji (drożność naczyń, odchylenia anatomiczne, zasięg choroby nowotworowej w przypadku hepatoblastoma i hepatocarcinoma).

Obowiązujące są również badanie psychologiczne rodziców oraz ocena środowiska socjalnego rodziny pod względem możliwości współpracy po transplantacji i przestrzegania zaleceń.

Przygotowanie pacjenta do przeszczepienia obejmuje: poprawę stanu odżywienia, leczenie powikłań schyłkowej niewydolności wątroby, uzupełnienie uodpornienia czynnego poprzez wykonanie pełnych szczepień, zarówno obowiązkowych, jak i uzupełniających.

Kwalifikacja do przeszczepienia wątroby dzieci z ostrą niewydolnością narządu wymaga stosowania innych kryteriów niż u chorych z przewlekłą niewydolnością wątroby. Zastosowanie znajdują kryteria z King’s College Hospital (tab. 2), według których do transplantacji w trybie nagłym kwalifikuje się pacjentów, którzy spełniają 3 kryteria z 5 podanych (wiek, niekorzystna etiologia, stężenie bilirubiny, czas od wystąpienia żółtaczki do encefalopatii, czas protrombinowy) lub którzy spełniają jedyne kryterium, jakim jest czas protrombinowy >100 s ⁷ . Inne, specyficzne kryteria stosuje się w przypadku niektórych przyczyn ostrego uszkodzenia wątroby, takich jak zatrucie paracetamolem (tab. 3) oraz choroba Wilsona. Mimo że klasyczne kryteria stosowane są z powodzeniem u dzieci, to według Mieli-Vergani w grupie najmłodszych pacjentów (poniżej 2 lat) model prognostyczny powinien obejmować inne parametry, takie jak: wiek dziecka, INR, stężenie bilirubiny i liczba leukocytów we krwi. Stwierdzenie co najmniej 2 kryteriów spośród wymienionych stanowi wskazanie do przeszczepienia wątroby ⁸ (tab. 4).

Tabela 4. Kryteria rokownicze w ostrej niewydolności wątroby u dzieci według Mieli-Vergani*⁸

Techniki operacji

Przeszczepienie wątroby może się odbyć z użyciem całego narządu lub z wykorzystaniem technik wariantowych polegających na redukcji narządu do: lewego płata wątroby (segmenty II, III i IV), prawego płata wątroby (segmenty V, VI, VII, VIII), lewych bocznych segmentów wątroby (segmenty II + III) lub pojedynczego segmentu (III). Techniki wariantowe przeszczepiania wątroby są stosowane w sytuacjach, gdy masa ciała dawcy przekracza dwukrotnie masę ciała biorcy, i wykorzystywane u blisko 50% pacjentów pediatrycznych. Dzielona może być cała wątroba od dawcy zmarłego (SPLIT lub redukcja) bądź można pobrać fragment wątroby od dawcy żywego spokrewnionego. Zespolenia naczyniowe wykonywane są między odpowiednimi naczyniami. Zespolenie żółciowe polega na połączeniu bezpośrednio przewodu wątrobowego dawcy z przewodem żółciowym biorcy sposobem koniec do końca. U dzieci często zachodzi konieczność wykonania zespolenia dróg żółciowych przeszczepu do boku pętli Roux-en-Y z jelita czczego – wynika to z choroby prowadzącej do niewydolności (takiej jak np. wrodzona niedrożność dróg żółciowych) bądź rozmiarów dróg żółciowych przeszczepianego narządu lub dziecka (ryc. 1-3).

Rycina 1. Obraz śródoperacyjny po przeszczepieniu II i III segmentu wątroby od dawcy żywego spokrewnionego

Rycina 2. Schemat przeszczepienia fragmentu wątroby (II + III segment) od dawcy żywego

Rycina 3. Przeszczepienie całej wątroby od dawcy zmarłego

Immunosupresja

Leczenie immunosupresyjne jest podstawowym czynnikiem wpływającym na odległe przeżycie przeszczepionego narządu oraz pacjenta. Wątroba jest narządem uprzywilejowanym immunologicznie, co umożliwia stosowanie mniejszych dawek leków immunosupresyjnych niż w przypadku innych narządów, a jej przeszczepienie wywiera protekcyjne działanie immunologiczne na drugi narząd przy transplantacjach wielonarządowych.

Długi przewidywany czas leczenia immunosupresyjnego dzieci po przeszczepieniu wątroby (potencjalnie kilkadziesiąt lat) naraża pacjentów na ryzyko wystąpienia wielu powikłań tej terapii ^{4, 9} . Podstawowymi lekami immunosupresyjnymi stosowanymi u dzieci po przeszczepieniu wątroby są inhibitory kalcyneuryny, głównie takrolimus (TAC; stosowany u ponad 90% biorców), oraz cyklosporyna (Cs). Razem z inhibitorem kalcyneuryny w pierwszym okresie po transplantacji podaje się często antymetabolity (mykofenolan mofetylu [MMF], rzadziej azatioprynę) oraz glikokortykosteroidy (GKS). Stosowane są one najczęściej w połączeniach: TAC + GKS lub TAC + MMF albo TAC + MMF + GKS.

Takrolimus podaje się w dawce 0,05-0,1 mg/kg co 12 godz. Wymagane jest monitorowanie stężenia leku we krwi (tzw. stężenia na czczo, tj. przed podaniem kolejnej dawki). Wymagane stężenie leku zależy od stosowanego schematu immunosupresji, choroby podstawowej oraz czasu od przeszczepienia narządu. Skutki uboczne przyjmowania inhibitorów kalcyneuryny to: nefrotoksyczność, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki lipidowej, cukrzyca, neurotoksyczność, wypadanie włosów i łysienie plackowate (TAC), przerost dziąseł i hirsutyzm (Cs).

Mykofenolan mofetylu, będący pochodną kwasu mykofenolowego, jest często stosowany w zestawieniu z inhibitorami kalcyneuryny w podstawowych schematach immunosupresji w profilaktyce odrzucania przeszczepu. Dzięki temu możliwe jest zmniejszenie dawki inhibitorów kalcyneuryny i osłabienie ich działania nefrotoksycznego. Głównymi działaniami niepożądanymi terapii MMF są zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz supresja szpiku (leukopenia i małopłytkowość). Leki te wykazują też potencjalne działanie teratogenne.

Glikokortykosteroidy stosowane są w indukcji immunosupresji, leczeniu podtrzymującym oraz leczeniu ostrego odrzucania. W ostatnich latach obserwuje się tendencję do ograniczania stosowania GKS u dzieci ze względu na ich liczne działania niepożądane. Przeciwwskazaniami do odstawienia GKS są: kolejne przeszczepienie, epizod wystąpienia ostrego odrzucania, obecność przeciwciał przeciw antygenom dawcy, choroby autoimmunologiczne, przeszczepienie niezgodne w układzie głównych grup krwi AB0. Do skutków ubocznych GKS zalicza się m.in.: nadciśnienie tętnicze, upośledzenie tolerancji glukozy lub cukrzycę, hipokaliemię, przyrost masy ciała, rozstępy i trądzik, osłabienie siły mięśni, zapalenie błony śluzowej żołądka lub wrzody żołądka, zaburzenia emocjonalne (depresję, chwiejność emocjonalną, upośledzenie czynności poznawczych, zaburzenia snu), osteoporozę i zaćmę.

W części ośrodków stosuje się tzw. immunosupresję sekwencyjną z wykorzystaniem indukcji immunosupresji bazyliksymabem (monoklonalne przeciwciała anty-CD25, przeciw receptorowi dla interleukiny 2) rutynowo lub w szczególnych wskazaniach (np. w indukcji leczenia immunosupresyjnego u biorców z niezgodną grupą krwi w układzie AB0 z dawcą narządu, z dużym ryzykiem immunologicznym lub w celu opóźnienia wprowadzenia inhibitorów kalcyneuryny u pacjentów z niewydolnością nerek).

Przeciwciała poliklonalne w postaci surowicy antytymocytarnej (ATG – anti-tymocyte globulins) są obecnie rzadko wykorzystywane w indukcji immunosupresji, znajdują natomiast zastosowanie w leczeniu ostrego odrzucania opornego na steroidy. Objawy uboczne są związane z silną immunosupresją i mają głównie charakter infekcyjny oraz ze zwiększonym ryzykiem rozwoju potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD – post-transplant lymphoproliferative disorder).

Leczenie immunosupresyjne u dzieci wymaga indywidualizacji w przypadku:

• przeszczepień przy niezgodnych grupach krwi w układzie AB0 między dawcą a biorcą wątroby
• chorób autoimmunologicznych jako wskazań do przeszczepienia
• przeszczepień wątroby wraz z innym narządem (np. nerką lub jelitem)
• przeszczepień ze wskazań nowotworowych
• gdy biorca wątroby jest w fazie niewydolności nerek.

Ze względu na liczne skutki uboczne leczenia GKS rekomenduje się ograniczenie ich stosowania u dzieci poprzez kontynuację immunosupresji bez steroidów lub też podawanie ich tak krótko, jak tylko możliwe, w zależności od indywidualnych wskazań. Zaleca się u dzieci w miarę możliwości również minimalizację immunosupresji poprzez przejście na monoterapię TAC oraz możliwie wczesne obniżenie zalecanego stężenia podstawowego leku immunosupresyjnego. U wyselekcjonowanej grupy biorców, którzy uzyskali tzw. operacyjną tolerancję, istnieje możliwość całkowitego odstawienia leków immunosupresyjnych po kilku latach od transplantacji.

Należy pamiętać o możliwych interakcjach leków immunosupresyjnych z wieloma innymi preparatami, które mogą być podawane biorcy po przeszczepieniu. Mogą one istotnie wpływać na stężenie leków immunosupresyjnych i w przypadku jego podwyższenia powodować nasilenie ich skutków ubocznych lub w przypadku jego obniżenia narażać na odrzucanie przeszczepu.

Powikłania po przeszczepieniu wątroby

Pierwotny brak czynności przeszczepionego narządu (PNF – primary nonfunction) zdarza się bardzo rzadko (<1%). Czynnikami ryzyka są: zaawansowane stłuszczenie wątroby dawcy, długi czas od pobrania do reperfuzji narządu u biorcy, pobranie narządu od tzw. dawcy marginalnego. Objawami PNF są: zwiększona aktywność transaminaz, głębokie zaburzenia krzepnięcia, hipoglikemia, niewydolność wielonarządowa. Leczenie polega na natychmiastowej ponownej transplantacji.

Powikłania chirurgiczne

Zakrzepica tętnicy wątrobowej

Zakrzepica tętnicy wątrobowej występuje u dzieci częściej niż u dorosłych ze względu na mniejsze średnice naczyń (3-10%). Stwierdzenie wczesnej zakrzepicy jest wskazaniem do natychmiastowej próby operacyjnego udrożnienia naczynia (usunięcia skrzepliny i reanastamozy); brak przywrócenia przepływu tętniczego może skutkować martwicą i niewydolnością wątroby oraz wiązać się z koniecznością retransplantacji. W późniejszym okresie skutkami zakrzepicy tętnicy są najczęściej wielopoziomowe przewężenia dróg żółciowych oraz nawracające zapalenia dróg żółciowych prowadzące stopniowo do cholestatycznej niewydolności wątroby i ostatecznie do retransplantacji.

Zakrzepica żyły wrotnej

Zakrzepica żyły wrotnej dotyczy 5-10% pacjentów. Czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu tego powikłania jest hipoplazja żyły wrotnej często współistniejąca z wrodzoną niedrożnością dróg żółciowych. Wczesne wykrycie zakrzepu jest wskazaniem do próby udrożnienia naczynia. W przypadku stwierdzenia tworzącej się skrzepliny przyściennej możliwe jest leczenie fibrynolityczne. Skutkami wczesnej zakrzepicy żyły wrotnej mogą być ciężka dysfunkcja narządu i konieczność retransplantacji, z kolei późna zakrzepica powoduje rozwój nadciśnienia wrotnego z zagrażającymi krwawieniami z przewodu pokarmowego.

W przypadku zwężeń w zespoleniach naczyniowych, które rozpoznaje się na podstawie wyników badania ultrasonograficznego metodą Dopplera i angiotomografii, wskazane jest wczesne wykonanie przezskórnej angioplastyki balonowej, konieczna jest współpraca z doświadczonymi specjalistami radiologii interwencyjnej.

Powikłania żółciowe

Powikłania żółciowe występują u dzieci z częstością 10-20%. Wczesne powikłania to przetoki żółciowe, zwykle w miejscu zespolenia, najczęściej wymagające interwencji chirurgicznej związanej ze zszyciem przetoki, wykonaniem rezespolenia lub zmiany zespolenia na przewodowo-jelitowe. Późne powikłania w części przypadków są związane z zakrzepicą tętnicy wątrobowej i skutkują powstaniem zwężeń. Objawami zwężenia są nawracające zapalenia dróg żółciowych wymagające częstych hospitalizacji i leczenia antybiotykami. Postępowaniem w tych przypadkach są zabiegi radiologii interwencyjnej (przezwątrobowe nakłucie i rozszerzanie zwężenia) lub operacyjne rezespolenie ^{9, 10, 11} .

Powikłania niechirurgiczne

Ostre odrzucanie komórkowe przeszczepu

Ostre odrzucanie komórkowe przeszczepu występuje najczęściej w pierwszym roku po przeszczepieniu wątroby. U mniej więcej 60% pacjentów występuje przynajmniej jeden epizod ostrego odrzucania w ciągu 5 lat po transplantacji, najczęściej związany z obniżonym stężeniem leków immunosupresyjnych. Jego objawami są zwiększenie aktywności transaminaz oraz stężenia bilirubiny, a u części pacjentów mogą wystąpić objawy kliniczne pod postacią złego samopoczucia, osłabienia i gorączki. Do potwierdzenia rozpoznania konieczna jest biopsja wątroby (stwierdza się: nacieki zapalne, uszkodzenie dróg żółciowych, zapalenie naczyń). Stopień zaawansowania odrzucania (RAI – rejection activity index) ocenia się na podstawie nasilenia wyżej wymienionych cech, przyporządkowując im odpowiednią liczbę punktów od 0 do 3. Wyróżnia się odrzucanie: łagodne – RAI <4, umiarkowane – RAI 4-6 i ciężkie – RAI 7-9. Leczeniem z wyboru są pulsy metyloprednizolonu podawane przez 3-6 dni w dawce 10 mg/kg oraz intensyfikacja podstawowego leczenia immunosupresyjnego. W przypadku braku poprawy (odrzucanie steroidooporne) stosuje się ATG z zachowaniem odpowiedniej premedykacji oraz monitorowania deplecji limfocytów, liczby leukocytów i płytek krwi, a także profilaktyki zakażeń oportunistycznych.

Późne ostre odrzucanie (>90 dni od transplantacji) ma wpływ na przeżycie przeszczepu oraz jest jednym z głównych czynników rozwoju odrzucania przewlekłego ¹² .

Odrzucanie humoralne (zależne od przeciwciał)

Odrzucanie humoralne (zależne od przeciwciał) występuje rzadziej niż komórkowe i dotyczy <1% przeszczepionych wątrób. Powikłanie to należy rozważyć u pacjentów z ostrym odrzucaniem, którzy nie odpowiadają na standardową terapię steroidami. Rozpoznanie odrzucania humoralnego należy potwierdzić biopsją wątroby, w której stwierdza się charakterystyczną obecność złogów frakcji C4d dopełniacza w śródbłonku naczyń oraz krążące przeciwciała przeciw dawcy narządu (DSA – donor-specific antibodies). Leczeniem z wyboru są plazmaferezy, rytuksymab i wlewy dożylne wysokich dawek immunoglobulin.

Przewlekłe odrzucanie wątroby

Przewlekłe odrzucanie wątroby ma charakter humoralny. Czynnikami ryzyka są: nawracające epizody ostrego komórkowego odrzucania, zbyt mała dawka leków immunosupresyjnych lub ich odstawienie, niezgodność między dawcą a biorcą w zakresie głównych grup krwi. Przewlekłe odrzucanie charakteryzuje się niewielkim zwiększeniem aktywności transaminaz oraz narastającym stopniowo stężeniem bilirubiny i kwasów żółciowych. Objawami klinicznymi są: narastająca niewydolność przeszczepionej wątroby, świąd skóry, żółtaczka. Przewlekłe odrzucanie powinno być potwierdzone biopsją wątroby, w której stwierdza się: utrzymujące się niespecyficzne zmiany zapalne, uszkodzenie i zanikanie dróg żółciowych (duktopenię), pogrubienie ściany i zarastanie średnich naczyń tętniczych; proces jest odwracalny wyłącznie we wczesnej fazie po modyfikacji leczenia immunosupresyjnego, np. poprzez dołączenie do TAC inhibitora szlaku mTOR – syrolimusu ^{13, 14} .

Zakażenia

Zakażenia są jednymi z najczęstszych powikłań u biorców przeszczepów. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie mogą prowadzić do szybkiego rozwoju uogólnionego zakażenia i zgonu. Zakażenia po przeszczepieniu są główną przyczyną śmiertelności wśród biorców. Etiologia infekcji jest różnorodna. Najczęściej występują zakażenia bakteryjne (50-60% przypadków), wirusowe (20-40%), rzadziej grzybicze (do 15%).

Zakażenia bakteryjne zazwyczaj występują we wczesnym przebiegu pooperacyjnym. Mogą być związane z: powikłaniami chirurgicznymi, wcześniejszą kolonizacją patogenami alarmowymi, pobytem na oddziale intensywnej terapii, złym stanem biorcy przed przeszczepieniem, obecnością kaniul dożylnych i drenów. W większości przypadków występują zakażenia w obrębie przewodu pokarmowego i jamy brzusznej oraz zapalenia płuc.

W późniejszym okresie na czołowe miejsce wysuwają się zakażenia wirusowe, które mogą mieć postać zakażenia pierwotnego lub reaktywacji. Najczęściej diagnozowane są infekcje cytomegalowirusem (CMV – cytomegalovirus) oraz wirusem Epsteina-Barr (EBV – Epstein-Barr virus) ¹⁵ .

Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna

Jest powikłaniem wynikającym z leczenia immunosupresyjnego, polega na niekontrolowanym rozroście komórek układu chłonnego. Częściej występuje u dzieci niż u dorosłych (5-10% vs 2,5%). Należy do grupy powikłań zagrażających życiu – rozrost może mieć charakter od łagodnego polimorficznego do złośliwego o charakterze chłoniaka. Postaci kliniczne PTLD to: lokalizacja w przeszczepionym narządzie, zespół mononukleozopodobny z limfadenopatią lub bez niej, guzy węzłowe lub pozawęzłowe zlokalizowane w jamie brzusznej, klatce piersiowej lub ośrodkowym układzie nerwowym oraz rozsiana postać o piorunującym sepsopodobnym przebiegu. Rozrost dotyczy głównie limfocytów B (80-85%) i ma związek z zakażeniem EBV, w mniej więcej 15% przypadków rozrost wywodzi się z limfocytów T. Czynnikami ryzyka są: wiek pacjenta (im młodszy, tym większe ryzyko), zakażenie EBV (bardzo istotny jest status EBV dawcy w stosunku do biorcy – w przypadku dawcy z dodatnim, a biorcy z ujemnym wynikiem testu w kierunku EBV ryzyko wzrasta kilkudziesięciokrotnie), współistnienie innych zakażeń wirusowych, rodzaj i nasilenie immunosupresji. Objawy są niecharakterystyczne, ich lokalizacja może być bardzo różnorodna; najczęściej zmiany występują w jamie brzusznej, klatce piersiowej, okolicy głowy i szyi, ośrodkowym układzie nerwowym. Leczeniem pierwszego rzutu są redukcja dawek i odstawienie leków immunosupresyjnych, a następnie postępowanie chirurgiczne (biopsja lub usunięcie zmiany), włączenie rytuksymabu (przeciwciała anty-CD20), chemioterapia.

Śmiertelność z powodu PTLD w populacji pediatrycznej wynosi 25-48%. Ocenia się, że mimo częstszego występowania PTLD u dzieci rokowanie jest u nich lepsze niż u dorosłych ¹⁶ .

Nowotwory skóry

Drugim co do częstości nowotworem występującym po przeszczepieniu wątroby są nowotwory skóry. U dzieci rzadziej niż u dorosłych występują w postaci raków płasko- lub podstawnokomórkowych, częściej są to czerniaki. Czynnikami ryzyka są: immunosupresja, promieniowanie UV, zakażenia wirusowe (wirusem brodawczaka ludzkiego [HPV – human papilloma virus]). Ryzyko rozwoju raków skóry wzrasta istotnie po 10 latach od przeszczepienia – ocenia się, że jest ono o 12-90 razy większe w porównaniu z prawdopodobieństwem wystąpienia tych nowotworów w zdrowej populacji, a w przypadku czerniaków ryzyko ich rozwoju rośnie 4-krotnie ¹⁷ .

Powikłania metaboliczne

Powikłania metaboliczne związane z lekami immunosupresyjnymi są następujące: choroby metaboliczne kości, zaburzenia gospodarki fosforanowej, zaburzenia metabolizmu magnezu, cukrzyca. Rozwój cukrzycy związany jest szczególnie ze stosowaniem TAC i GKS. Cukrzycę de novo stwierdza się średnio u 15-18% pacjentów, największe ryzyko jej rozwoju występuje w pierwszych miesiącach po przeszczepieniu wątroby.

Hiperlipidemia rozwija się u 16-73% pacjentów. Wpływa na wystąpienie miażdżycy i powikłań sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym, a także na rozwój przewlekłego odrzucania i waskulopatii przeszczepu. Ryzyko zawału serca w wieku dorosłym u pacjentów po przeszczepie narządowym wzrasta 25-krotnie. Otyłość rozwija się u blisko 20% biorców, jednym z głównych jej czynników jest przewlekłe stosowanie GKS.

Wyniki przeszczepiania wątroby u dzieci

U mniej więcej 60% dzieci stwierdza się skok wzrostowy po przeszczepieniu wątroby, jakkolwiek ocenia się, że około 70% biorców pediatrycznych pozostanie poniżej 50 percentyla w okresie 10 lat po transplantacji ¹⁸ .

Roczne i 5-letnie przeżycie przeszczepu wynosi odpowiednio około 90% i 80%. Z kolei roczne i 5-letnie przeżycie pacjentów wynosi odpowiednio około 95% oraz 85%. Najczęstszymi przyczynami zgonu biorców po przeszczepieniu wątroby są: powikłania septyczne, nowotwory (PTLD) i niewydolność wielonarządowa ⁵ .

Warto podkreślić, że jednym z najważniejszych czynników wpływających na przeżycie przeszczepu jest współpraca z pacjentami, zwłaszcza w okresie przejściowym do wieku dorosłego. Czasowe lub całkowite zaniechanie leczenia immunosupresyjnego dotyczy nawet 30% pacjentów w wieku nastoletnim i może doprowadzić do utraty przeszczepu na drodze ciężkiego odrzucania ¹⁹ .

Retransplantacja wskazana jest w różnym czasie po przeszczepieniu u blisko 10% biorców poddanych transplantacji w wieku dziecięcym. Wskazaniami do wczesnej retransplantacji są: zakrzepica tętnicy wątrobowej, niepodjęcie czynności przez przeszczepiony narząd i wczesne ostre humoralne odrzucanie, a w późniejszym okresie: powikłania żółciowe, nawrót choroby podstawowej, przewlekłe odrzucanie, ostre odrzucanie na skutek braku współpracy pacjenta. Wyniki retransplantacji są gorsze od wyników pierwszego przeszczepienia (przeżycie 3-letnie pacjentów wynosi 60% vs 85%) ⁵ .