Ostra niewydolność wątroby u dzieci – przegląd aktualnej wiedzy

podstawowych funkcji, takich jak:

• synteza białek osocza (albumin i czynników krzepnięcia)
• wytwarzanie i wydalanie żółci
• detoksykacja amoniaku do mocznika
• produkcja glukozy
• koniugacja i wydalanie bilirubiny
• metabolizm tłuszczów, białek i węglowodanów
• magazynowanie glikogenu.

Uszkodzenie wątroby upośledza funkcję narządów oraz negatywnie wpływa na metabolizm całego organizmu i tkanek, a także może wywołać uszkodzenie innych narządów: mózgu, serca, płuc i nerek, co prowadzi do zagrażających życiu powikłań.

Ostra niewydolność wątroby (ONW) u dzieci jest definiowana jako nagła utrata jej funkcji (zwykle w ciągu dni lub tygodni), bez wcześniejszej przewlekłej choroby tego narządu. Stanowi jedno z największych wyzwań diagnostyczno-terapeutycznych w pediatrii. Choroba może prowadzić do koagulopatii, encefalopatii wątrobowej oraz niewydolności wielonarządowej, a jeśli nie zostanie wdrożone odpowiednie leczenie uwzględniające także przeszczepienie wątroby, może zakończyć się zgonem pacjenta ¹ .

Etiologia

Spektrum etiologiczne ONW u dzieci różni się od czynników stwierdzanych u dorosłych. W populacji pediatrycznej najczęstsze przyczyny ONW to:

• zakażenia wirusowe
• czynniki toksyczne
• wrodzone wady metaboliczne
• autoimmunologiczne choroby wątroby
• zaburzenia naczyniowe.

Zakażenia wirusowe

Za wywołanie ostrej niewydolności wątroby najczęściej odpowiedzialne są:

• wirusy pierwotnie hepatotropowe:
  • wirus zapalenia wątroby typu A (HAV – hepatitis A virus) – głównie w krajach rozwijających się
  • wirus zapalenia wątroby typu B (HBV – hepatitis B virus) – w krajach o dużej liczbie zakażeń HBV
  • wirus zapalenia wątroby typu C (HCV – hepatitis C virus) – rzadka przyczyna ONW
  • wirus zapalenia wątroby typu E (HEV – hepatitis E virus)
• wirusy wtórnie hepatotropowe:
  • wirus opryszczki pospolitej (HSV – herpes simplex virus) – szczególnie u noworodków
  • enterowirusy (u niemowląt poniżej 7 miesiąca życia)
  • adenowirusy
  • ludzki wirus niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus)
  • ludzki wirus opryszczki typu 6 (HHV6 – human herpes virus 6)
  • wirus Epsteina-Barr (EBV – Epstein-Barr virus) – głównie w krajach o niskim stopniu występowania HAV i HBV
  • cytomegalowirus (CMV – cytomegalovirus) ^{2, 3} .

Toksyczne uszkodzenie wątroby

W krajach rozwiniętych najczęstszą przyczyną ONW jest zatrucie paracetamolem, które stanowi nawet 50% przypadków wśród dzieci w wieku powyżej 5 lat ⁴ . Zatrucie paracetamolem może następować w dwóch mechanizmach:

• jednorazowym, najczęściej celowym spożyciu wysokiej dawki paracetamolu przekraczającej 100 mg/kg m.c.
• przewlekłym przyjmowaniu dawek paracetamolu przekraczających 90 mg/kg m.c./24 h (>15 mg/kg m.c. co 4 godz.).

W młodszych grupach wiekowych istotne są także zatrucia substancjami pochodzenia naturalnego (np. amanityną) oraz niezamierzone przedawkowanie leków.

Toksyny powodują uszkodzenie wątroby w mechanizmie zależnym od dawki lub trudniejszym do przewidzenia i niezależnym od dawki zjawisku idiosynkrazji (izoniazyd, leki przeciwpadaczkowe, antybiotyki).

Wrodzone wady metaboliczne

U niemowląt i małych dzieci ONW może być pierwszą manifestacją takich chorób, jak: tyrozynemia typu 1, galaktozemia, choroba Wilsona, niedobór karnityny lub zaburzenia mitochondrialne ⁵ . Wrodzone wady metaboliczne odpowiadają za 10-12% przypadków ONW w Europie i Stanach Zjednoczonych. W jednym z wieloośrodkowych badań, w których poszerzono diagnostykę o badania całego eksomu w grupie dzieci z nieustaloną przyczyną ONW, wrodzone wady metaboliczne stwierdzono u 38% z nich.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH)

Autoimmunologiczne zapalenia wątroby (AIH – autoimmune hepatitis) typu 1 i typu 2 mogą prowadzić do gwałtownego pogorszenia funkcji wątroby u dzieci i wymagają szybkiego rozpoznania oraz leczenia immunosupresyjnego ⁶ . Postawienie diagnozy AIH w przebiegu ONW bywa trudne, ponieważ niewielki wzrost stężenia m.in. przeciwciał przeciwjądrowych obserwuje się także w innych chorobach wątroby. W wielu przypadkach rozpoznanie ustala się jako prawdopodobne.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH – hemophagocytic lymphohistiocytosis) wiąże się z dysfunkcją układu odpornościowego i jest ważną przyczyną ONW u niemowląt. Najczęściej jest diagnozowana w ciągu pierwszych 5 lat życia, ale może objawiać się w okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym. Charakteryzuje się: gorączką, powiększeniem wątroby i śledziony, znacznym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy, cytopeniami, hipertriglicerydemią, hiperferrytynemią, hipofibrynogenemią i podwyższonym poziomem rozpuszczalnego łańcucha α receptora dla interleukiny 2 (IL2α), zwanego również sCD25. Około 25% przypadków HLH ma charakter rodzinny, a mutacje w genach wpływających na cytotoksyczność zależną od przeciwciał są identyfikowane u blisko połowy pacjentów dotkniętych tą chorobą. Pozostałe przypadki mogą być wywołane ostrą infekcją wirusową, w szczególności zakażeniem EBV.

Zaburzenia naczyniowe

Hipoperfuzja wątroby może prowadzić do niedokrwiennego uszkodzenia wątroby i ONW. Zaburzenia perfuzji zazwyczaj wynikają z niedociśnienia ogólnoustrojowego z dysfunkcją wielonarządową spowodowaną wstrząsem noworodkowym, sepsą, niewydolnością serca (w wyniku zespołu niedorozwoju lewego serca, kardiomiopatii, krążenia pozaustrojowego) lub lekami. Hipoperfuzję wątroby można również zaobserwować w przebiegu zespołu Budda-Chiariego (zakrzepicy żył wątrobowych), choroby żylno-okluzyjnej lub stosowania leków zwężających naczynia krwionośne.

Idiopatyczna ONW

W 12-30% przypadków mimo przeprowadzenia szerokiej diagnostyki nie udaje się ustalić jednoznacznej przyczyny ONW ⁷ .

W rzadkich przypadkach obserwuje się nawracające epizody ONW. Do schorzeń o podłożu genetycznym związanych z nawracającymi epizodami ONW zalicza się: zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych, zaburzenia transportu pęcherzykowego (związane z genami NBAS, RINT1 i SCYL1) oraz mutacje genu LARS, ale zidentyfikowano również inne defekty ⁸ . W rzadkich przypadkach obserwuje się również epizody nawracającej ONW w wyniku ponownego narażenia na lek lub środek ziołowy.

Epidemiologia

W populacji europejskiej, w tym polskiej, częstość występowania ONW szacuje się na 1-10 przypadków na 1 mln dzieci rocznie. Przy tak niewielkiej liczbie przypadków rejestracja epidemiologiczna w Polsce jest fragmentaryczna, jednak dane kliniczne wskazują, że etiologia ONW w naszym kraju zbliżona jest do opisywanej na świecie: dominują zakażenia wirusowe, zatrucia (w tym paracetamolem i muchomorem sromotnikowym) oraz wrodzone wady metabolizmu.

Patofizjologia

Podstawowym mechanizmem prowadzącym do ONW jest masywna martwica hepatocytów, co skutkuje upośledzeniem funkcji syntezy białek (w tym czynników krzepnięcia), detoksykacji (nagromadzenie amoniaku), regulacji glikemii i metabolizmu bilirubiny. Rozwój encefalopatii wątrobowej u dzieci może być trudny do oceny, szczególnie u najmłodszych, a jej patomechanizm obejmuje m.in. obrzęk mózgu, stres oksydacyjny oraz zaburzenia neurotransmisji ⁹ .

Obraz kliniczny

Ostra niewydolność wątroby występuje zwykle u wcześniej zdrowego pacjenta. Okres wstępny charakteryzuje się obecnością niespecyficznych objawów prodromalnych o zmiennym czasie trwania w postaci dyskomfortu w jamie brzusznej i złego samopoczucia. Obecność podwyższonej ciepłoty ciała jest objawem zmiennym. Dokładny początek choroby jest trudny do określenia (wyjątek stanowią ostre zatrucia, np. grzybami, paracetamolem). Objawy mogą się utrzymywać lub nasilać i słabnąć przez kilka dni, tygodni. W przypadku skąpoobjawowego przebiegu bez obecności żółtaczki lub innych klinicznie widocznych oznak dysfunkcji wątroby dzieci mogą otrzymać leczenie objawowe, a część z nich może powrócić do zdrowia przed ustaleniem rozpoznania ONW. Jeśli jednak obecne są kliniczne objawy uszkodzenia wątroby lub encefalopatii albo jeśli uzyskano wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na jej dysfunkcję, możliwe jest kliniczne rozpoznanie ONW.

Na podstawie wieloośrodkowych rejestrów opisano najczęstsze objawy kliniczne w momencie rozpoznania ONW:

• encefalopatia (53% przypadków)
• wodobrzusze (22%)
• napady drgawek (7%).

Encefalopatia jest rzadziej obserwowana u dzieci poniżej 3 roku życia oraz u dzieci z ONW wywołaną zatruciem paracetamolem.

Diagnostyka

Rozpoznanie ONW opiera się na spełnieniu wszystkich trzech głównych kryteriów:

• nagłe wystąpienie objawów niewydolności wątroby – w czasie krótszym niż 8 tygodni od pojawienia się objawów choroby wątroby, przy braku wcześniejszej rozpoznanej przewlekłej choroby tego narządu
• biochemiczne wykładniki:
  • uszkodzenia hepatocytów – aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase) i aminotransferazy asparaginowej (AspAT – aspartate aminotransferase) >100 j.m./l ⁷
  • cholestazy – stężenie bilirubiny całkowitej >5 mg/dl (85 µmol/l), bilirubiny sprzężonej >2 mg/dl (34,2 µmol/l), γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP – γ-glutamyltranspeptidase) >100 j.m./l
• skaza krwotoczna (wartość międzynarodowego znormalizowanego współczynnika czasu protrombinowego [INR – international normalized ratio] >1,5 z encefalopatią lub >2 bez encefalopatii), która nie odpowiada na podaż witaminy K.

Przy nasilonej koagulopatii wystąpienie encefalopatii wątrobowej nie jest wymagane do ustalenia rozpoznania ONW, ponieważ może być ona trudna do oceny u dzieci i nie być klinicznie widoczna aż do zaawansowanych stadiów procesu chorobowego.

W celu określenia stopnia nasilenia ONW niezbędne jest wykonanie następujących badań laboratoryjnych:

• ocena aktywności: AlAT, AspAT, GGTP, fosfatazy zasadowej (ALP – alkaline phosphatase)
• oznaczenie stężenia: bilirubiny całkowitej i sprzężonej, albumin, amoniaku
• parametry koagulologiczne: czas protrombinowy (PT – prothrombin time)/INR, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT – acti­vated partial thromboplastin time).

Pozostałe parametry laboratoryjne pozwalające ocenić ewentualne zaburzenia ze strony innych narządów:

• morfologia z rozmazem
• stężenie elektrolitów i glukozy we krwi
• stężenie mocznika i kreatyniny
• aktywność amylazy i lipazy.

Ustalenie

Tabela 1. Badania dodatkowe mające na celu ustalenie przyczyny ostrej niewydolności wątroby

podłoża ONW pozwala w wybranych przypadkach na wdrożenie leczenia przyczynowego, natomiast przy braku możliwości terapeutycznych wpływa na decyzje dotyczące kwalifikacji pacjenta do ewentualnego przeszczepienia wątroby. Kolejność zlecania badań powinna uwzględniać częstość występowania poszczególnych zaburzeń w danej grupie wiekowej. Badania mające na celu ustalenie potencjalnej przyczyny ONW zestawiono w tabeli 1.

Ponadto stwierdzenie cech encefalopatii wymaga oceny neurologicznej. Stadia encefalopatii wątrobowej u dzieci przedstawiono w tabelach 2 i 3.

Tabela 2. Stadia encefalopatii wątrobowej u dzieci <3 roku życia

Tabela 3. Stadia encefalopatii wątrobowej u dzieci ≥3 roku życia

Postępowanie

Postępowanie w ONW u dzieci ma na celu:

• ocenę nasilenia uszkodzenia wątroby
• ustalenie przyczyny ONW
• monitorowanie funkcji poszczególnych narządów
• identyfikację i leczenie powikłań
• podtrzymywanie funkcji wątroby.

Właściwa opieka nad pacjentem z ONW wymaga doświadczenia klinicznego w tym zakresie i wielospecjalistycznej współpracy. Z uwagi na konieczność ścisłego monitorowania oraz wielokrotnej oceny w ciągu dnia parametrów życiowych oraz ścisłej oceny gospodarki płynowej większość pacjentów we wstępnym okresie wymaga hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki medycznej.

Kontrola parametrów laboratoryjnych powinna się odbywać przynajmniej raz dziennie. Zestaw badań zwykle obejmuje:

• morfologię krwi obwodowej
• stężenie: sodu, potasu, wapnia i fosforu
• aktywność AlAT, AspAT
• stężenie mocznika i kreatyniny
• parametry koagulologiczne: PT, INR
• stężenie amoniaku, bilirubiny całkowitej i sprzężonej.

Krew na posiew powinna zostać pobrana w przypadku podejrzenia zakażenia układowego oraz przy pogorszeniu stanu pacjenta.

Leczenie przyczynowe

Zależy ono od ustalonej przyczyny ONW i jest ograniczone do wybranych przypadków:

• Zatrucie paracetamolem – postępowanie w przypadku zatrucia paracetamolem zależy od czasu, jaki upłynął od spożycia tej substancji ⁹ :
  • do 4 godz. – należy rozważyć podanie węgla aktywowanego oraz ocenić stężenie substancji; decyzję o włączeniu N-acetylocysteiny (NAC) podejmuje się na podstawie pomiaru stężenia paracetamolu 4 godz. po jego spożyciu ⁹
  • 4-8 godz. – ryzyko uszkodzenia wątroby należy oszacować z wykorzystaniem nomogramu Rumacka-Matthew, który uwzględnia stężenia paracetamolu we krwi oraz czas, jaki upłynął od spożycia substancji, i na tej podstawie podjąć decyzję o włączeniu NAC. U pacjentów, którzy przyjmowali preparaty o przedłużonym uwalnianiu lub stosowali również opioidy, konieczna może być powtórna ocena tego parametru
  • powyżej 8 godz. – jeśli pacjent zgłasza się ponad 8 godz. po spożyciu dawki paracetamolu przekraczającej 150 mg/kg m.c. lub wyniki stężenia substancji nie będą dostępne w ciągu 8 godz. od przyjęcia substancji, zaleca się podanie NAC i ewentualną modyfikację postępowania po uzyskaniu wyników badań
  • w sytuacji gdy nie udaje się uzyskać wiarygodnych informacji dotyczących czasu spożycia paracetamolu, należy postępować u pacjenta zgodnie z uzyskanym na bieżąco stężeniem substancji we krwi i włączać NAC, jeśli poziom paracetamolu przekracza 10 µg/ml lub obserwuje się podwyższoną aktywność aminotransferaz.
• Choroby metaboliczne – dieta eliminacyjna, suplementacja enzymów, przeszczepienie wątroby.
• AIH – leczenie glikokortykosteroidami podawanymi w monoterapii (początkowo) lub z wykorzystaniem niesteroidowych immunomodulatorów (azatiopryny).
• Zakażenie HSV – terapię acyklowirem zaleca się głównie w przypadku zakażenia pierwotnego w ciągu pierwszych 72 godz. od pojawienia się jego wykładników.
• Choroba Wilsona – stosuje się D-penicylaminę, trientynę lub preparaty cynku.

Leczenie wspomagające

• Odpowiedni bilans płynów – u pacjentów z ONW należy pokrywać 90-95% dziennego zapotrzebowania na płyny; zarówno przewodnienie, jak i niewłaściwe nawodnienie mogą prowadzić odpowiednio do obrzęku płuc lub uszkodzenia nerek ¹⁰ .
• Kontrola glikemii – stężenie glukozy we krwi powinno wynosić w granicach 90-120 mg/dl.
• Żywienie – doustne spożycie płynów powinno zostać uwzględnione w dobowym bilansie płynów; wyjściowa podaż białka powinna wynosić 1 g/kg m.c./24 h i może być zwiększana przy prawidłowym stężeniu amoniaku, a przy hiperamonemii może wymagać redukcji do 0,5 g/kg m.c./ 24 h.
• Wyrównanie zaburzeń elektrolitowych oraz koagulologicznych.
• Hemofiltracja lub plazmafereza w ciężkiej hiperamonemii.

Leczenie powikłań

• Encefalopatia wątrobowa – wymaga ograniczenia bodźców stymulujących pacjenta, wskazane są uniesienie głowy >30°, leczenie nerkozastępcze przy hiperamonemii, w przypadku której zaleca się również stosowanie laktulozy i dekontaminację przewodu pokarmowego ryfaksyminą.
• Wzrost ciśnienia śródczaszkowego i obrzęk mózgu – występuje u blisko 80% pacjentów z encefalopatią w stadium III i IV. Wymaga odpowiedniego postępowania przeciwobrzękowego (mannitol, furosemid lub 3% NaCl).
• Drgawki – mogą się pojawić w formie napadów uogólnionych lub ogniskowych. W przypadku podjęcia decyzji o włączaniu leczenia przeciwdrgawkowego zaleca się unikanie kwasu walproinowego będącego potencjalną przyczyną ONW u dzieci. Przy wyborze leku należy kierować się stanem psychicznym pacjenta, stabilnością fizjologiczną, dostępnością monitorowania metodą badania elektroencefalograficznego (EEG) w celu kontrolowania podaży leków oraz doświadczeniem ośrodka.
• Zaburzenia koagulologiczne – należy monitorować parametry koagulologiczne (PT/INR) oraz obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów klinicznych sugerujących zaburzenia krzepnięcia:
  • witamina K – zwykle zaleca się podanie pojedynczej dawki w celu ewentualnej korekcji zaburzeń; brak poprawy po podaniu potwierdza ONW leżącą u podłoża zaburzeń, a nie niedobór samej witaminy
  • podanie preparatów krwiopochodnych (głównie świeżo mrożonego osocza) jest konieczne u pacjentów z aktywnym krwawieniem lub przed planowanymi procedurami inwazyjnymi; podaż preparatów zależy od stwierdzonych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Celem postępowania jest wyrównanie zaburzeń.
• Uszkodzenie nerek – może być skutkiem działania leków i toksyn, hipowolemii, wstrząsu lub rozwoju zespołu wątrobowo-nerkowego, który zwykle jednak towarzyszy przewlekłej niewydolności wątroby. W postępowaniu może być konieczne zastosowanie leczenia nerkozastępczego.
• Hipoglikemia – jest następstwem zaburzeń glukoneogenezy i zużycia zapasów glikogenu. Utrzymanie stężenia glukozy we krwi na poziomie 90-120 mg/dl może wymagać podaży glukozy 10-15 mg/kg/min przez kontakt centralny, co umożliwia stosowanie roztworów hipertonicznych.
• Zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej – gospodarka kwasowo-zasadowa u pacjentów z ONW wymaga ścisłego monitorowania, a obserwowane zaburzenia mogą powstawać w różnych mechanizmach:
  • zasadowica oddechowa – hiperwentylacji
  • kwasica oddechowa – zaburzeń oddychania
  • zasadowica metaboliczna – hipokaliemii
  • kwasica metaboliczna – zwiększonego metabolizmu beztlenowego, wrodzonych wad metabolicznych, wstrząsu, martwicy wątroby.

Przeszczepienie wątroby

Transplantacja jest wskazana w przypadku braku poprawy mimo stosowanego leczenia. W procesie kwalifikacji do przeszczepienia wątroby stosuje się kryteria Model for End-stage Liver Disease (MELD) u pacjentów powyżej 12 roku życia oraz kryteria

Tabela 4. Kryteria kwalifikujące do przeszczepienia wątroby z powodu ostrej niewydolności wątroby według King’s College

Pediatric End-Stage Liver Disease (PELD), obejmujące stężenie bilirubiny, INR, stężenie albumin oraz opóźnienie rozwoju fizycznego, z modyfikacją PELD-Cr uwzględniającą stężenie kreatyniny u dzieci poniżej 12 roku życia ¹¹ . Skale te są przeznaczone dla pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby, a nasilenie zaburzeń nie odzwierciedla pilności zabiegu transplantacji. W kwalifikacji do przeszczepienia wątroby wskutek ONW stosuje się kryteria z King’s College (wiek, niekorzystna etiologia, stężenie bilirubiny, czas, jaki upłynął od wystąpienia żółtaczki do rozwoju encefalopatii, PT). Oddzielne kryteria stosuje się u pacjentów po zatruciu paracetamolem i z chorobą Wilsona. Natomiast według Mieli-Vergani w grupie najmłodszych dzieci kryteria powinny obejmować: wiek, INR, stężenie bilirubiny i liczbę leukocytów we krwi. W tabeli 4 zebrano kryteria kwalifikujące do przeszczepienia wątroby z powodu ONW ^{12, 13} .

W Polsce ośrodkiem przeprowadzającym transplantacje wątroby u dzieci z uwzględnieniem przeszczepiania fragmentów wątroby od dawcy spokrewnionego jest Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie.

Rokowanie

Rokowanie w ONW zależy od czynnika etiologicznego, wieku dziecka, obecności encefalopatii i szybkości wdrożenia leczenia. Śmiertelność wśród pacjentów z ciężką encefalopatią bez przeszczepienia wątroby może przekraczać 70-80%. U dzieci z toksycznym uszkodzeniem wątroby (np. w wyniku zatrucia paracetamolem) rokowanie bywa korzystniejsze ^{14, 15} .

Podsumowanie

Ostra niewydolność wątroby u dzieci pozostaje rzadką, lecz dramatycznie przebiegającą, jednostką chorobową. Wczesne jej rozpoznanie, leczenie przyczynowe i wspomagające oraz możliwość kwalifikacji do przeszczepienia wątroby są kluczowe dla przeżycia pacjentów. Potrzebne są dalsze badania nad optymalizacją leczenia oraz identyfikacją nowych wskaźników prognostycznych.