Prewencja kamicy żółciowej u pacjentów z szybką utratą masy ciała

diety (VLCD – very low calorie diet) lub farmakoterapię za pomocą glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP – gastric inhibitory peptide) oraz ich agonistów receptorowych. Tworzenie kamieni żółciowych jest dobrze udokumentowane w wielu badaniach klinicznych i metaanalizach, szczególnie w kontekście stosowania leków, takich jak: semaglutyd, liraglutyd czy tirzepatyd (dual GLP-1/GIP).

Szybka utrata masy ciała a ryzyko kamicy żółciowej

Główne mechanizmy tworzenia złogów:

• zmniejszona motoryka pęcherzyka żółciowego – GLP-1 hamuje wydzielanie cholecystokininy – hormonu odpowiedzialnego za skurcz pęcherzyka po posiłku. Skutkiem tego jest wolniejsze i rzadsze opróżnianie pęcherzyka, co sprzyja zaleganiu żółci, krystalizacji cholesterolu i powstawaniu kamieni
• szybka redukcja masy ciała – to najsilniejszy czynnik ryzyka, ponieważ szybka utrata masy ciała (np. >1-2 kg/tydzień) zmienia skład żółci, tj. zwiększa nasycenie cholesterolem, prowadzi do zagęszczenia żółci, która może ewoluować w kamienie. Ryzyko tworzenia złogów jest większe przy wyższych dawkach i dłuższym stosowaniu leków z grupy GLP-1 i GIP
• inne efekty – możliwe bezpośrednie zmiany w składzie żółci (zwiększone wydzielanie cholesterolu) i wpływ na receptory w drogach żółciowych.

Ryzyko jest większe przy:

• leczeniu otyłości – wyższe dawki, większa utrata masy ciała (ryzyko względne [RR – relative risk] nawet ~2,3)
• długim stosowaniu i wysokich dawkach leków na otyłość
• istniejącej otyłości/cukrzycy typu 2, które już same w sobie zwiększają ryzyko kamicy.

Dane kliniczne dotyczące stosowania GLP-1 RA i związanego z tym ryzyka rozwoju kamicy żółciowej – na podstawie metaanaliz (m.in. opublikowanej w „JAMA Internal Medicine”; z udziałem >100 000 pacjentów) wykazano:

• wzrost ryzyka chorób pęcherzyka/dróg żółciowych o około 37% (RR 1,37)
• ryzyko wystąpienia kamicy pęcherzyka żółciowego (RR 1,27-1,46)
• ryzyko zapalenia pęcherzyka żółciowego (RR 1,36).

Ryzyko absolutne jest zwykle niskie (kilka dodatkowych przypadków na 1000 pacjentów/rok), ale rośnie znacząco przy szybkiej utracie masy ciała.

Leki z grupy GIP same w sobie mają mniejszy bezpośredni wpływ na tworzenie złogów, ale stosowanie agonistów dualnych (tirzepatyd) wiąże się z podobnym ryzykiem jak przy stosowaniu GLP-1 RA – głównie przez szybką i dużą utratę masy ciała oraz wpływ na motorykę.

W niektórych badaniach wykazano porównywalne ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej z obserwowanym u pacjentów stosujących czyste GLP-1 RA, a nawet nieco niższe (brak istotnego wzrostu w niektórych analizach vs placebo).

W pewnych kohortach (np. u pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit [IBD – inflammatory bowel disease] + cukrzycą typu 2) obserwowano nawet niższe ryzyko powikłań żółciowych przy stosowaniu dual agonistów, ale nie jest to regułą.

Praktyczne wskazówki:

• Przed rozpoczęciem terapii warto rozważyć wykonanie badania ultrasonograficznego (USG) jamy brzusznej (ocena pęcherzyka).
• Objawy alarmowe, takie jak: ból w prawym podżebrzu (zwłaszcza po tłustych posiłkach), nudności, wymioty, wymagają pilnej diagnostyki.
• Nie ma bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania GLP-1 czy GLP-1/GIP przy istniejącej bezobjawowej kamicy, ale monitorowanie u takich pacjentów jest kluczowe. Niekiedy trzeba przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego rozważyć profilaktyczne wycięcie pęcherzyka żółciowego zawierającego złogi.
• Wolniejsza utrata masy ciała (np. <1-1,5 kg/tydzień), właściwa dieta i odpowiednie nawodnienie mogą zmniejszyć ryzyko kamicy żółciowej.

Podsumowując, zarówno GLP-1, jak i GLP-1/GIP zwiększają ryzyko kamicy żółciowej, głównie pośrednio przez zastój żółci, ale korzyści metaboliczne wynikające ze stosowania tych leków (kontrola cukru, redukcja masy ciała, korzyści sercowo-naczyniowe) zwykle przeważają. Konieczne jest jednak świadome monitorowanie chorych.

U osób po operacjach bariatrycznych częstość występowania nowych kamieni żółciowych wynosi 10-40% w ciągu pierwszego roku, a objawowa kamica (wymagająca interwencji) rozwija się u 8-15% pacjentów. Ryzyko to jest najwyższe w okresie największej dynamiki spadku masy ciała.

Ryzyko kamicy żółciowej po operacjach bariatrycznych wynosi:

• ~34% po zabiegu wyłączenia żołądkowego sposobem Roux-en-Y
• ~28% po rękawowej resekcji żołądka – jest ono nieco mniejsze niż po bypassie (około 35% mniejsze w niektórych analizach), ale wciąż znaczące.

Po operacji RYGB ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego jest zazwyczaj wyższe niż po SG z kilku kluczowych powodów. Różnica wynika głównie z anatomicznych i fizjologicznych zmian wprowadzanych przez RYGB.

Główne powody większego ryzyka powstawania kamicy żółciowej po zabiegu RYGB:

• wykluczenie dwunastnicy i zmiany w krążeniu jelitowo-wątrobowym (enterohepatic circulation) – po zabiegu RYGB pokarm omija dwunastnicę i początkowy odcinek jelita cienkiego, a to zaburza normalne wydzielanie cholecystokininy, która stymuluje skurcz pęcherzyka żółciowego. W konsekwencji dochodzi do zastoju żółci, co sprzyja krystalizacji cholesterolu i powstawaniu kamieni
• większe ryzyko uszkodzenia gałęzi wątrobowej nerwu błędnego (vagus nerve) – podczas operacji RYGB częściej dochodzi do uszkodzenia lub nacięcia tej gałęzi nerwu, co dodatkowo pogarsza motorykę (ruchy) pęcherzyka żółciowego i nasila zastój żółci. Podczas zabiegów SG ryzyko uszkodzenia nerwu jest mniejsze
• szybsza i większa utrata masy ciała – po zabiegu RYGB często obserwuje się bardziej dynamiczną redukcję masy ciała w pierwszych miesiącach po operacji (szczególnie przy wyższym wyjściowym wskaźniku masy ciała [BMI – body mass index]). Szybka mobilizacja cholesterolu z tkanki tłuszczowej do wątroby powoduje przesycenie żółci cholesterolem, co jest klasycznym czynnikiem litogennym (kamieniotwórczym)
• zmiany w składzie żółci i inne czynniki, takie jak: zwiększone wydzielanie cholesterolu do żółci, zaburzenia równowagi kwasów żółciowych, zmiany w mikrobiocie jelitowej i stężeniu hormonów (np. GLP-1, inne peptydy) – te następstwa są silniejsze w związku z malabsorpcyjno-restrykcyjnym charakterem bypassu niż po czysto restrykcyjnym zabiegu SG.

Czynniki zwiększające ryzyko kamicy żółciowej:

• wysoki wyjściowy BMI i duża całkowita utrata masy ciała (%TWL – % total weight loss)
• kamica w wywiadzie rodzinnym
• płeć żeńska, wiek >40 lat, pewne choroby towarzyszące (np. cukrzyca, dyslipidemia).

Skuteczne metody zapobiegania powstawaniu kamicy żółciowej u chorych z szybką utratą masy ciała

Metody farmakologiczne

Kwas ursodeoksycholowy (UDCA – ursodeoxycholic acid) to najlepiej udokumentowana i zalecana metoda profilaktyki kamicy żółciowej. UDCA zmniejsza litogenność (skłonność do tworzenia kamieni) żółci poprzez:

• redukcję wydzielania cholesterolu do żółci
• zwiększenie puli kwasów żółciowych
• poprawę kurczliwości pęcherzyka.

Metaanalizy i badania kliniczne konsekwentnie potwierdzają skuteczność UDCA:

• zmniejsza ryzyko powstania kamieni o 60-87% (RR 0,13-0,36 w zależności od analizy)
• zmniejsza częstość występowania kamicy objawowej i ogranicza potrzebę wykonania cholecystektomii
• korzyści są widoczne już po 3 miesiącach stosowania, największa skuteczność obserwowana w okresie 6-12 miesięcy.

Zalecane dawkowanie i czas stosowania UDCA:

• dawka 500-600 mg/24 h (czasami 300-1200 mg w zależności od protokołu) – dawki ≤600 mg/24 h wydają się wystarczająco skuteczne
• zalecane przyjmowanie przez minimum 6 miesięcy, optymalnie przez okres największej utraty masy ciała (zwykle 6-12 miesięcy) lub do czasu stabilizacji wagi.

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania UPGRADE oraz licznych metaanaliz potwierdzają, że UDCA jest bezpieczny i dobrze tolerowany przez pacjentów bariatrycznych. Niektóre ośrodki stosują UDCA rutynowo u wszystkich chorych, inne zaś selektywnie u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka.

Uwaga! UDCA nie zastępuje diagnostyki u pacjentów z kamieniami stwierdzonymi przed operacją. Decyzja o jednoczesnej cholecystektomii jest podejmowana indywidualnie, adekwatnie do stanu i potrzeb pacjenta (nie jest zalecana rutynowo u wszystkich).

Strategie dietetyczne i behawioralne

• Unikanie bardzo restrykcyjnych diet – jeśli to możliwe, zaleca się stopniową utratę masy ciała (choć po operacji bariatrycznej nie zawsze da się tego uniknąć).
• Regularne, częste, małe posiłki – zapobiegają one zastojowi żółci (pęcherzyk kurczy się w odpowiedzi na posiłki).
• Dieta bogata w błonnik – zaleca się spożywanie produktów pełnoziarnistych, warzyw, owoców (jagód), zdrowych tłuszczów roślinnych (takich jak oliwa, awokado, orzechy w umiarkowanych ilościach).
• Ograniczenie cukrów prostych i tłuszczów nasyconych – choć po bariatrii dieta jest już modyfikowana.
• Odpowiednie nawodnienie – picie odpowiedniej ilości wody wspomaga rozcieńczenie żółci.
• Aktywność fizyczna — umiarkowana aktywność fizyczna poprawia motylność dróg żółciowych.

Regularne posiłki są szczególnie ważne u pacjentów po operacjach pomostowych, u których objętość żołądka jest mała.

Monitorowanie i diagnostyka

• Badanie USG jamy brzusznej przed operacją bariatryczną pozwala wykryć istniejącą kamicę.
• Zalecane kontrolne badanie USG w ciągu 6-12 miesięcy po operacji lub w przypadku wystąpienia takich objawów, jak: ból w prawym podżebrzu, nudności, wzdęcia po tłustych posiłkach, żółtaczka.
• Objawy kamicy po bariatrii mogą być nietypowe ze względu na zmianę anatomii i małą objętość posiłków.

Chirurgiczne opcje profilaktyki

W większości wytycznych (m.in. European Association for the Study of the Liver [EASL], American Society for Metabolic and Bariatric Surgery [ASMBS]) rutynowa profilaktyczna cholecystektomia podczas operacji bariatrycznej nie jest zalecana, ponieważ wydłuża czas trwania zabiegu i zwiększa ryzyko bez proporcjonalnych korzyści u pacjentów bez kamieni. Rozważa się ją indywidualnie przy współistniejącej objawowej lub bezobjawowej kamicy u wybranych pacjentów (np. z bardzo wysokim BMI lub przy planowanym długim okresie szybkiej redukcji masy ciała).

Podsumowanie

Szybka utrata masy ciała po zabiegach bariatrycznych znacząco zwiększa ryzyko tworzenia się kamieni żółciowych, a w przypadku rozwoju objawowej kamicy konieczne bywa wykonanie cholecystektomii. Aby temu zapobiec, rutynowo zaleca się pooperacyjne podawanie kwasu ursodeoksycholowego. Skuteczna dawka dobowa UDCA stosowana w każdym badaniu klinicznym wynosiła 500-1200 mg, można ją więc rozważyć przynajmniej w okresie szybkiej utraty masy ciała (pierwsze 3-6 miesięcy po operacji), aby zmniejszyć częstość występowania objawowych kamieni żółciowych.

Artykuł z grantu edukacyjnego firmy Bausch Health Poland Sp. z o.o.