Znaczenie miejscowych glikokortykosteroidów w terapii...

Co znajdziesz w artykule?

Atopowe zapalenie skóry (AZS; atopic dermatitis, AD) to zapalna, świądowa, przewlekła (przewlekła-nawracająca) choroba skóry, szczególnie częsta w rodzinach, w których występują inne schorzenia z kręgu atopii (astma oskrzelowa, alergiczne zapalenie nosa i spojówek, alergia pokarmowa). AZS jest jedną z najczęstszych, wg niektórych źródeł najczęstszą, niezakaźną chorobą zapalną skóry, która dotyka 20 proc. dzieci i 2-8 proc. dorosłych.[1,2] Według szacunkowych danych Polskiego Towarzystwa Alergologicznego na AZS choruje 1,5-2,5 mln Polaków.[3] Warte podkreślenia jest, że mimo obiegowych opinii wiążących występowanie AZS tylko z okresem dziecięcym wciąż rośnie zachorowalność na to schorzenie wśród ludzi dorosłych. W badaniu Barbarot i wsp.[4] obejmującym populacje dorosłych ze Stanów Zjednoczonych, Kanady, Japonii i Europy oszacowano występowanie tej choroby na 4,9 proc. ankietowanych.

W związku z szerokim rozpowszechnieniem AZS liczne towarzystwa naukowe skupiające głównie dermatologów i alergologów przygotowały rekomendacje terapeutyczne dotyczące diagnostyki i terapii tej choroby. W większości z nich miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) są uznane za leki pierwszego wyboru w miejscowej terapii immunosupresyjnej AZS. ^{5, 6, 7} W 2018 roku opublikowane pod auspicjami Europejskiej Akademii Dermatologii i Wenerologii oraz Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii

Klinicznej wytyczne eksperckie podkreślają szczególne znaczenie mGKS w leczeniu AZS, umiejscawiając te leki na odpowiednich piętrach schematu terapeutycznego w grupie pacjentów dziecięcych i dorosłych. ⁵ (ryc. 1).

Ryc. 1. Terapia AZS w zależności od nasilenia objawów – na podstawie wytycznych z 2018 roku. EDF/ETFAD/EADV/EAACI/EFA/ESDaP/ESPD/GA2LEN/UEMS.

W 1952 roku ukazał się artykuł dotyczący zastosowania octanu hydrokortyzonu (nazwanego substancją F) w terapii miejscowej chorób skóry. Marion Baldur Sulzberger (słynny „Mr Dermatology”) (1895-1983) oraz Victor H. Witten (1916-2007) w obrębie 34 linijek tekstu, jednej tabeli oraz jednej pozycji piśmiennictwa zamieścili informacje, które na zawsze zmieniły dermatologię. Autorzy przedstawili efekt terapii badaną substancją u 19 chorych w wieku 2-56 lat (8 chorowało na atopowe zapalenie skóry). Pozytywny efekt kliniczny zaobserwowany u większości pacjentów przekonał specjalistów chorób skóry na całym świecie do powszechnego stosowania mGKS, czego najlepszym odzwierciedleniem jest dokonany przez Howarda Maibacha humorystyczny podział dermatofarmakologii na okresy BC (before corticosteroids) oraz AC (after corticosteroids). ⁸

Niestety już trzy lata po publikacji Sulzbergera i Wittena ukazało się pierwsze z serii doniesienie o działaniach niepożądanych mGKS. W 1955 roku jeden z najsłynniejszych dermatologów amerykańskich Thomas B. Fitzpatrick (1919-2003) i wsp. przedstawili opis systemowego działania niepożądanego (obrzęki związane z retencją sodu) octanu fludrokortyzonu (pierwszy fluorowany mGKS wprowadzony do terapii w 1953 roku) stosowanego miejscowo. ⁹ Pierwszy opis działania niepożądanego mGKS w obrębie skóry zawdzięczamy Epsteinowi i wsp., którzy już w 1963 roku (tj. 11 lat po wprowadzeniu mGKS do terapii dermatologicznej) na łamach „Archives of Dermatology” zaprezentowali opis pięciu chorych, u których stosowany miejscowo z powodu zmian wyprzeniowych pachwin krem zawierający połączenie acetonidu triamcynolonu (II generacja mGKS, fluorowany mGKS wprowadzony do terapii w 1960 roku), granicydyny oraz nystatyny spowodował powstanie atroficznych rozstępów. ¹⁰ Stosowanie mGKS pierwszych generacji było obarczone ryzykiem różnorodnych działań niepożądanych, których „teatralność” na wiele lat zdominowała sposób postrzegania tych leków zarówno przez pacjentów, jak i lekarzy (szczególnie niedermatologów).

Budowa wszystkich glikokortykosteroidów jest oparta na strukturze cholesterolu, tj. szkielet cząsteczki tworzy 17 atomów węgla, które formują cztery pierścienie (3 sześciowęglowe: A-C i 1 pięciowęglowy: D; pierścień pregnanu). Wprowadzane na przestrzeni lat liczne modyfikacje cząsteczki bazowej spowodowały, że każda kolejna generacja mGKS miała coraz mniejszy potencjał wywoływania działań niepożądanych, przy coraz większej efektywności (redukcja świądu skóry, bezsenności oraz zaostrzeń zmian u chorych na AZS). Zwłaszcza VI generacja mGKS (budesonid, furoinian mometazonu, prednikarbat, aceponian metyloprednizolonu, alklometazon, propionian flutikazonu) jest uważana za szczególnie bezpieczną. ^{8, 11}

Wybrane objawy niepożądane (systemowe i miejscowe) związane ze stosowaniem mGKS wyszczególniono w tabelach 1 i 2. Pomimo ich powszechności (zwłaszcza w przypadku chorych leczonych przez lekarzy niedermatologów) większość z nich nie jest zgłaszana. Sytuacja ta dotyczy szczególnie tych mGKS, które zostały wprowadzone do lecznictwa wiele lat temu (tab. 3).

Tabela 1. Wybrane działania niepożądane układowe związane ze stosowaniem mGKS

Tabela 2. Wybrane działania niepożądane miejscowe związane ze stosowaniem mGKS

Tabela 3. Miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) wraz z datą odkrycia (syntezy)

Charakterystyczne objawy zespołu Cushinga (ZC) zostały podsumowane w tabeli 4. Najczęstszą przyczyną egzogennego ZC są leki glikokortykosteroidowe (także stosowane miejscowo). W diagnostyce choroby przeprowadza się wiele badań diagnostycznych, wśród których szczególne znaczenie ma zwiększenie stężenia wolnego kortyzolu w surowicy i ślinie, zaburzenie rytmu dobowego wydzielania kortyzolu, zwiększone wydzielanie wolnego kortyzolu, a szczególnie test hamowania deksametazonem. ¹²

W badaniach grup Scoggins oraz Ortegi potwierdzono, że dawka propionianu klobetazolu (jednego z najsilniejszych mGKS) wystarczająca do wywołania supresji kory nadnerczy oscyluje w granicach 14 g/tydzień, natomiast dla dipropionianu betametazonu wynosi ona 50 g/tydz. ^{13, 14}

Wśród miejscowych działań niepożądanych mGKS szczególne miejsce zajmuje posterydowa atrofia skóry (GC, induced skin atrophy), do pojawienia się której może dochodzić już po 7 dniach stosowania miejscowego bardzo silnego mGKS pod okluzją (lub po 14 dniach bez okluzji). ¹⁵ Na pojawienie się posteroidowej atrofii skóry mają wpływ:

okolica, na którą preparat mGKS jest stosowany,
częstotliwość aplikacji leku,
czas trwania terapii,
siła mGKS, wiek pacjenta.

Proces atrofii dotyczy nie tylko warstwy naskórka, lecz także skóry właściwej, a czasem również tkanki podskórnej. Polega on na zmianie struktury skóry, co prowadzi do jej ścieńczenia i zmniejszenia odporności na urazy fizyczne, chemiczne lub termiczne. Zmiany są często nieodwracalne (zwłaszcza te zaistniałe w obrębie skóry właściwej). Cechy histopatologiczne posterydowej atrofii skóry oraz jej fazy zostały przedstawione w tabeli 5. Warto podkreślić, że analogiczne zmiany histopatologiczne związane są zarówno z miejscową, jak i układową steroidoterapią. ¹⁶

Tabela 5. Fazy oraz cechy histopatologiczne posteroidowej atrofii skóry

Szczególnie ciekawym zagadnieniem, zwłaszcza wśród pacjentów chorujących na AZS, jest problem uzależnienia od mGKS (topical steroid addiction, TSA) opisany przez Burry'ego oraz Kligmana i Froscha. ^{17, 18} Każda próba przerwania terapii może powodować nasilenie zmian (które obejmują także dotychczas niezajęte przez proces chorobowy części skóry!) z pojawieniem się rumienia (typ rumieniowo-obrzękowy TSA, typowy dla pacjentów chorujących na wyprysk atopowy), uczuciem pieczenia (ściągnięcia) skóry, epizodami zaczerwienienia skóry twarzy, bólu, obniżoną tolerancją emolientów, co w efekcie prowadzi do zaburzeń fizycznych i problemów psychicznych u pacjentów. Każdorazowa próba zaprzestania terapii mGKS spotyka się z ich zdecydowanym sprzeciwem. ¹⁹

W tabeli 6 przedstawiono wybrane rekomendacje dotyczące optymalnego pod względem bezpieczeństwa stosowania mGKS. ^{5, 6, 7, 11, 20}

Tabela 6. Optymalne użycie mGKS (wskazówki praktyczne)

Problem narastającej steroidofobii wśród pacjentów chorujących na AZS jest tematem osobnego opracowania autorów artykułu. ²¹ W tym miejscu należy przywołać jedynie wyniki badania Stalder i wsp. dotyczącym walidacji formularza TOPICOP (topical corticosteroid phobia) składającego się z 12 elementów reprezentatywnych dla lęku, wiedzy oraz zachowania chorych na AZS (lub ich opiekunów) w stosunku do miejscowej steroidoterapii. Warte podkreślenia jest, że polscy pacjenci uzyskali szczególnie wysokie wyniki, co potwierdza skalę problemu w naszym kraju. ²²

W rekomendacjach japońskich terapii AZS podkreślono znaczenie znajomości jednostki opuszki palca (fingertip unit, FTU) jako optymalnego (wystandaryzowanego) wskaźnika ilości mGKS do stosowania na określoną okolicę ciała. ⁶ Pojęcie FTU zaproponowali Long i Finaly w 1991 roku jako prosty i użyteczny praktycznie sposób oceny ilości preparatu terapeutycznego stosowanego miejscowo na skórę. Jest to ilość maści/kremu wyciśnięta z tuby o końcówce średnicy 5 mm, która mieści się w obrębie opuszki palca wskazującego (definiowanej jako przestrzeń między stawem międzypaliczkowym dalszym a końcem palca). Autorzy na podstawie obserwacji 30 chorych określili, że w przypadku mężczyzn 1 FTU wystarcza do pokrycia ok. 312 cm ² powierzchni skóry, natomiast u kobiet do pokrycia 257 cm ² . Na podstawie obserwacji Finlaya i wsp. przyjęto, że dokładna ilość FTU u mężczyzn to 490 mg, natomiast u kobiet nieco mniej – 430 mg. ²³ Pojedyncza jednostka opuszki palca (dla ułatwienia przyjęto wartość 500 mg preparatu) jest wystarczająca do pokrycia powierzchni obejmującej dwie dłonie osoby dorosłej (razem ze złączonymi palcami). W 1992 roku wspomniani już autorzy ustalili tzw. regułę dłoni, którą można podsumować równaniem: 1 FTU = 2 powierzchnie dłoni = 500 g leku. ²⁴ Reguła, przygotowana na podstawie badań dotyczących określenia powierzchni oparzeń oznacza, że dwie jednostki opuszki palca są wystarczające na pokrycie powierzchni skóry, którą można pokryć czterema dłońmi (wraz z palcami), co jest odpowiednikiem 1 grama leku.

Mimo niezwykłego postępu, który dokonał się w ostatnich latach w zakresie terapii AZS, mGKS pozostają lekami pierwszego wyboru (cornerstone treatment) w codziennej pracy z pacjentami. Wciąż doskonalone metody steroidoterapii miejscowej umożliwiają coraz bezpieczniejsze ich stosowanie, a populacja chorych może korzystać z dobroczynnego działania leków, bez których trudno wyobrazić sobie współczesne lecznictwo schorzeń skóry.

Abstract

Due to the widespread incidence of atopic dermatitis (AD), a number of scientific societies, gathering mainly dermatologists and allergists, developed recommendations concerning the diagnosis and therapy of this disease.They mostly recommend using topical glucocorticoids as the first-choice treatment for topical immunosuppressive therapy of atopic dermatitis.

KEYWORDS: Atopic dermatitis, diagnosis and therapy, topical glucocorticoids.

Piśmiennictwo

1. Leung DY, Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):769-79
2. Weidinger S, Beck LA, Bieber T i wsp. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):1.doi: 10.1038/s41572-018-0001-z
3. Kruszewski J. Definicja, epidemiologia i genetyka atopowego zapalenia skóry. [w:] Atopowe zapalenie skory u dzieci i dorosłych. Gliński W, Kruszewski J (red.). Medycyna Praktyczna Warszawa 2012:11-3
4. Barbarot S, Auziere S, Gadkari A i wsp. Epidemiology of atopic dermatitis in adults: Results from an international survey. Allergy. 2018;73(6):1284-93
5. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T i wsp. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(5):657-82
6. Katayama I, Aihara M, Ohya Y i wsp. Japanese guidelines for atopic dermatitis 2017. Allergol Int. 2017;66(2):230-47
7. Nowicki R, Trzeciak M, Wilkowska A i wsp. Atopowe zapalenie skóry – aktualne wytyczne terapeutyczne. Stanowisko ekspertów Sekcji Dermatologicznej Polskiego Towarzystwa Alergologicznego i Sekcji Alergologicznej Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Postęp Dermatol Alergol. 2015;32(4):239-49
8. Jaworek A, Wojas-Pelc A. Znaczenie miejscowych glikokortykosteroidów we współczesnym lecznictwie dermatologicznym. Farm Współcz. 2017;10(2):91-9
9. Fitzpatrick TB, Griswold HC, Hicks JH. Sodium retention and edema from percutaneous absorption of fludrocortisone acetate. J Am Med Assoc. 1955;158(13):1149-52
10. Epstein N, Epstein WL, Epstein JH. Atrophic striae in patients with inguinal intertrigo. Arch Dermatol. 1963;87:450-7
11. Katsambas A, Lotti T, Dessinioti C, D’Erme AM (red.). European Handbook of Dermatological Treatments. Third Edition, Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2015:1433-43
12. Bednarczuk T, Kasperlik-Załuska AA, Słowińska-Srzednicka J. Choroby kory nadnerczy. [w:]: Gajewski P (red.). Interna Szczeklika 2017/18. Kraków: Medycyna Praktyczna; 2017:1348-82
13. Scoggins RB, Kligman B. Relative potency of percutaneously absorbed corticosteroids in the suppression of pituitary-adrenal function. J Invest Dermatol. 1965;45(5):347-55
14. Ortega E, Burdick KH, Segre EJ. Letter: Adrenal suppression by clobetasol propionate. Lancet. 1975;1(7917):1200
15. Warner MR, Camisa C. Topical corticosteroids. [w:]: Wolverton SE (red.). Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 3rd Edition. Saunders; 2012:487-504
16. Schoepe S, Schäcke H, May E i wsp. Glucocorticoid therapy-induced skin atrophy. Exp Dermatol. 2006;15(6):406-20
17. Kligman AM, Frosch PJ. Steroid addiction. Int J Dermatol. 1979;18(1):23-31
18. Burry JN. Topical drug addiction: adverse effects of fluorinated corticosteroid creams and ointments. Med J Aust. 1973;1(8):393-6
19. Fukaya M, Sato K, Sato M i wsp. Topical steroid addiction in atopic dermatitis. Drug Health Patient Saf. 2014;6:131-8
20. Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA i wsp. Adverse effects of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol. 2006;54(1):1-15
21. Jaworek A, Jaworek M, Szafraniec K i wsp. Problem „sterydofobii” wśród pacjentów chorujących na atopowe zapalenie skory – przegląd zagadnień. Astma Alergia Immunologia, 2018 (w druku)
22. Stalder JF, Aubert H, Anthoine E i wsp. Topical corticosteroid phobia in atopic dermatitis: International feasibility study of the TOPICOP score. Allergy. 2017;72(11):1713-9
23. Finlay AY, Edwards PH, Harding KG. „Fingertip unit” in dermatology. Lancet. 1989;15;2(8655):155
24. Long CC, Finlay AY, Averill RW. The rule of hand: 4 hand areas = 2 FTU = 1 g. Arch Dermatol. 1992;128(8):1129-30