Łuszczyca u kobiet ciężarnych

przede wszystkim związek tej dermatozy z poszczególnymi komponentami zespołu metabolicznego, zapaleniem stawów, nieswoistymi zapaleniami jelit, chorobami nerek, nowotworami złośliwymi, chorobami płuc oraz zaburzeniami psychicznymi ⁴ . Łuszczyca jest chorobą przewlekłą i nieuleczalną, a jej terapia bywa niekiedy wyzwaniem i wiąże się z obniżeniem jakości życia pacjentów ^{5, 6} .

Ze względu na naturę omawianej dermatozy wydaje się nieuniknione, że cierpiące na nią kobiety, które zajdą w ciążę, będą wymagały specjalnej opieki w związku z licznymi zmianami wywieranymi przez ten stan na przebieg choroby (i odwrotnie), a co za tym idzie – odpowiednio prowadzonej terapii. Warto zatem pogłębić wiedzę na temat łuszczycy w tej szczególnej grupie pacjentek.

Wpływ łuszczycy na płodność

Temat płodności pacjentek z łuszczycą dotychczas był stosunkowo rzadko poruszany, a dostępne dane z publikacji medycznych są niekiedy sprzeczne. Mimo powszechnego przekonania o braku wpływu łuszczycy na płodność istnieją doniesienia, że może być ona istotnie obniżona. W jednym z najnowszych badań przeprowadzonych w grupie pacjentek z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego spadek płodności oceniono nawet na 50% ⁷ . Jedną z postulowanych przyczyn jest obniżona rezerwa jajnikowa. W 2 badaniach wykazano obniżoną rezerwę jajnikową u kobiet z łuszczycą, przy czym nie korelowało to z nasileniem choroby ocenianym w skali PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ^{8, 9} . Drugą sugerowaną przyczyną obniżonej płodności jest zwiększone ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego w tej grupie chorych ¹⁰ . Pacjentki z łuszczycą częściej są otyłe, chorują na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę czy dyslipidemię ¹¹ , a tego typu zaburzenia mają udowodniony negatywny wpływ na płodność ¹² . Kolejnym czynnikiem, który w udokumentowany sposób wpływa na zmniejszenie płodności, a zarazem stanowi częsty problem wśród chorych na łuszczycę, jest palenie papierosów ¹³ . Ponadto należy wziąć pod uwagę aspekt psychologiczny, a więc to, że pacjentki, u których utrzymują się nasilone zmiany skórne, mogą czuć obawę przed kontaktem z innymi ludźmi, rzadziej poszukiwać partnera lub mieć obniżone libido, to zaś może wpływać na mniejszą częstość stosunków seksualnych, a co za tym idzie – ciąż i porodów w tej grupie chorych ¹⁴ .

Wzajemne zależności między łuszczycą i ciążą

Wpływ łuszczycy na ciążę

W jednej z prac przeglądowych przeanalizowano 8 artykułów, w których oceniano potencjalny wpływ łuszczycy na przebieg ciąży. Najprawdopodobniej u ciężarnych pacjentek z łuszczycą istnieje zwiększone ryzyko powikłań, takich jak poród przedwczesny, niska masa urodzeniowa i niska punktacja w skali Apgar oceniana w piątej minucie życia noworodka ¹⁵ . W niektórych badaniach wykazano także zwiększoną częstość poronień samoistnych u pacjentek z łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, z kolei w innym badaniu u kobiet z łuszczycą łagodną nie odnotowano takiej obserwacji ¹⁶ . Ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego zostało ocenione jako wysokie, lecz nieistotne statystycznie ¹⁵ . Dodatkowo w jednym badaniu wykazano, że u pacjentek z uogólnioną łuszczycą krostkową, która wystąpiła w czasie ciąży, w połowie przypadków doszło do poronienia, a w drugiej połowie do zgonu matki ¹⁵ . Po raz kolejny należy przypomnieć, że pacjentki chore na łuszczycę częściej zapadają na poszczególne komponenty zespołu metabolicznego, które zwiększają ryzyko rozwoju powikłań w ciąży ^{16, 17} . W tej grupie kobiet powszechniej obserwuje się także zmniejszoną częstość suplementacji kwasu foliowego oraz zwiększoną częstość palenia papierosów w ciąży, co może prowadzić do istotnych powikłań ¹⁷ .

Wpływ ciąży na łuszczycę

Zgodnie z doniesieniami z literatury kobiety chorujące na łuszczycę mogą w trakcie ciąży doświadczyć zarówno nasilenia, jak i poprawy stanu skóry, a przebieg tej dermatozy w tym okresie jest często nieprzewidywalny ^{3, 16} . Według danych statystycznych w ponad połowie przypadków stan skóry ulega poprawie, w ok. 1/5 nie zmienia się, a u ok. 1/4 pacjentek następuje pogorszenie. Aż 65% chorych doświadcza nasilenia zmian łuszczycowych po porodzie ³ . Opisane zjawiska przypisuje się zmianom w stężeniu hormonów płciowych w trakcie ciąży i po porodzie. Jedną z hipotez, które mogą stanowić wyjaśnienie, jest wzrost stężenia estrogenów w czasie ciąży, co powoduje w większości przypadków poprawę stanu skóry. Natomiast spadek stężenia tych hormonów po porodzie prowadzi do zaostrzenia zmian skórnych ^{3, 18} . Ciąża może być także czynnikiem wyzwalającym epizod łuszczycy krostkowej uogólnionej ¹⁵ .

Terapia łuszczycy w ciąży i w okresie karmienia piersią

Przed kilkudziesięcioma laty amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration), na podstawie danych z badań wśród ludzi i na zwierzętach, opracowała system klasyfikacji leków zależnie od ryzyka ich stosowania w ciąży. Wyróżniono 5 kategorii: A, B, C, D i X (tab. 1) ¹⁹ . W 2015 r. FDA dokonała modyfikacji w ocenie leków, wprowadzając szczegółową formę opisową dotyczącą potencjalnego ryzyka oraz korzyści dla matki i płodu ²⁰ . Jednak literowy opis profilu bezpieczeństwa reprodukcyjnego leków bywa wciąż stosowany, jest także najlepiej znany i zrozumiały dla większości lekarzy – w związku z tym przywołano go w niniejszym artykule.

Tabela 1. Klasyfikacja leków stosowanych w ciąży z podziałem na kategorie wg FDA¹⁹

Należy zaznaczyć, że ze względów etycznych brak jest dużych randomizowanych badań dotyczących farmakoterapii w grupie ciężarnych pacjentek z łuszczycą ¹⁶ .

Leczenie miejscowe

Obecnie podstawowym preparatem do stosowania miejscowego w łuszczycy jest połączenie betametazonu z kalcypotriolem (kategoria C wg FDA). Nie ma danych dotyczących podawania tego leku w ciąży, dlatego zaleca się, by był on stosowany w tym okresie wyłącznie, gdy korzyści płynące z aplikacji przewyższają potencjalne ryzyko. Odnośnie do karmienia piersią udowodniono, że betametazon przenika do pokarmu kobiecego, jednak uważa się, że przy stosowaniu dawek leczniczych ryzyko działania niepożądanego na dziecko wydaje się mało prawdopodobne. Brak danych na temat bezpieczeństwa kalcypotriolu w okresie karmienia piersią. Nie należy stosować preparatu betametazonu z kalcypotriolem na okolice piersi w okresie laktacji ²¹ .

Inną opcją terapeutyczną jest wykorzystanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny – takrolimusu i pimekrolimusu. Oba leki zaliczono do kategorii C wg FDA, jednak – ze względu na brak wystarczających danych dotyczących ich stosowania u kobiet w ciąży – zgodnie z ChPL nie należy ich używać w tym okresie. Zaleca się unikać wspomnianych leków u kobiet karmiących, ponadto nie powinny one aplikować preparatów na skórę piersi z uwagi na brak danych na temat przenikania tych substancji do pokarmu kobiecego ^{22, 23} .

W przypadku stosowania miejscowych glikokortykosteroidów w ciąży znaczenie ma siła ich działania. Słabe gliko­kortykosteroidy można aplikować bez obaw w dawce <100 g na tydzień. W przypadku preparatów o umiarkowanej i dużej sile działania brakuje dostatecznych danych, ale obserwacje chorych stosujących te leki przez długi czas wskazują, że są one bezpieczne, a zalecane dawki to <50 g na tydzień dla preparatów o umiarkowanej sile i <30 g dla preparatów o dużej sile ²⁴ .

Brak danych dotyczących preparatów kwasu salicylowego wykorzystywanych w celu redukcji łusek. W publikacjach można znaleźć opinie, że jego stosowanie jest możliwe w niższych stężeniach, rzędu <3%, nie należy ponadto przekraczać 100 g na tydzień ²⁴ .

Na temat stosowania dziegci również dostępnych jest niewiele informacji. Eksperci sugerują jednak unikanie ich aplikacji w I trymestrze ciąży, a w późniejszym okresie stosowanie stężenia <5%, w dawce <10 g na dobę przez mniej więcej 3-4 tygodnie ²⁴ .

Fototerapia

Fototerapia UVB 311 nm jest bezpieczna w ciąży i podczas karmienia piersią. Natomiast fotochemioterapia PUVA jest przeciwwskazana zarówno w czasie ciąży, jak i laktacji ²⁵ , a jej stosowanie może się wiązać z ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych płodu i porodu przedwczesnego ²⁴ . Należy przy tym pamiętać, że ekspozycja na promieniowanie UV zwiększa ryzyko rozwoju melazmy ²⁶ .

Leczenie ogólne

Wśród leków ogólnych 2 z 3 dostępnych w Polsce klasycznych preparatów przeciwłuszczycowych są bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży. W przypadku leków biologicznych zalecenia są bardziej zróżnicowane, a na temat wielu leków brakuje wystarczających danych.

Klasyczna farmakoterapia

Metotreksat zaliczono do kategorii X wg FDA, jest on więc przeciwwskazany w ciąży ze względu na działanie teratogenne. Działaniem niepożądanym związanym z jego stosowaniem może być rozwój płodowego zespołu aminopterynowego, w którego skład wchodzą wady kośćca, zwłaszcza czaszki i kończyn, oraz układu nerwowego ⁹ . Pacjentki stosujące metotreksat nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia tym preparatem oraz 3-6 miesięcy (zależnie od źródła) po jego zakończeniu ^{27, 28} . Lek przenika także do mleka matki, zatem kobiety w trakcie terapii nie powinny karmić piersią. W przypadku mężczyzn również istnieją restrykcje odnośnie do stosowania metotreksatu w okresie planowanego poczęcia analogiczne jak dla kobiet ²⁷ .

Acytretyna, podobnie jak metotreksat, jest lekiem zaliczonym do kategorii X ³ . Jej stosowanie jest przeciwwskazane w ciąży ze względu na ryzyko wad układu mięśniowo-szkieletowego, nerwowego i sercowo-naczyniowego oraz zwiększone ryzyko poronień ^{16, 29} . Kobiety przyjmujące ten preparat nie powinny zachodzić w ciążę przez cały czas trwania terapii i do 3 lat po jej zakończeniu. Acytretyna nie powinna być także stosowana w okresie karmienia piersią. W przypadku mężczyzn nie ma restrykcji odnośnie do poczęcia w trakcie terapii acytretyną ²⁷ .

Cyklosporyna A jest lekiem kategorii C wg FDA, co oznacza, że nie należy jej stosować w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższałyby ryzyko dla płodu. W przypadku konieczności zastosowania u ciężarnych rekomenduje się podawanie minimalnych dawek ³ . Doświadczenia kliniczne wykazały, że kobiety w ciąży stosujące cyklosporynę mogą być narażone na zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego ³⁰ . Lek przenika do mleka matki, dlatego przyjmujące go kobiety nie powinny karmić piersią ³⁰ .

Leczenie biologiczne

Adalimumab zaliczono do kategorii B, co oznacza, że badania na grupie kobiet nie potwierdziły ryzyka dla płodu, jednak zgodnie z ChPL lek należy przyjmować jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności, a kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji podczas leczenia i minimum 5 miesięcy po jego zakończeniu ³¹ . Preparat może być przyjmowany w trakcie karmienia piersią, ponieważ w bardzo niewielkim stopniu przenika do mleka matki ³¹ .

Etanercept również należy do kategorii B, jednak wg ChPL nie zaleca się jego stosowania w ciąży, a kobiety w wieku reprodukcyjnym powinny rozważyć wdrożenie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i 3 tygodnie po jego zakończeniu ³² . Opisano jeden przypadek noworodka z zespołem VATER (vertebral abnormalities, anal atresia, tracheo-esophageal fistula, esophageal atresia, radial or renal anomalies; wady kręgów, atrezja odbytu, przetoka tchawiczo-przełykowa, atrezja przełyku, wady kości promieniowej lub wady nerek), urodzonego przez matkę chorą na łuszczycę i łuszczycowe zapalenie stawów leczoną etanerceptem ³³ .

Tak jak dwa wymienione wyżej leki, infliksymab zaliczono do kategorii B, przy czym jego stosowanie w ciąży również nie jest zalecane. Pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę w czasie terapii oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jej zakończeniu, podobnie jest w przypadku karmienia piersią ³⁴ .

Certolizumab zaliczono do kategorii C ²⁴ . Zgodnie z ChPL zaleca się, by kobiety przyjmujące ten lek stosowały antykoncepcję w trakcie terapii i minimum 5 miesięcy po jej zakończeniu ³⁵ . Certolizumab ma jednak najniższy stopień transmisji łożyskowej w stosunku do innych inhibitorów TNF-α i w badaniach (wprawdzie jak dotąd nielicznych) nie udowodniono, by powodował wady wrodzone u płodu ³ . Może być stosowany przez matki karmiące piersią ³⁵ .

Przeprowadzono również analizę wpływu inhibitorów TNF-α na ciążę – z wykorzystaniem rejestru stosowania leków biologicznych Brytyjskiego Towarzystwa Reumatologii. Należy jednak zaznaczyć, że część pacjentek przyjmowała równocześnie metotreksat lub leflunomid (oba zaliczane do kategorii X), ponadto w badaniu zarówno podgrupy badawcze, jak i grupa kontrolna nie były zbyt liczne. W analizie odnotowano wyższy odsetek samoistnych poronień u pacjentek leczonych inhibitorami TNF-α ³⁶ , ale ze względu na konstrukcję badania nie pozwala ono na sformułowanie definitywnych wniosków i rekomendacji. Według zaleceń the Australasian Psoriasis Collaboration opinie eksperckie dopuszczają użycie inhibitorów TNF-α w ciąży ²⁴ .

Brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu sekukinumabu, iksekizumabu, ustekinumabu, ryzankizumabu i guselkumabu na ciążę i laktację, zaleca się więc ich unikanie w tym okresie. Kobiety powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia tymi preparatami oraz minimum 20 tygodni po jego zakończeniu w przypadku sekukinumabu ³⁷ , 10 tygodni – w przypadku iksekizumabu ³⁸ , 15 tygodni – ustekinumabu ³⁹ , 21 tygodni – ryzankizumabu ⁴⁰ , 12 tygodni – guselkumabu ⁴¹ . Podobną ostrożność postuluje się w przypadku karmienia piersią, ponieważ jednoznacznie nie ustalono, czy sekukinumab, iksekizumab, ustekinumab, ryzankizumab i guselkumab przenikają do mleka kobiecego ^{37, 38, 39, 40, 41} .

Podsumowanie

Istnieją dowody na zmniejszoną płodność pacjentek z łu­szczycą oraz możliwość wystąpienia u nich powikłań w czasie ciąży. W tym okresie podstawę leczenia stanowią preparaty miejscowe, dopuszczalne jest także wykorzystanie fototerapii UVB 311 nm. Kategorycznie zabronione jest stosowanie metotreksatu oraz acytretyny. Brakuje wystarczających danych na temat wykorzystania leków biologicznych w ciąży, ale opinie ekspertów sugerują, że przynajmniej inhibitory TNF-α są bezpieczne. W trakcie karmienia piersią preparaty aplikowane zewnętrznie i fototerapia UVB 311 nm również stanowią podstawę leczenia, za to przyjmowanie wszystkich klasycznych leków przeciwłuszczycowych oraz stosowanie PUVA-terapii jest zabronione. Spośród leków biologicznych w czasie laktacji pacjentki mogą otrzymywać adalimumab i certolizumab.