Rocznica, o której nie wolno zapomnieć!

miesięcznika artykuł redakcyjny i aż 7 artykułów przypominających założenia, metodykę oraz główne wyniki uzyskane zarówno w fazie interwencyjnej, jak i bezpośrednio po niej następującej – fazie obserwacyjnej. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7} Faza obserwacyjna, trwająca nieprzerwanie od 1993 roku do chwili obecnej, została określona akronimem EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications).

Z uwagi na ciągłość idei badawczej leżącej u podstaw badania DCCT z późniejszą fazą obserwacyjną EDIC przyjęło się używanie akronimu DCCT/EDIC. Ze względu na ogromną wagę informacji uzyskanych w tym badaniu postanowiłem niektóre z nich przypomnieć oraz przytoczyć wypływające z nich niezwykle istotne dla praktyki klinicznej wnioski. Jestem bowiem przekonany, że Diabetologia po Dyplomie nie może również pominąć 30 rocznicy rozpoczęcia jednego z najważniejszych badań, które wyznaczają obowiązujące obecnie zasady leczenia cukrzycy.

Głównym celem badania DCCT była ocena wpływu dwóch strategii leczenia hiperglikemii na rozwój i progresję retinopatii cukrzycowej (DR) u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Określano ponadto ich wpływ na częstość występowania nefropatii i neuropatii.

Podstawowym założeniem badania EDIC była natomiast próba odpowiedzi na dwa pytania:

• jak długo utrzyma się korzystny wpływ intensywnej insulinoterapii zastosowanej w badaniu DCCT?
• w jakim stopniu strategie leczenia hiperglikemii zastosowane w kohorcie objętej badaniem DCCT wpłyną na częstość powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii w perspektywie wieloletniej?

Do badania DCCT włączono 1441 chorych na cukrzycę typu 1 (T1DM), przy czym rekrutacja trwała od 1983 do1989 roku. Za kryteria kwalifikacji przyjęto: wiek od 13 do 39 lat, występowanie T1DM rozpoznanej na podstawie ogólnie przyjętych kryteriów diagnostycznych, stężenie peptydu C <0,2 mmol/l, brak danych na temat choroby układu sercowo-naczyniowego, ciśnienie tętnicze <140/90 mm Hg oraz prawidłowy profil lipidowy. Z badania wykluczano osoby z cechami neuropatii wymagającej leczenia.

Zakwalifikowane osoby randomizowano do grupy poddanej intensywnej insulinoterapii (INT) lub insulinoterapii standardowej (IK).

Intensywne leczenie polegało na kilkukrotnych wstrzyknięciach insuliny (co najmniej 3) w ciągu doby lub podawaniu hormonu automatyczną pompą zewnętrzną. Miało ono zapewnić bezpieczne osiągnięcie stężenia glukozy we krwi jak najbliższego normoglikemii. Dawki insuliny ustalano na podstawie wyników 4 lub więcej pomiarów glikemii wykonanych w ramach samodzielnej kontroli. Za wartości docelowe przyjęto: glikemię przedposiłkową o wartości 70-120 mg/dl (3,9-6,7 mmol/l) i 2 godziny po posiłku <180 mg/dl (10 mmol/l).

Strategia konwencjonalna polegała na podawaniu preparatów insuliny dostępnych w latach 80. ubiegłego wieku zgodnie ze standardem leczenia T1DM obowiązującym w latach 90. ubiegłego wieku w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Dobową dawkę insuliny wstrzykiwano w dwóch porcjach – rano i wieczorem. Zwiększenie dawki było możliwe jedynie wtedy, gdy wartość HbA_1C przekraczała13,5%, tj. wartość średnią tego parametru +2 SD, wyliczoną dla całej kohorty objętej badaniem w jego punkcie startowym.

Ocenę naczyń siatkówki przeprowadzono w momencie rozpoczęcia badania. Zmiany typowe dla łagodnej DR stwierdzono u 715 pacjentów (insulinoterapia w tej grupie chorych miała zatem charakter prewencji wtórnej). Natomiast u 726 wynik był prawidłowy (prewencja pierwotna).

Uzgodniono wstępnie, że obserwacja efektów zastosowanych metod leczenia hiperglikemii u chorych włączonych do badania będzie trwała 10 lat. Ze względu jednak na napływające informacje, które wskazywały jednoznacznie na ogromne korzyści kliniczne wypływające z INT, podjęto decyzję o jej zakończeniu na około rok przed zaplanowanym terminem.

Wyniki uzyskane na podstawie obserwacji trwającej średnio 6,5 roku ogłoszono na 44 Sesji Naukowej Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego odbywającej w Las Vegas w czerwcu 1994 roku. Wskazywały one, że w grupie poddanej INT mediana wartości HbA_1C wynosiła 7,2 %, a w grupie poddanej terapii konwencjonalnej 9,1%. Stwierdzono, że INT zmniejszała ryzyko rozwoju DR aż o 76%, a progresję tego powikłania o 54% w stosunku do terapii konwencjonalnej. Ryzyko rozwoju neuropatii było w grupie INT mniejsze o 60% niż w grupie odniesienia, a nefropatii o 50%. Nie zanotowano natomiast różnic wpływu obu strategii insulinoterapii na powikłania sercowo-naczyniowe. Zasugerowano, że prawdopodobną przyczyną tego był młody wiek chorych (13-39 lat), niewystępowanie chorób układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienia ani dyslipidemii. Osoby te charakteryzowały się zatem małym ryzykiem wystąpienia chorób o podłożu miażdżycowym.

Badanie DCCT udowodniło, że INT jest zdecydowanie korzystna u chorych na T1DM dzięki istotnemu zmniejszaniu ryzyka rozwoju triopatii (retino-, nefro- i neuropatii). Stwarza jednak większe zagrożenie wystąpieniem ciężkiej hipoglikemii oraz przyrostu masy ciała niż IK. Ważąc jednak korzyści i ryzyko wynikające z prowadzenia tej metody leczenia, można stwierdzić, że zdecydowanie więcej danych wskazuje na istotną racjonalność jej wdrażania i to od jak najwcześniejszego etapu rozwoju tej choroby.

Chorych objętych badaniem DCCT poinformowano o wykazanych zaletach INT i zachęcono do jej kontynuowania, a osoby leczone dotychczas IK przekonano o zasadności jej wdrożenia. Z 1422 chorych (99% kohorty rozpoczynającej badanie!), którzy ukończyli fazę kontrolowanego badania klinicznego (DCCT) aż 1284 (88% chorych włączonych do badania DCCT!) zgodziło się wdrożyć INT i pozostać pod okresową obserwacją (EDIC).

Już po 2 latach od zakończenia badania interwencyjnego wartość HbA_1C w obu pierwotnie stworzonych grupach wyrównał się i oscylował w granicach 8%. Nie ulega wątpliwości, że obniżenie wartości HbA_1C w grupie leczonej uprzednio IK było następstwem przejścia na INT. Z drugiej zaś strony podwyższenie wartości HbA_1C w grupie poddanej INT wskazuje na progresywny charakter choroby, niezależnie od sposobu leczenia.

Dotychczasowe wyniki badania EDIC wskazują, że mimo zbliżenia się wartości tego wskaźnika kontroli glikemii do normy częstość występowania powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii w grupie leczonej od momentu wykrycia choroby metodą INT była znacząco mniejsza niż w grupie IK. Stopień zwolnienia progresji DR w grupie INT utrzymywał się na poziomie niższym o 53-56% niż w grupie IK. Częstość występowania ostrych powikłań ze strony siatkówki i wynikającej z tego powodu konieczności interwencji terapeutycznej była mniejsza o 50%. Wykazano ponadto, że INT prowadzona od wczesnego etapu rozwoju T1DM zmniejsza tempo obniżania się filtracji kłębuszkowej o około 50%, rozwoju mikroalbuminurii o 59% oraz makroalbuminurii o 84%. Korzyści z wczesnego wdrożenia INT odnosiły się również do neuropatii.

Na szczególne podkreślenie zasługuje jednak wynik długoterminowej obserwacji chorych objętych programem DCCT/EDIC wskazujący, że INT włączona we wczesnym okresie rozwoju T1DM zmniejsza ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego, zaawansowanie zmian strukturalnych w intima media tętnic szyjnych i zwapnień w naczyniach wieńcowych oraz częstość występowania zawałów serca, udarów mózgu i zgonów sercowo-naczyniowych (58% redukcja częstości występowania dużych incydentów sercowo-naczyniowych w ciągu 18 lat od rozpoczęcia badania DCCT!).

Komentarz

William Cefalu i Robert Ratner w artykule wprowadzającym do cyklu publikacji w styczniowym wydaniu Diabetes Care omawiających znaczenie badania DCCT/EDIC stwierdzili, że jest ono rodzajem „podarunku”, który ciągle coś daje (czegoś uczy) („gift” that keeps on giving!). Jest to w moim przekonaniu stwierdzenie, które idealnie odzwierciedla wartość napływających danych z tego nadal kontynuowanego badania. Dokumentują to między innymi wyniki wieloletniej obserwacji chorych po zakończeniu badania DCCT, które pozwoliły wykazać pożądany wpływ INT nie tylko na powikłania mikronaczyniowe, ale także na powikłania sercowo-naczyniowe rozwijające się w późniejszym okresie naturalnego rozwoju T1DM.

Omawiając znaczenie badania DCCT/EDIC dla praktyki klinicznej, warto przypomnieć, że przez kilkadziesiąt lat trwała dyskusja nad związkiem hiperglikemii z dewastującymi powikłaniami, zwłaszcza naczyniowymi, cukrzycy. Dopiero jednak omawiane badanie dostarczyło obiektywnej odpowiedzi na dwa kluczowe pytania tej dyskusji:

• czy tzw. teoria glukozowa, zakładająca główną rolę glukozy w rozwoju i progresji powikłań naczyniowych cukrzycy, ma swoje uzasadnienie
• czy intensywne leczenie hipoglikemizujące ma istotną przewagę nad terapią konwencjonalną w profilaktyce pierwotnej i wtórnej powikłań cukrzycy typu 1.

Obie odpowiedzi brzmią tak. Wyniki badania DCCT/EDIC potwierdzają hipotezę zakładającą istnienie tzw. pamięci metabolicznej. Zjawisko to jest definiowane jako istotnie mniejsze zagrożenie wystąpieniem lub progresją uszkodzeń narządów docelowych u chorych na cukrzycę poddanych intensywnej kontroli glikemii od momentu rozpoznania choroby mimo powrotu do często gorszej kontroli stężenia glukozy we krwi w późniejszych okresach jej trwania. Spostrzeżenie o występowaniu pamięci metabolicznej determinowanej sposobem leczenia zostało potwierdzone również w odniesieniu do sposobu leczenia cukrzycy typu 2 (patrz wyniki przedłużonej fazy badania UKPDS i Steno-2). Rekomendacja terapeutyczna wynikająca z tych spostrzeżeń jest jednoznaczna: im wcześniej od momentu rozpoznania cukrzycy, niezależnie od jej typu, zostanie zapewniona dobra kontrola glikemii, tym mniejsze jest zagrożenie trwałym uszkodzeniem narządów docelowych.

Jak podkreśla Rose Gubitosi-Klug, ⁸ projekt DCCT/EDIC wciąż trwa i wytyczane są nowe kierunki badawcze. Ich ambitnym celem jest uzupełnienie dotychczas zebranych danych oraz dostarczenie nowych informacji na temat między innymi związku sposobu terapii z ograniczeniami poznawczymi chorych na T1DM, roli genetyki i epigenetyki w rozwoju T1DM, zaburzeń urologicznych, biomarkerów powikłań makroangiopatycznych, zmian kostno-stawowych oraz wpływu innych, poza glukozą, czynników na ryzyko rozwoju powikłań cukrzycy oraz szereg innych. Na wyniki tych badań zarówno lekarze, jak i pacjenci oczekują z dużym zainteresowaniem.

Zinman, Genuth i Nathan, podsumowując na łamach Diabetes Care lekcję, jakiej lekarzom oraz wszystkim innym specjalistom sprawującym opiekę nad chorymi na cukrzycę udzieliły wyniki badania DCCT/EDIC, stwierdzili, że:

1. Hiperglikemia jest pierwszorzędowym mediatorem przewlekłych powikłań cukrzycy typu 1
2. Intensywna terapia cukrzycy typu 1, której celem jest uzyskanie kontroli glikemii jak najbardziej zbliżonej do normoglikemii z zachowaniem maksymalnej ostrożności, zmniejsza ryzyko rozwoju i progresji triopatii: retino-, nefro- i neuropatii
3. Intensywna terapia cukrzycy typu 1 zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych
4. Korzyści wynikające z intensywnej terapii cukrzycy typu 1 w stosunku do terapii konwencjonalnej utrzymują się mimo zanikania różnic w kontroli glikemii – zjawisko tzw. pamięci metabolicznej
5. W celu maksymalnego zwiększenia skuteczności intensywnej kontroli glikemii metodę tę należy włączać już na najwcześniejszym etapie rozwoju cukrzycy typu 1
6. Obecne techniki prowadzenia intensywnej kontroli glikemii (wielokrotne wstrzyknięcia insuliny lub podawanie hormonu za pomocą pomp automatycznych) zwiększają ryzyko przyrostu masy ciała i wystąpienia ciężkich hipoglikemii

Kończąc skrótowe omówienie artykułów poświęconych 30 rocznicy badania DCCT/EDIC, ostateczny komentarz chciałem ograniczyć do pięciu krótkich punktów:

• znakomita idea badawcza, której wyniki dały niezliczonej liczbie chorych na cukrzycę typu 1 możliwość istotnego zmniejszenia ryzyka rozwoju i progresji jej powikłań, przedłużając znacznie długość życia i poprawiając istotnie jego jakość
• doskonałość badania, które stawiając nowe cele badawcze, uzupełnia lukę w naszej wiedzy o cukrzycy, jej powikłaniach oraz sposobach ich zapobiegania i leczenia
• chwała pomysłodawcom projektu i zespołom badawczym zaangażowanych w realizację tej trwającej już ponad 30 lat próby klinicznej
• wielki szacunek dla pacjentów uczestniczących z niezwykłym poświeceniem w tak długim badaniu klinicznym
• wdzięczność dla Narodowego Instytutu Zdrowia USA oraz Narodowego Instytutu Cukrzycy, Chorób Przewodu Pokarmowego i Nerek za finansowe wsparcie inicjatywy o bezcennej wartości dla światowej diabetologii

Powyższa refleksja nasunęła mi się, ponieważ opisywane przeze mnie od kilku lat na łamach Diabetologii po Dyplomie wyniki badań klinicznych rzadko mają tak niezwykłą moc, że mówią same za siebie.