Terapia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z cukrzycą

białek, a w późniejszym okresie choroby powstawania zmian typowych dla miażdżycy.

Od ponad 20 lat prowadzone są badania, które udowodniły, że terapia hipotensyjna zapobiega powikłaniom cukrzycy, również miały one na celu określenie optymalnego wyboru grupy leków i docelowej wartości ciśnienia tętniczego. Pomimo że w ostatnich kilku latach nie ukazały się wyniki żadnego nowego badania klinicznego w cukrzycy, to grupy ekspertów przygotowały kolejne dokumenty o charakterze wytycznych.

W roku 2017 takie zalecenia wydały zarówno towarzystwa krajowe: PTD (Polskie Towarzystwo Diabetologiczne) ¹ , jak i międzynarodowe: ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) ² i ADA (American Diabetes Association). ³

Poniższy artykuł omawia wymienione wytyczne, zwracając uwagę na istniejące pomiędzy nimi różnice oraz podstawy naukowe do formułowania odpowiednich rekomendacji.

Rozpoznanie ciśnienia tętniczego

Wszystkie omawiane dokumenty zalecają pomiar ciśnienia tętniczego na każdej wizycie pacjenta. Wytyczne ACC/AHA podkreślają znaczenie przestrzegania właściwej techniki pomiaru dla uzyskania wiarygodnych wartości ciśnienia tętniczego. Zalecenia amerykańskie propagują alternatywną metodę pomiaru ciśnienia tętniczego, jaką jest tzw. automatyczny pomiar gabinetowy AOBP (automated office blood pressure). Pacjent po założeniu mankietu pozostawiony jest sam w gabinecie, a aparat dokonuje automatycznie kilku (3-5) pomiarów w trakcie kilku minut, wyliczając wartość średnią. W porównaniu ze standardowym pomiarem przeprowadzonym w gabinecie przez lekarza czy pielęgniarkę uzyskana wartość ciśnienia tętniczego jest o 5-10 mm Hg niższa. Metoda AOBP była stosowana w badaniach ACCORD ⁴ i SPRINT, ⁵ których wyniki znacząco wpłynęły na zalecenia ACC/AHA.

Dotychczas nadciśnienie tętnicze rozpoznawano, gdy jego wartości mierzone w gabinecie wynosiły (średnia z co najmniej 2 pomiarów) ≥ 140 lub 90 mm Hg. Wiarygodne rozpoznanie i właściwe leczenie nadciśnienia utrudnia istnienie nadciśnienia „białego fartucha” i nadciśnienia zamaskowanego. W pierwszym przypadku nieprawidłowym pomiarom w gabinecie nie towarzyszą wartości ciśnienia tętniczego w pomiarach pozagabinetowych, które pozwalają na rozpoznanie nadciśnienia tętniczego.

„Zamaskowane nadciśnienie” tętnicze dotyczy sytuacji odwrotnej: pomiary pozagabinetowe spełniają kryteria rozpoznania nadciśnienia tętniczego, podczas gdy wartości rejestrowane w gabinecie wynoszą < 140/90 mm Hg. Obie sytuacje wiążą się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, jednak nadciśnienie białego fartucha nie jest wskazaniem do rozpoczynania farmakoterapii, którą zaleca się w postaci zamaskowanej. Zmienność ciśnienia tętniczego sprawia, że jedynie 60 proc. rozpoznań nadciśnienia tętniczego postawionych na podstawie pomiarów gabinetowych znajduje potwierdzenie w rejestracji pozagabinetowej. Stąd wszystkie omawiane wytyczne zalecają stosowanie automatycznej rejestracji 24-godzinnej ciśnienia tętniczego (ABPM) czy pomiarów domowych w celu wiarygodnej oceny ciśnienia tętniczego (tab. 1).

Tabela 1. Zasady wykonywania domowych pomiarów ciśnienia tętniczego HBPM (wg PTNT 2015)[6]

O ile jednak wytyczne amerykańskie czy PTNT podają wartości, które pozwalają na rozpoznanie nadciśnienia tętniczego dzięki pomiarom pozagabinetowym, to zalecenia PTD ich nie uwzględniają.

Wytyczne ACC/AHA zasadniczo zmieniły definicję nadciśnienia, zmieniając wartość progową rozpoznania nadciśnienia ze 140/90 mm Hg na 130/80 mm Hg. W nowej klasyfikacji za ciśnienie normalne (optymalne) w dalszym ciągu uznaje się wartości < 120/80 mm Hg, natomiast uprzednia kategoria „stan przednadciśnieniowy” (prehypertension) została podzielona na dwie grupy:

• Podwyższone ciśnienie tętnicze: 120-129/ < 80 mm Hg,
• Nadciśnienie I stopnia: 130-139/80-89 mm Hg.

Rezygnację z kategorii „stan przednadciśnieniowy” autorzy motywują faktem, że zwłaszcza w jej górnym przedziale pacjenci mają znacznie zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, np. dwukrotnie wyższe ryzyko zawału w porównaniu z ciśnieniem optymalnym. Stąd włączenie tej części chorych do grupy z rozpoznaniem „nadciśnienia I stopnia” bardziej zwraca uwagę na to ryzyko zarówno lekarzy, jak i pacjentów.

Zmiana definicji spowoduje, że częstość nadciśnienia w dorosłej populacji USA wzrośnie z 31,9 proc. do 45,6 proc. (z 72,2 do 103,3 mln Amerykanów). Jednocześnie samo rozpoznanie nadciśnienia tętniczego nie jest wskazaniem rozpoczęcia farmakoterapii. Autorzy zalecają rozpoczęcie farmakoterapii tylko u tych pacjentów, u których łączne 10-letnie ryzyko sercowo-naczyniowe wynosi co najmniej 10 proc. Ocena ryzyka, która obejmuje prawdopodobieństwo wystąpienia zgonu wieńcowego lub w przebiegu udaru, zawału i udaru niezakończonego zgonem opiera się na opracowanym przez ACC/AHA kalkulatorze (http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator/). Zatem według najnowszych wytycznych ACC/AHA każdy pacjent z rozpoznaniem cukrzycy i ciśnieniem tętniczym ≥ 130 i/lub 80 mm Hg ma wskazania do podania leków hipotensyjnych. Powodem zmiany strategii postępowania były wyniki opublikowanego pod koniec 2015 roku badania SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial). ⁵

Sponsorowane przez Narodowy Instytut Zdrowia (NIH) badanie objęło 9361 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (ale bez cukrzycy lub udaru w wywiadzie), z ciśnieniem skurczowym w zakresie 130-180 mm Hg. Chorzy zostali losowo przydzieleni do grup intensywnego (cel ciśnienia skurczowego < 120 mm Hg) i standardowego (cel < 140 mm Hg) leczenia hipotensyjnego. Wybór leków hipotensyjnych należał do badacza, badanie miało charakter otwarty.

W grupach stosowano średnio 2,8 i 1,8 preparatów, uzyskując średnie wartości ciśnienia skurczowego odpowiednio 121,5 mm Hg i 134,6 mm Hg. Badanie przerwano przedwcześnie, ponieważ w grupie leczonej intensywnie stwierdzono znaczącą (o 25 proc.) redukcję pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się z zawału i innych ostrych zespołów wieńcowych, udaru, niewydolności serca i co najważniejsze – zgonu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności całkowitej (o 27 proc.).

Jednocześnie nie zaobserwowano różnicy odnośnie do działań niepożądanych łącznie, które wystąpiły odpowiednio u 38,3 proc. i 37,1 proc. pacjentów w grupie leczenia intensywnego i standardowego. W tej pierwszej znacznie częściej obserwowano: niedociśnienie (2,4 proc. vs. 1,4 proc.), omdlenia (2,3 proc. vs. 1,7 proc.) oraz ostre uszkodzenie nerek lub niewydolność (4,1 proc. vs. 2,5 proc.). Nie było różnicy odnośnie do upadków z wystąpieniem urazu.

Należy podkreślić, że z badania SPRINT zostali wyłączeni pacjenci z cukrzycą i przebytym udarem niedokrwiennym, co wynika z efektów wcześniejszych badań w tych grupach chorych (ACCORD i SPS3), które nie wykazały korzyści z terapii intensywnej. Warto jednak zauważyć, że wyniki przedłużonej obserwacji grupy pacjentów z badania ACCORD, którzy spełniali kryteria wyłącznie do badania SPRINT, wskazują na podobną korzyść związaną z intensywną redukcją ciśnienia tętniczego. ⁷ W samym badaniu SPRINT pacjenci z zespołem metabolicznym czy nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo leczeni intensywnie mieli podobną jak cała grupa redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. ⁸

Jak zatem wytłumaczyć brak korzyści – z wyjątkiem mniejszej liczby udarów – z intensywnej redukcji ciśnienia tętniczego w badaniu ACCORD? Wyjaśnieniem może być zbyt mała „separacja” ciśnienia tętniczego pomiędzy dwiema grupami w porównaniu z badaniem SPRINT. Dla porównania: średnia różnica ciśnienia tętniczego pomiędzy grupą terapii intensywnej i standardowej wynosiła w badaniu SPRINT 15,7 mm Hg i 14,2 mm Hg, ale rozrzut uzyskanych ciśnień mierzony wartością odchylenia standardowego był znacząco większy w badaniu ACCORD i wynosił 8,8 mm Hg i 8,2 mm Hg, odpowiednio w grupie intensywnej i standardowej. Podobne wartości dla chorych z badania SPRINT wynosiły 6,7 mm Hg i 5,9 mm Hg. ⁹

Wytyczne PTD utrzymują wcześniejsze wartości rozpoznania, ciśnienia progowego i docelowego w leczeniu nadciśnienia tętniczego pacjentów z cukrzycą. Można przewidywać, że „amerykańskie podejście” do definicji i wskazań do rozpoczynania farmakoterapii nadciśnienia tętniczego nie znajdzie uznania wśród autorów wytycznych europejskich zapowiedzianych na czerwiec 2018 roku.

Żadne z wytycznych amerykańskich nie wskazuje na wartości ciśnienia rozkurczowego jako osobnego celu terapii. Autorzy zwracają uwagę, że we wcześniejszych badaniach (HOT, ABCD), gdzie cel terapii określano w odniesieniu do składowej rozkurczowej ciśnienia tętniczego, używano odmiennych kryteriów rozpoznawania cukrzycy (np. dwukrotne stężenie glukozy na czczo > 140 mg/dl).

Wybór terapii w NT z cukrzycą

Panuje powszechne przekonanie, że u chorych z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem istnieją szczególne przesłanki do stosowania inhibitorów enzymu konwertującego. Podkreśla się, że ich korzystne działania u chorych z cukrzycą wynikają nie tylko z działania hipotensyjnego. Jednak ostatnie analizy kontrolowanych badań klinicznych – w tym metaanaliza obejmująca 19 badań i łączną liczbę 25 414 pacjentów z cukrzycą – nie wykazały przewagi leków hamujących układ renina-angiotensyna nad innymi klasami preparatów hipotensyjnych, takich jak diuretyki, antagoniści wapnia czy β-adrenolityki. ¹⁰

Pomimo tego wytyczne ACC/AHA i ADA nie zalecają β-adrenolityków jako leków pierwszego wyboru, natomiast PTD rekomenduje stosowanie β-adrenolityków o właściwościach naczyniorozszerzających. Należy zauważyć, że ta grupa leków nie ma żadnych badań klinicznych w nadciśnieniu tętniczym w odniesieniu do oceny wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe. Podobne dane istnieją jedynie w odniesieniu do „starych” preparatów, jak atenolol, który w badaniu UKPDS okazał się równie skuteczny jak inhibitor ACE.

Wszystkie wymienione wytyczne zalecają rozpoczynanie terapii ACE lub sartanami u pacjentów z albuminurią. Warto jednak zauważyć, że także w tej grupie pacjentów efekt nefroprotekcyjny jest w znacznej mierze związany z samą redukcją ciśnienia tętniczego. ¹¹

Wytyczne amerykańskie (ADA, ACC/AHA) podkreślają zasadność rozpoczynania terapii przy użyciu gotowej kombinacji 2 leków, jeśli konieczna jest redukcja ciśnienia tętniczego o co najmniej 20/10 mm Hg. Jako preferowane kombinacje wskazują na gotowe połączenia leków hamujących układ renina-angiotensyna z diuretykiem lub antagonistą wapnia. W schemacie trójlekowym powinny znaleźć się wszystkie wymienione leki. Eksperci ADA preferują diuretyki tiazydopodobne (chlortalidon, indapamid), argumentując to badaniami klinicznymi, które wykazały ich korzystny wpływ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.

Docelowa wartość ciśnienia tętniczego

Wytyczne ACC/AHA zalecają dążenie do wartości ciśnienia tętniczego <130/80 mm Hg u wszystkich chorych o podwyższonym ryzyku sercowo-naczyniowym, w tym także u pacjentów z cukrzycą. Autorzy zaleceń ADA zauważają, że u części chorych z cukrzycą dalsze korzyści można uzyskać poprzez redukcję ciśnienia tętniczego do wartości nawet < 120/80 mm Hg. Autorzy odwołują się do wyników cytowanych już powyżej badań klinicznych. Niestety, dokument nie wskazuje, w jakich grupach pacjentów z cukrzycą wskazana byłaby intensyfikacja terapii.

Nowych kryteriów dla docelowych wartości ciśnienia tętniczego nie uwzględniają wytyczne krajowe – PTNT i PTD. Odrębnością zaleceń krajowych jest zwrócenie uwagi na przywrócenie rytmu dobowego ciśnienia tętniczego, czyli przesunięcie pory podawania leków na godziny wieczorne, tak aby u chorych bez nocnego obniżenia ciśnienia tętniczego (nondippers) przywrócić fizjologiczny rytm ciśnienia tętniczego (tab. 2).

Tabela 2. Wartości ciśnienia i moment rozpoczynania terapii wg różnych stowarzyszeń.

Nie ma przekonujących danych, że chronoterapia przy użyciu leków hipotensyjnych poprawia rokowanie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Cytowane jako dowód badanie MAPEC, w którym u chorych z cukrzycą otrzymujących dodatkową porcję leków wieczorem obserwowano większą redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego niż u pacjentów, którzy przyjmowali leki tylko rano, obarczone jest licznymi błędami metodologicznymi. ¹² Jedyne kontrolowane badanie kliniczne (CONVINCE) nie wykazało różnic pomiędzy chronoterapią a leczeniem standardowym. ¹³

Wnioski

Opublikowane w ostatnich miesiącach wytyczne wprowadziły znaczące zmiany w postępowaniu z pacjentem z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym.

Zalecenia amerykańskie ACC/AHA zmieniły definicję nadciśnienia i rekomendują wcześniejsze rozpoczynanie terapii i dążenie do niższych wartości docelowych ciśnienia tętniczego.

Wszystkie dokumenty podkreślają, że podstawowym celem jest uzyskanie kontroli ciśnienia tętniczego, co wymaga terapii skojarzonej u większości chorych.