Spis treści

Nadciśnienie tętnicze występuje u trzech na czterech pacjentów z chorobą wieńcową, a u większości jest niedostatecznie kontrolowane. Leczenie nadciśnienia tętniczego u tych chorych utrudniają obawy o wywołanie niedokrwienia mięśnia sercowego w przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia rozkurczowego. Coraz więcej danych z najnowszych prób klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z grupy dużego ryzyka, zarówno z chorobą wieńcową, jak i bez niej, dowodzi jednak, że

intensywna farmakoterapia przynosi korzyści, nawet w przypadku zmniejszenia ciśnienia rozkurczowego znacznie poniżej 80 mmHg, zmniejsza bowiem ryzyko ostrych powikłań sercowo-naczyniowych oraz hamuje progresję miażdżycy w tętnicach wieńcowych i szyjnych. W związku z tym American Heart Association zaleca obecnie, aby u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową za docelowe ciśnienie tętnicze przyjąć ciśnienie <130/80 mmHg. Biorąc pod uwagę ogromną rozbieżność między stwierdzanymi wartościami ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową a nowym docelowym ciśnieniem w tej grupie, do uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia i poprawy rokowania sercowo-naczyniowego konieczne jest stosowanie skojarzonej farmakoterapii hipotensyjnej.

Wprowadzenie

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z głównych czynników ryzyka choroby wieńcowej, wiąże się również z niekorzystnym rokowaniem u pacjentów z jawną klinicznie chorobą wieńcową. Najnowsze dane uzyskane w badaniu National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) w latach 2003-2004 wskazują, że wśród dorosłych Amerykanów z chorobą wieńcową występuje z częstością 73%. 1 Prawie 90% tych osób było leczonych przeciwnadciśnieniowo, ale docelowe ciśnienie tętnicze, wynoszące <140/90 mmHg, uzyskano tylko u 50% leczonych. Najczęstszym podtypem nadciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową (68% wszystkich przypadków) jest izolowane nadciśnienie skurczowe. 2 Ponieważ ciśnienie skurczowe jest trudniejsze do kontrolowania niż rozkurczowe, rozbieżność między przeciętnym a docelowym ciśnieniem tętniczym jest znacznie większa w przypadku ciśnienia skurczowego niż rozkurczowego (odpowiednio 22 i 6 mmHg). 2 Świadomość występowania i znaczenia nadciśnienia tętniczego wśród pacjentów z chorobą wieńcową jest również niedostateczna. W Stanach Zjednoczonych tylko 60-70% hospitalizowanych pacjentów z chorobą wieńcową pamięta własne wartości ciśnienia tętniczego pomimo wielokrotnych pomiarów, a tylko 50% trafnie podało docelowe ciśnienie tętnicze zgodnie z zaleceniami Joint National Committee (JNC). 3

Z prób klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów z chorobą wieńcową wynika, że niedostateczna kontrola nadciśnienia tętniczego była czynnikiem predykcyjnym niepomyślnego rokowania sercowo-naczyniowego niezależnie od ciężkości choroby wieńcowej i czynności lewej komory. 4, 5, 6 Jednym z głównych spostrzeżeń jest to, że ciśnienie tętnicze >140/90 mmHg u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową lub świeżym zawałem mięśnia sercowego było związane z większym o 20-60% ryzykiem zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, 4, 5 natomiast dobra kontrola ciśnienia tętniczego podczas wszystkich wizyt kontrolnych wiązała się z poprawą rokowania. 7 Najnowsze analizy danych z National Vital Statistics System wskazują na to, że leczenie nadciśnienia tętniczego odpowiada za zmniejszenie o 20% częstości zgonów z powodu choroby wieńcowej w Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich dwóch dekad. 8 Warto zauważyć, że zmniejszenie umieralności przypisywane leczeniu nadciśnienia tętniczego było zbliżone do zmniejszenia umieralności dzięki leczeniu hipercholesterolemii, natomiast większe od zmniejszenia umieralności związanego z rewaskularyzacjami wieńcowymi lub zaprzestaniem palenia tytoniu. 8

Autoregulacja przepływu wieńcowego w nadciśnieniu tętniczym

Pomimo licznych danych, które wskazują, że źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze u pacjentów z chorobą wieńcową jest związane z niekorzystnym rokowaniem, nie jest jasne, ile powinno wynosić docelowe ciśnienie tętnicze pozwalające uzyskać maksymalne korzyści sercowo-naczyniowe. Główną obawą związaną z leczeniem przeciwnadciśnieniowym u tych pacjentów jest możliwość nasilenia niedokrwienia mięśnia sercowego w przypadku nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego. Przepływ wieńcowy następuje głównie w rozkurczu i dzięki autoregulacji jest utrzymywany na stałym poziomie w szerokim zakresie ciśnienia perfuzji wieńcowej, które jest równe różnicy między ciśnieniem rozkurczowym w aorcie a ciśnieniem rozkurczowym w lewej komorze. Jeżeli ciśnienie rozkurczowe spadnie poniżej dolnej granicy zakresu autoregulacji, przepływ wieńcowy zaczyna zmniejszać się proporcjonalnie do spadku ciśnienia perfuzji wieńcowej. Natomiast ciśnienie skurczowe jest jednym z głównych czynników wpływających na naprężenie ścian lewej komory i zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Jeśli zatem ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżą się proporcjonalnie, zmniejszenie dowozu tlenu do mięśnia sercowego zostanie zrównoważone przez zmniejszenie zapotrzebowania na tlen i nie dochodzi do niedokrwienia mięśnia sercowego.

Niestety, autoregulacja przepływu wieńcowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową nigdy nie była przedmiotem bezpośrednich badań. W nielicznych pracach oceniano regulację przepływu wieńcowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez choroby wieńcowej. W badaniu przeprowadzonym przez Polese i wsp. 9 u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i angiograficznie prawidłowymi tętnicami wieńcowymi wykazano zachowanie odpowiedniego przepływu wieńcowego pomimo zmniejszenia ciśnienia perfuzji wieńcowej do 60 mmHg. Przepływ wieńcowy pozostał również stały u pacjentów z nadciśnieniem bez przerostu lewej komory, u których ciśnienie perfuzji wieńcowej zmniejszono do 70 mmHg. W tym badaniu nie podejmowano prób dalszego zmniejszenia ciśnienia perfuzji wieńcowej, a wartość ciśnienia perfuzji wieńcowej odpowiadająca dolnej granicy zakresu autoregulacji przepływu pozostaje nieznana. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory spoczynkowy przepływ wieńcowy był natomiast większy niż u pacjentów bez przerostu i zaczął się zmniejszać po obniżeniu ciśnienia perfuzji wieńcowej do wartości <80 mmHg. Towarzyszyła temu zwiększona ekstrakcja tlenu przez mięsień sercowy wskazująca na rozwój niedokrwienia.

Czy rzeczywiście oznacza to, że u pacjentów z przerostem lewej komory i chorobą wieńcową należy zawsze unikać obniżania ciśnienia rozkurczowego do <80 mmHg? Zdecydowanie nie, i to z kilku powodów. Po pierwsze, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego wywołuje regresję przerostu lewej komory i w związku z tym powinno ostatecznie spowodować przestawienie krzywej autoregulacji w kierunku niższego ciśnienia perfuzji, podobnie jak u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez przerostu lewej komory. Po drugie, leki, które bezpośrednio wywołują rozkurcz naczyń wieńcowych niezależnie od ciśnienia perfuzji wieńcowej, takie jak azotany lub antagoniści wapnia, zwiększały przepływ wieńcowy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pomimo zmniejszenia ciśnienia rozkurczowego. 10, 11 W jednym z badań u pacjentów ze stanem przednadciśnieniowym i prawidłowymi w ocenie angiograficznej tętnicami wieńcowymi wykazano zwiększenie przepływu wieńcowego po dożylnym podaniu amlodypiny pomimo zmniejszenia ciśnienia rozkurczowego do wartości <75 mmHg. 11 W innym badaniu u pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, u których przeprowadzono operację naczyń obwodowych, wykazano, że doraźne obniżenie ciśnienia tętniczego ze 178/78 mmHg do 140/69 mmHg za pomocą triazotanu glicerolu podawanego dożylnie spowodowało zwiększenie przepływu wieńcowego (o 30%), a nie jego zmniejszenie. 10 Należy podkreślić, że podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, wywołane przez dożylne podanie diazepamu, spowodowało zależne od ciśnienia perfuzji wieńcowej zmniejszenie przepływu wieńcowego, co wskazuje na zależności między ciśnieniem a przepływem wieńcowym, uwarunkowane między innymi mechanizmem obniżenia ciśnienia tętniczego. 10

Warto wreszcie zauważyć, że nagłemu spadkowi ciśnienia tętniczego w czasie badań autoregulacji przepływu wieńcowego w laboratorium często towarzyszyło odruchowe zwiększenie częstości rytmu serca, innego wyznacznika zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. 9 Wykazano również, że przyspieszenie czynności serca ogranicza wzrost przepływu wieńcowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory poprzez skrócenie czasu trwania rozkurczu. 12 Obniżenie ciśnienia tętniczego bez wywoływania odruchowej tachykardii dzięki jednoczesnemu podawaniu β-adrenolityku lub antagonisty wapnia nienależącego do grupy pochodnych dihydropirydyny może więc umożliwić większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego bez nasilania niedokrwienia. Gandhi i wsp. 13 wykazali, że u pacjentów z obrzękiem płuc w przebiegu nadciśnienia tętniczego i echokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory obniżenie ciśnienia tętniczego średnio z 200/100 do 139/64 mmHg w ciągu 3 dni przy jednoczesnym zwolnieniu czynności serca dzięki triazotanowi glicerolu podawanemu dożylnie w połączeniu z β-adrenolitykami spowodowało złagodzenie objawów klinicznych bez pogorszenia czynności lewej komory. 13 Mimo że to badanie nie było ograniczone do pacjentów z chorobą wieńcową, u wielu chorych stwierdzano regionalne zaburzenia czynności skurczowej, natomiast całkowita frakcja wyrzutowa była zachowana, co wskazywało na obecność choroby wieńcowej. 13

Zjawisko krzywej J: dane z badań obserwacyjnych

Czy mamy dowody wskazujące na to, że nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego wpływa niekorzystnie na wyniki leczenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową? Zjawisko „krzywej J” jest przedmiotem dyskusji od ponad dwóch dziesięcioleci. W tym czasie uzyskano dane zarówno potwierdzające jego występowanie, 14, 15, 16 jak i temu zaprzeczające. 17, 18, 19, 20 Badania miały przeważnie charakter obserwacyjny i nie uwzględniono w nich w pełni współistniejącej niewydolności serca lub innych chorób, które mogą przyczyniać się do obniżenia ciśnienia tętniczego niezależnie od działania leków przeciwnadciśnieniowych. Z większości badań wynikało, że ciśnienie skurczowe jest ważniejszym wskaźnikiem predykcyjnym ryzyka sercowo-naczyniowego niż ciśnienie rozkurczowe, i nie stwierdzano istnienia krzywej J dla ciśnienia skurczowego. 17, 21, 22 Zależność między ciśnieniem rozkurczowym a umieralnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zarówno z chorobą wieńcową, jak i bez niej, kształtem bardziej przypomina krzywą J. 18 Mało prawdopodobne jednak, aby był to efekt działania leków, ponieważ podobną zależność obserwuje się również w grupach osób otrzymujących placebo lub nieleczonych, a różnica polega tylko na tym, że w grupach leczonych przeciwnadciśnieniowo minimum powikłań obserwuje się przy niższych wartościach ciśnienia rozkurczowego [przesunięcie krzywej w lewo – przyp. red.]. 18 Co więcej, umieralność z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe była większa w przypadku niższego ciśnienia rozkurczowego zarówno w grupie aktywnego leczenia, jak i w grupie kontrolnej, co wskazuje na to, że przyczyną zarówno niskiego ciśnienia tętniczego, jak i gorszego rokowania były choroby współistniejące (na przykład nowotwór złośliwy, niedożywienie czy niedokrwistość). Z innej, nowej metaanalizy 10 randomizowanych prób klinicznych wynika, że w przypadku podobnego obniżenia ciśnienia skurczowego większa redukcja ciśnienia rozkurczowego, nawet do 62 mmHg, wiązała się z rzadszym, a nie częstszym występowaniem powikłań sercowo-naczyniowych. 19

Wydaje się jednak, że bardziej zgodne dowody przemawiające za istnieniem krzywej J uzyskano w badaniach u pacjentów w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym. Po dokonaniu post hoc analizy danych z randomizowanej próby klinicznej Systolic Hypertension in Europe Trial (Syst-Eur) nie stwierdzono wzrostu częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych wśród pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym, nawet w przypadku obniżenia ciśnienia rozkurczowego w czasie leczenia do 55 mmHg. Natomiast u pacjentów ze współistniejącą chorobą wieńcową obniżenie ciśnienia rozkurczowego do ≤70 mmHg wiązało się z gorszym rokowaniem. Podobna analiza danych z badania Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) również wskazała na zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, gdy ciśnienie rozkurczowe w czasie leczenia spadło do ≤70 mmHg. 15 W innym prospektywnym badaniu obserwacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) z chorobą układu krążenia w wywiadach, ale bez nowotworu, wyniszczenia lub niewydolności nerek stwierdzono, że ciśnienie rozkurczowe ≤60 mmHg wiązało się ze zwiększoną umieralnością z przyczyn sercowo-naczyniowych niezależnie od czynności lewej komory lub sztywności tętnic. 16

Czy mamy dowody przemawiające za istnieniem krzywej J u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową? Z przeprowadzonej post hoc analizy danych z badania International Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST), do którego włączono pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, stabilną dławicą piersiową i zachowaną frakcją wyrzutową, wynika, że umieralność ogólna i ryzyko zawału mięśnia sercowego – ale nie ryzyko udaru mózgu – wzrastały w przypadku występowania niższego ciśnienia rozkurczowego (<70 mmHg). 23 Ta krzywa J była znacznie słabiej zaznaczona u pacjentów po rewaskularyzacji. 23 Średni wiek uczestników badania INVEST wynosił jednak 66 lat, a ciśnienie tętnicze średnio 150/86 mmHg, co wskazuje, że przeważającym podtypem nadciśnienia tętniczego było izolowane nadciśnienie skurczowe. Potrzebne są dalsze analizy w celu ustalenia, czy krzywa J występuje u młodszych pacjentów z chorobą wieńcową, zarówno bez izolowanego nadciśnienia skurczowego, jak i z tym podtypem nadciśnienia tętniczego.

Optymalne docelowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem i chorobą wieńcową: dowody z randomizowanych prób klinicznych

Niestety, przeprowadzono niewiele badań, które bezpośrednio dotyczyły tej kwestii. W badaniu Hypertension Optimal Treatment (HOT) pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową lub bez niej przypisywano losowo do jednej z trzech grup w zależności od wartości docelowego ciśnienia rozkurczowego w czasie leczenia przeciwnadciśnieniowego (≤90, ≤85 lub ≤80 mmHg). W badaniu tym nie wykazano lepszych wyników leczenia w przypadku niższego docelowego ciśnienia tętniczego w całej ocenianej populacji, natomiast u pacjentów z cukrzycą obniżanie ciśnienia tętniczego w grupie, w której docelowe ciśnienie rozkurczowe wynosiło ≤80 mmHg, wiązało się z mniejszą częstością występowania powikłań sercowo-naczyniowych i umieralnością z tego powodu. To badanie było krytykowane z tego powodu, że nie osiągnięto docelowego ciśnienia tętniczego w grupie przypisanej do docelowego ciśnienia rozkurczowego ≤80 mmHg (rzeczywiste uzyskane wyniosło 81 mmHg), ale przynajmniej wskazało na możliwe korzyści z agresywnej kontroli ciśnienia u pacjentów z cukrzycą. Z innej, niedawnej, randomizowanej próby klinicznej przeprowadzonej wśród amerykańskich Indian z cukrzycą typu 2 – badanie Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study (SANDS) – wynika, że agresywne obniżanie ciśnienia skurczowego do wartości <115 mmHg, a stężenia cholesterolu LDL do wartości <70 mg/dl spowodowało regresję miażdżycy w tętnicach szyjnych i zmniejszenie masy lewej komory w porównaniu ze standardowym leczeniem, którego celem było obniżenie ciśnienia skurczowego do wartości <130 mmHg, a stężenia cholesterolu LDL –<100 mg/dl. 24 W badaniu tym w grupie agresywnego leczenia nastąpiło również obniżenie ciśnienia rozkurczowego z 74 mmHg do 67 mmHg, a efekt ten nie wiązał się ze zwiększeniem częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Mimo że wyniki badań HOT i SANDS wskazują na możliwe korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego do wartości prawidłowych u pacjentów z cukrzycą, jawna klinicznie choroba układu krążenia występowała u mniejszości uczestników tych badań. Możliwości odnoszenia wyników tych badań do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową są więc ograniczone.

Natomiast badanie Comparison of Amlodipine Versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT), w którym pacjentów z chorobą wieńcową i ciśnieniem tętniczym <140/90 mmHg przydzielano losowo do trzech grup: leczonej amlodypiną, enalaprylem lub otrzymującej placebo, dostarczyło najbardziej przekonujących dowodów bezpieczeństwa i skuteczności agresywnej kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową. 25 W tym badaniu obniżenie ciśnienia tętniczego z 129/78 mmHg do 125/75 mmHg w grupie leczonej amlodypiną spowodowało zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych. 25 Podobne obniżenie ciśnienia tętniczego za pomocą enalaprylu spowodowało mniejszą, nieistotną statystycznie redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych w grupie leczonej amlodypiną wynikało głównie ze zmniejszenia częstości rewaskularyzacji wieńcowych oraz hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej, co przemawia przeciwko nasileniu niedokrwienia mięśnia sercowego w związku z obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową do wartości prawidłowych. Co więcej, w badaniu metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej przeprowadzonym w ramach badania CAMELOT nie stwierdzono wzrostu objętości blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych w grupie leczonej amlodypiną, natomiast w grupie placebo stwierdzono istotny wzrost nasilenia miażdżycy tętnic wieńcowych. Przeprowadzona post hoc analiza danych z badania CAMELOT wykazała, że ciśnienie tętnicze w czasie leczenia pozwalało przewidywać progresję blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych niezależnie od stosowanego leczenia. 26 Stwierdzono w szczególności, że u pacjentów z ciśnieniem tętniczym <120/80 mmHg nastąpiła regresja miażdżycy tętnic wieńcowych, u pacjentów z ciśnieniem 120-139/80-89 mmHg wielkość blaszek miażdżycowych nie uległa zmianie, a u pacjentów z ciśnieniem >140/90 mmHg nastąpił nawet istotny wzrost objętości blaszek miażdżycowych (ryc. 1). 26 Zmiany objętości blaszek miażdżycowych korelowały istotnie z ciśnieniem skurczowym aż do wartości wynoszących zaledwie 100 mmHg. W sumie dane te pozwalają sądzić, że agresywna kontrola ciśnienia tętniczego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową nie tylko poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe, ale również zapobiega progresji choroby wieńcowej.

Rycina 1. Zmiany objętości blaszek miażdżycowych w ultrasonografii wewnątrznaczyniowej w badaniu CAMELOT w zależności od ciśnienia tętniczego w czasie obserwacji, z podziałem na kategorie zgodnie z klasyfikacją z Seventh Report of the Joint National Committee in Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7). ANCOVA – analiza kowariancji. (Sipahi i wsp.,26 przedruk za zgodą)

Rycina 1. Zmiany objętości blaszek miażdżycowych w ultrasonografii wewnątrznaczyniowej w badaniu CAMELOT w zależności od ciśnienia tętniczego w czasie obserwacji, z podziałem na kategorie zgodnie z klasyfikacją z Seventh Report of the Joint National Committee in Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7). ANCOVA – analiza kowariancji. (Sipahi i wsp.,26 przedruk za zgodą)

Aktualne zalecenia American Heart Association

Na podstawie tych danych z najnowszych prób klinicznych American Heart Association opublikowało w 2007 r. nowe wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową. Zalecane w tej grupie niższe docelowe ciśnienie tętnicze wynosi <130/80 mmHg zamiast <140/90 mmHg (tab. 1). 27 W wytycznych zalecono również powolne obniżanie ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku >60 lat z izolowanym nadciśnieniem skurczowym oraz unikanie obniżania ciśnienia rozkurczowego <60 mmHg. To zalecenie opiera się na obserwacyjnych danych z prób klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, które bardziej jednoznacznie wskazują na istnienie krzywej J.

W wytycznych zaproponowano również alternatywne docelowe ciśnienie tętnicze wynoszące <120/80 mmHg u pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory. Mimo że dane przemawiające za takim docelowym ciśnieniem tętniczym są niewystarczające, to zalecenie wydaje się uzasadnione u pacjentów z cechami zastoju w krążeniu płucnym, ponieważ podwyższone ciśnienie rozkurczowe w lewej komorze powoduje obniżenie ciśnienia perfuzji wieńcowej i mogłoby nasilać niedokrwienie mięśnia sercowego, zwłaszcza w warstwie podwsierdziowej.

Wybór leków

β-adrenolityki skutecznie łagodzą dolegliwości dławicowe u pacjentów z chorobą wieńcową i powinny być jednymi z głównych leków u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, z dysfunkcją lewej komory lub z komorowymi zaburzeniami rytmu serca. Wykazano jednak, że wczesne rozpoczynanie podawania β-adrenolityków w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego u pacjentów w niestabilnym stanie hemodynamicznym zwiększało ryzyko wstrząsu kardiogennego, 28 a więc należy unikać takiego postępowania. Wykazano, że antagoniści wapnia nienależący do grupy pochodnych dihydropirydyny są równie skutecznymi lekami jak β-adrenolityki pod względem ograniczania dolegliwości dławicowych oraz powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową i zachowaną czynnością lewej komory. 29 W związku z tym należy stosować te leki u pacjentów, którzy nie tolerują β-adrenolityków. Inną grupą leków, która poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego lub z dysfunkcją lewej komory, są inhibitory ACE. Podobnie jak w przypadku β-adrenolityków we wczesnej fazie po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego należy unikać nadmiernego obniżania ciśnienia tętniczego za pomocą tych leków. 30

Wykazano, że antagoniści receptora dla angiotensyny (sartany) przynoszą podobne korzyści sercowo-naczyniowe jak inhibitory ACE u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego, a więc leki te powinny być stosowane u pacjentów, którzy nie tolerują inhibitorów ACE. 31 W niedawnej metaanalizie stwierdzono jednak, że dołączanie sartanu do inhibitora ACE tylko w niewielkim stopniu obniżało ciśnienie tętnicze (o 5/3 mmHg). 32 Kiedy dołączano sartan do inhibitora ACE we wczesnej fazie po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego, zaobserwowano istotny wzrost częstości występowania takich działań niepożądanych, jak nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego i dysfunkcja nerek, nie odnotowano natomiast korzyści klinicznych z takiego postępowania. 31 Dołączanie sartanów do inhibitorów ACE zmniejszało natomiast chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. 33

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne uważa się zasadniczo za leki pierwszego rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego, co wynika z ich skuteczności pod względem obniżania ciśnienia tętniczego i zmniejszania częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych w populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w tym chorych w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, Afroamerykanów, a także pacjentów z licznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. 27 Nie oceniano jednak roli diuretyków tiazydowych u chorych z zastoinową niewydolnością serca lub świeżym zawałem mięśnia sercowego. Wykazano natomiast, że antagoniści aldosteronu zmniejszają umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z upośledzoną czynnością skurczową lewej komory po zawale mięśnia sercowego. 34 Ostatnio wykazano spektakularną skuteczność przeciwnadciśnieniową spironolaktonu, który po dołączeniu do innych leków powodował spadek ciśnienia tętniczego średnio o 20/10 mmHg, a więc należy rozważać jego stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem opornym, nawet wtedy, gdy nie występuje hiperaldosteronizm. 35, 36

Antagoniści wapnia skutecznie zmniejszają bóle dławicowe. Pochodne dihydropirydyny nie mają wpływu na umieralność u chorych z niewydolnością serca, natomiast antagoniści wapnia nienależący do grupy pochodnych dihydropirydyny wpływają niekorzystnie na rokowanie u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, a więc należy unikać tych leków u osób ze skurczową niewydolnością serca.

Ponieważ u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową często ciśnienie skurczowe przekracza o ponad 20 mmHg wartość docelową, aby uzyskać kontrolę ciśnienia, niemal zawsze konieczne jest leczenie skojarzone. Przy tej okazji warto zauważyć, że dane z najnowszych prób klinicznych wskazują na przewagę pewnych połączeń leków nad innymi pod względem zmniejszania częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Z analizy post hoc przeprowadzonej w badaniu INVEST wynikało, że u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową monoterapia werapamilem lub atenololem nie wiązała się ze zmniejszeniem częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych pomimo podobnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, a korzystny wpływ uzyskiwano dopiero po dołączeniu do leczenia inhibitora ACE, trandolaprylu. 5 Z kolei przeprowadzona niedawno randomizowana próba kliniczna – badanie Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) – została przedwcześnie przerwana z powodu wyraźnej przewagi skojarzonego leczenia amlodypiną i benazeprylem nad połączeniem hydrochlorotiazydu i benazeprylu. Wyrażało się to 20% większym zmniejszeniem umieralności i chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobami układu krążenia lub powikłaniami narządowymi nadciśnienia tętniczego. 37 Ten korzystny wpływ na sercowo-naczyniowe wyniki leczenia wydaje się nieproporcjonalny do stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego, ponieważ obniżenie ciśnienia skurczowego w grupie otrzymującej amlodypinę i benazepryl było tylko o 0,7 mmHg większe niż w grupie otrzymującej hydrochlorotiazyd i benazepryl. Mechanizmy leżące u podłoża większych korzyści ze stosowania połączeń inhibitorów ACE i antagonistów wapnia w porównaniu z innymi połączeniami leków przeciwnadciśnieniowych są nieznane. Metaanaliza, którą przeprowadzili Verdecchia i wsp., 32 pozwala sądzić, że inhibitory ACE chronią przed powikłaniami wieńcowymi w stopniu wykraczającym poza efekty samego obniżenia ciśnienia tętniczego, natomiast antagoniści wapnia w podobny sposób chronią przed udarami mózgu. 38 Połączenie tych dwóch grup leków mogłoby więc zapewniać pełniejszą ochronę przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową.

Wnioski

Nadciśnienie tętnicze występuje bardzo często u pacjentów z chorobą wieńcową. Coraz więcej danych wskazuje na to, że agresywna kontrola ciśnienia tętniczego u osób z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową ogranicza występowanie powikłań sercowo-naczyniowych i zmniejsza progresję miażdżycy tętnic wieńcowych. W rezultacie American Heart Association zaleca obecnie niższe niż uprzednio docelowe ciśnienie tętnicze – <130/80 mmHg – u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową. Ze względu na tę niższą wartość docelową uzyskanie odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego niemal zawsze wymaga leczenia skojarzonego. Stwierdzono, że połączenie inhibitora ACE i antagonisty wapnia daje większe korzyści sercowo-naczyniowe niż inne połączenia leków, a jednocześnie zapobiega rozwojowi cukrzycy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z grupy wysokiego ryzyka. 39 Potrzebne są dodatkowe randomizowane próby kliniczne w celu dokładnego ustalenia optymalnego zakresu ciśnienia tętniczego, a także określenia leczenia skojarzonego, które pozwoli na uzyskanie jak największych korzyści dla układu sercowo-naczyniowego u chorych z nadciśnieniem i chorobą wieńcową, w tym zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym.

Piśmiennictwo
  1. 1. Wong ND, Lopez VA, L’Italien G, et al. Inadequate control of hypertension in US adults with cardiovascular disease comorbidities in 2003-2004. Arch Intern Med 2007;167:2431-2436.
  2. 2. Wong ND, Lopez V, Tang S, Williams GR. Prevalence, treatment, and control of combined hypertension and hypercholesterolemia in the United States. Am J Cardiol 2006;98:204-208.
  3. 3. Cheng S, Lichtman JH, Amatruda JM, et al. Knowledge of blood pressure levels and targets in patients with coronary artery disease in the USA. J Hum Hypertens 2005;19:769-774.
  4. 4. Thune JJ, Signorovitch J, Kober L, et al. Effect of antecedent hypertension and follow-up blood pressure on outcomes after high-risk myocardial infarction. Hypertension 2008;51:48-54.
  5. 5. Pepine CJ, Kowey PR, Kupfer S, et al. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006;47:547-551.
  6. 6. Coca A, Messerli FH, Benetos A, et al. Predicting stroke risk in hypertensive patients with coronary artery disease: a report from the INVEST. Stroke 2008;39:343-348.
  7. 7. Mancia G, Messerli F, Bakris G, et al. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension 2007;50:299-305.
  8. 8. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med 2007;356:2388-2398.
  9. 9. Polese A, De Cesare N, Montorsi P, et al. Upward shift of the lower range of coronary flow autoregulation in hypertensive patients with hypertrophy of the left ventricle. Circulation 1991;83:845-853.
  10. 10. Tamborini G, Maltagliati A, Trupiano L, et al. Lowering of blood pressure and coronary blood flow in isolated systolic hypertension. Coron Artery Dis 2001;12:259-265.
  11. 11. Neglia D, Gallopin M, Marraccini P, et al. Effects of intravenous amlodipine on coronary hemodynamics in subjects with angiographically normal coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:884-891.
  12. 12. Ishibashi Y, Shimada T, Nosaka S, et al. Effects of heart rate on coronary circulation and external mechanical efficiency in elderly hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Clin Cardiol 1996;19:620-630.
  13. 13. Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med 2001;344:17-22.
  14. 14. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, et al. On-treatment diastolic blood pressure and prognosis in systolic hypertension. Arch Intern Med 2007;167:1884-1891.
  15. 15. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, et al. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hypertension. Arch Intern Med 1999;159:2004-2009.
  16. 16. Protogerou AD, Safar ME, Iaria P, et al. Diastolic blood pressure and mortality in the elderly with cardiovascular disease. Hypertension 2007;50:172-180.
  17. 17. Glynn RJ, L’Italien GJ, Sesso HD, et al. Development of predictive models for long-term cardiovascular risk associated with systolic and diastolic blood pressure. Hypertension 2002;39:105-110.
  18. 18. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, et al. J-shaped relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients: new insights from a meta-analysis of individualpatient data. Ann Intern Med 2002;136:438-448.
  19. 19. Wang JG, Staessen JA, Franklin SS, et al. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome. Hypertension 2005;45:907-913.
  20. 20. Hasebe N, Kido S, Ido A, et al. Reverse J-curve relation between diastolic blood pressure and severity of coronary artery lesion in hypertensive patients with angina pectoris. Hypertens Res 2002;25:381-387.
  21. 21. Franklin SS, Larson MG, Khan SA, et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation 2001;103:1245-1249.
  22. 22. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913.
  23. 23. Messerli FH, Mancia G, Conti CR, et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006;144:884-893.
  24. 24. Howard BV, Roman MJ, Devereux RB, et al. Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes: the SANDS randomized trial. JAMA 2008;299:1678-1689.
  25. 25. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-2225.
  26. 26. Sipahi I, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effects of normal, pre-hypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2006;48:833-838.
  27. 27. Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: a scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2007;115:2761-2788.
  28. 28. Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1622-1632.
  29. 29. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805-2816.
  30. 30. Avanzini F, Ferrario G, Santoro L, et al. Risks and benefits of early treatment of acute myocardial infarction with an angiotensin-converting enzyme inhibitor in patients with a history of arterial hypertension: analysis of the GISSI-3 database. Am Heart J 2002;144:1018-1025.
  31. 31. Jamerson KA, Basile J. Prompt, aggressive BP lowering in high-risk patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008;10:40-48.
  32. 32. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005;46:386-392.
  33. 33. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893-1906.
  34. 34. Doulton TW, He FJ, MacGregor GA. Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension 2005;45:880-886.
  35. 35. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin- converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-771.
  36. 36. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321.
  37. 37. Sharabi Y, Adler E, Shamis A, et al. Efficacy of add-on aldosterone receptor blocker in uncontrolled hypertension. Am J Hypertens 2006;19:750-755.
  38. 38. Mahmud A, Mahgoub M, Hall M, Feely J. Does aldosterone- to-renin ratio predict the antihypertensive effect of the aldosterone antagonist spironolactone? Am J Hypertens 2005;18:1631-1635.
  39. 39. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201-207.
Komentarz
dr hab. med. Marta Negrusz-Kawecka

Nadciśnienie tętnicze należy do najważniejszych dających się modyfikować czynników ryzyka choroby wieńcowej. Jego współistnienie z chorobą wieńcową jest rozpowszechnione; dane epidemiologiczne wskazują, że występuje u około 75% pacjentów. W związku z rekomendacjami, obniżającymi stopniowo na przestrzeni lat wartość ciśnienia tętniczego, przy którym należy rozpoczynać leczenie i jakie należy osiągnąć, określenie „niższe jest lepsze” stało się zasadą dla większości lekarzy prowadzących pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Przedstawiona w 2002 r. przez Lewingtona i wsp.1 metaanaliza 61 prospektywnych obserwacji epidemiologicznych kilkuset tysięcy badanych potwierdziła tę koncepcję, wskazując, że ryzyko powikłań narządowych związanych z ciśnieniem tętniczym zwiększa się już przy jego wartościach przekraczających 115/75 mmHg.

Autor omawianego artykułu przedstawia obecnie dyskutowany problem leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W odniesieniu do tej grupy chorych są prowadzone dyskusje co do wartości docelowego ciśnienia tętniczego, pozwalającego uzyskać maksymalne korzyści sercowo-naczyniowe; dotyczy to szczególnie osób starszych, u których częściej występuje izolowane nadciśnienie skurczowe. Niepokój związany z nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego wynika z możliwości wyzwalania i nasilania niedokrwienia mięśnia serca. Realizacja przepływu wieńcowego głównie podczas rozkurczu mięśnia serca, autoregulacja przepływu oraz zjawisko krzywej J, zwłaszcza w odniesieniu do zależności między ciśnieniem rozkurczowym a ryzykiem sercowo-naczyniowym, są czynnikami, które wpływają na rewizję poglądów dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego w omawianej grupie pacjentów.

Autor artykułu przedstawia zasady autoregulacji przepływu wieńcowego; powinno się jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową istotne znaczenie ma nie tylko stopień redukcji ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, proporcjonalność ich obniżenia, ale także obecność przerostu mięśnia lewej komory oraz stopień jego regresji pod wpływem leczenia. Należy podkreślić, że autoregulacja przepływu wieńcowego nie była dotychczas przedmiotem bezpośrednich badań u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącą chorobą wieńcową.

W omawianym artykule ważny jest fragment dotyczący zależności ryzyka sercowo-naczyniowego od stopnia redukcji ciśnienia tętniczego, znanej jako krzywa J, wokół której kontrowersje trwają od ponad 20 lat. W świetle aktualnego piśmiennictwa2,3 zwraca uwagę ponowna dyskusja dotycząca tego zjawiska. Z fizjologicznego punktu widzenia nie może być ono pomijane: przepływ wieńcowy odbywa się głównie podczas rozkurczu mięśnia serca i przy nadmiernym obniżeniu ciśnienia rozkurczowego ulega on redukcji, co może mieć szczególne znaczenie u pacjentów z chorobą wieńcową wymagających leczenia hipotensyjnego. Obecnie przeważa pogląd potwierdzający istnienie w omawianej grupie chorych zjawiska krzywej J. Podczas tegorocznej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego w San Francisco wybitny kardiolog, profesor Franz Messerli, podkreślił, że analiza zarówno badania TNT przeprowadzonego u pacjentów z chorobą wieńcową i stężeniem cholesterolu LDL<130 mg/dl, jak i badania INVEST przeprowadzonego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową potwierdziła niekorzystne sercowo-naczyniowe następstwa nadmiernej redukcji ciśnienia tętniczego. Na podobną zależność incydentów wieńcowych i ciśnienia rozkurczowego Messerli wskazał również w innych prospektywnych i randomizowanych badaniach (VALUE, ONTARGET, SYS-EUR, INSIGHT, HOT, ACTION, PROVE-IT).

W świetle powyższych rozważań nasuwa się pytanie: do jakiej wartości obniżać ciśnienie tętnicze u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącą chorobą wieńcową, a szczególnie u chorych w podeszłym wieku z izolowanym nadciśnieniem skurczowym? W obowiązujących obecnie zaleceniach nie ma jednoznacznej odpowiedzi na tak sformułowane pytanie. Przyjąć można na podstawie obserwacji klinicznych, że wartość rozkurczowego ciśnienia nie powinna być niższa niż około 75 mmHg, z tą jednak uwagą praktyczną, że u chorych w podeszłym wieku korzyści z obniżenia ciśnienia skurczowego poniżej 140 mmHg nie były badane. Identyfikacja najniższych bezpiecznych wartości ciśnienia tętniczego podczas leczenia hipotensyjnego ze względu na istotne znaczenie kliniczne wymagać może ad hoc przeprowadzenia prospektywnego badania, w którym porównane zostaną różnie intensywne strategie hipotensyjne u chorych o różnym stopniu ryzyka sercowo-naczyniowego.

Można przypuszczać, że oczekiwane nowe rekomendacje towarzystw kardiologicznych i hipertensjologicznych podkreślą omawiany w artykule problem z uwzględnieniem zakresu wartości ciśnienia tętniczego, poniżej których nie zaleca się dalszej redukcji, zwłaszcza ciśnienia rozkurczowego u pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym.


Piśmiennictwo:

1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R.: Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-13.

2. Messerli FH, Panjrath GS: The J-curve between blood pressure and coronary artery disease or essential hypertension. JACC 2009; 54: 1827-34.

3. Williams B.: Hypertension and the J-curve. JACC 2009; 54: 1835-6.

Następny artykuł:

Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą wieńcową

Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
nadciśnienie tętniczego , choroba wieńcowa , kardiologia , choroby serca , farmakoterapia , interna