Neuropatia obwodowa w cukrzycy – analiza przyczyn i zmienności przebiegu

w polineuropatii cukrzycowej (DPN – diabetic peripheral neuropathy) ma charakter przewlekły i obejmuje nerwy obwodowe. W zależności od tego, które włókna nerwowe (czuciowe, autonomiczne, ruchowe) zostały zmienione, wyróżnia się następujące formy polineuropatii:

• obwodowa dystalna polineuropatia – najczęściej występująca w cukrzycy
• neuropatia autonomicznego układu nerwowego
• wieloogniskowe uszkodzenie pojedynczych włókien nerwowych
• neuropatia włókien ruchowych – najrzadziej spotykana.

Dodatkowo na podstawie średnicy uszkodzonych włókien DPN można podzielić na neuropatię małych włókien (SFN – small fiber neuropathy), neuropatię włókien grubych (LFN – large fiber neuropathy) i neuropatię włókien mieszanych (MFN – mixed fiber neuropathy), co przekłada się na cały wachlarz objawów bólowych DPN. Na przykład duże włókna są odpowiedzialne za dotyk, wibracje i czucie pozycji w stawie, a małe włókna za odczuwanie ciepła i bólu ¹ .

Najczęstsza postać polineuropatii cukrzycowej, symetryczna polineuropatia dystalna, manifestuje się przede wszystkim bólem w obrębie kończyn dolnych, często z postępującym ograniczeniem mobilności, aż do utraty zdolności chodzenia. Dodatkowo często współwystępuje z chorobami układu krążenia, zaburzeniami depresyjnymi i zaburzeniami snu. Współwystępowanie wymienionych chorób w znacznym stopniu utrudnia pacjentom funkcjonowanie zawodowe i rodzinne, co ostatecznie prowadzi do ich wykluczenia z życia społecznego ² .

Pomimo że neuropatia cukrzycowa należy do powikłań obu typów cukrzycy, to większość informacji na jej temat pochodzi z badań koncentrujących się na cukrzycy typu 2. Wyniki analizy 182 badań klinicznych i przedklinicznych wskazują na pewne istotne cechy wyróżniające przebieg polineuropatii w cukrzycy typu 1. Przede wszystkim polineuropatia w typie 1 występuje rzadziej niż w typie 2, a główne mechanizmy patofizjologiczne leżące u jej podstaw związane są z hiperglikemią. Ponadto polineuropatia w przebiegu cukrzycy typu 1 częściej występuje z niebólowymi niż bólowymi objawami, co przekłada się na niższą częstość występowania bólu neuropatycznego w porównaniu z polineuropatią w przebiegu cukrzycy typu 2. Te odkrycia jako całość sugerują, że to upośledzenie funkcji dużych włókien nerwowych odgrywa dominującą rolę w obrazie klinicznym polineuropatii związanej z cukrzycą typu 1 i stąd częściej spotykane w typie 1 osłabienie odruchów i czucia wibracji niż osłabienie czucia dotyku i temperatury, charakterystyczne dla uszkodzenia włókien mniejszych. Testy diagnostyczne małych włókien cechują się wysokim poziomem dokładności diagnostycznej w wykrywaniu wczesnego uszkodzenia nerwów i mogą być odpowiednim narzędziem diagnostycznym do monitorowania i badań przesiewowych, zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 ³ .

Skala problemu

Spośród powikłań późnych w cukrzycy neuropatia cukrzycowa pozostaje jednym z najczęstszych – jej występowanie zwiększa się wraz z czasem trwania choroby, dotyczy od 10% do ponad 50% pacjentów w długoletniej cukrzycy ⁴ . Z drugiej strony chorzy na cukrzycę stanowią największą grupę osób z rozpoznaniem polineuropatii: to 32-53% wszystkich jej przypadków. Odsetek występowania polineuropatii niezwiązanej z cukrzycą wzrasta wraz z wiekiem i wynosi od 1% w populacji ogólnej do 15% u osób po 40 r.ż.

Badania nad polineuropatią cukrzycową prowadzone wśród dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 wskazują przede wszystkim na występowanie jej postaci przedklinicznej. Nie wykazano w nich odchyleń w bezpośrednim badaniu neurologicznym w kierunku neuropatii, natomiast w badaniu elektrofizjologicznym uwidoczniono zaburzenia przewodnictwa. W jednym z badań częstotliwość tej subklinicznej neuropatii cukrzycowej wynosiła 18,2% (n = 12/66). Przeważał czysto ruchowy rodzaj neuropatii (n = 11; 91,6%) nad mieszanym czuciowo-ruchowym (n = 1; 8,3%). Najczęstszym typem zajęcia nerwów był typ aksonalno-demielinizacyjny (n = 7; 58,3%). U dzieci z subkliniczną neuropatią cukrzycową obserwowano znaczne zmniejszenie prędkości przewodzenia w badanych nerwach w porównaniu z grupą bez neuropatii (wartość p <0,05), a ryzyko rozwoju subklinicznej neuropatii rosło wraz ze wskaźnikiem masy ciała dzieci. Prawie 1/5 dzieci z cukrzycą typu 1 miała subkliniczną neuropatię już po 2 latach trwania choroby, stąd wniosek, że badanie elektrofizjologiczne powinno być w tej grupie wykonywane regularnie jako podstawowe badanie przesiewowe w kierunku rozpoznania dysfunkcji nerwów obwodowych ⁵ .

Przebieg kliniczny polineuropatii cukrzycowej

Polineuropatia cukrzycowa obwodowa (dystalna)

Jest to najczęstszy rodzaj neuropatii cukrzycowej. Początkowo może nie dawać objawów i jest wykrywana w badaniu bezpośrednim, z czasem jednak daje charakterystyczne objawy związane z uszkodzeniem nerwów, głównie w dystalnych (obwodowych) częściach ciała – stopach i dłoniach. Często do rozpoznania dodaje się jeszcze określenie „symetryczna”, ponieważ występuje po obu stronach ciała.

W przebiegu polineuropatii dochodzi do utraty czucia dotyku, wibracji, temperatury i bólu. Charakterystyczne objawy, odczuwane głównie w stopach, rzadziej w dłoniach, to: mrowienie, drętwienie, cierpnięcie, kłucie, uczucie porażenia prądem i wrażenie zimnych, a czasem bardzo gorących stóp – chorzy mogą odczuwać pieczenie i parzenie. W zaawansowanej chorobie występuje piekący, przeszywający ból. Objawy nasilają się w nocy, po położeniu się do łóżka; pacjenci często się odkrywają, ponieważ „pościel ich uraża”. Przyczynę stanowi przeczulica – lekki dotyk odczuwany jest jako bardzo nieprzyjemny. Dodatkowo mogą występować skurcze mięśni kończyn dolnych.

Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów zgłaszanych przez pacjenta i wyniku badania przedmiotowego, które obejmuje:

• badanie czucia nacisku z użyciem monofilamentu – sprawdza się, czy chory czuje dotyk sprężystego włókna
• badanie czucia wibracji z użyciem kalibrowanego stroika lub biotesjometru
• badanie czucia bólu za pomocą sterylnej igły
• badanie czucia temperatury specjalnym wskaźnikiem – jedno jego zakończenie jest odczuwane jako zimne (metalowe), a drugie jako ciepłe (plastikowe)
• badanie neurofizjologiczne przewodnictwa nerwowego.

Badania elektrofizjologiczne (elektromiografia [EMG], elektroneurografia [ENG]) pozwalają nie tylko ustalić, czy neuropatia obwodowa jest obecna, ale mogą również pomóc lekarzowi w określeniu jej etiologii, ciężkości i rokowania. Dokładne badanie podmiotowe, przedmiotowe i elektrodiagnostyka są integralną częścią diagnostyki i oceny leczenia pacjentów z objawami polineuropatii. W praktyce klinicznej sięga się także po liczne kwestionariusze (tab. 1), które ułatwiają rozpoznanie polineuropatii i określenie skali jej zaawansowania, co może być pomocne w ocenie skuteczności leczenia ⁶ .

Tabela 1. Zestawienie kwestionariuszy do diagnozy i oceny zaawansowania polineuropatii cukrzycowej

Obecnie, zgodnie z wytycznymi wielu międzynarodowych i polskich towarzystw naukowych, rozpoznanie DPN nie musi być potwierdzone badaniem elektrofizjologicznym.

Najważniejszym aspektem diagnostyki polineuropatii pozostaje wczesna ocena objawów polineuropatii obwodowej. Pomaga to uniknąć potencjalnej zachorowalności i śmiertelności w przebiegu późno rozpoznanej polineuropatii, która z kolei może pogłębić zmiany naczyniowe w kończynach obwodowych z patofizjologicznego obniżonego potencjału gojenia się ran prowadzącego do trudno gojących się owrzodzeń kończyn, zakażenia miejscowego lub ogólnoustrojowego, a nawet śmierci.

Neuropatia autonomiczna

Narządy wewnętrzne, takie jak serce, naczynia krwionośne, przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy, mają swoje własne unerwienie nazywane układem autonomicznym. Rolą układu autonomicznego jest regulacja funkcjonowania tych narządów. Neuropatia autonomiczna towarzyszy zwykle symetrycznej polineuropatii obwodowej. Przyczyna jest ta sama: uszkodzenie włókien nerwowych ⁷ .

Neuropatia układu krążenia

Objawia się tachykardią, czyli zwiększoną częstotliwością rytmu serca (ok. 100 ud./min, fizjologicznie powinno być ok. 75 ud.), niezależnie od aktywności. Serce cały czas bije niemal ze stałą szybkością, nie przyspiesza podczas wysiłku i nie zwalnia podczas odpoczynku czy podczas snu. Brak adaptacji serca do zmiennych obciążeń może prowadzić do nagłej śmierci sercowej. Zaburzenia unerwienia serca bywają również przyczyną braku typowych dolegliwości bólowych podczas niedokrwienia mięśnia sercowego, co może utrudnić rozpoznanie zawału mięśnia sercowego u chorego na cukrzycę. Neuropatia autonomiczna serca może powodować również zaburzenia rytmu serca. Neuropatia układu krążenia jest przyczyną zaburzeń rozkurczu naczyń krwionośnych w odpowiedzi na różne bodźce.

Aby rozpoznać neuropatię układu krążenia, należy wykonać badania w specjalistycznym ośrodku diabetologicznym aparatem ProSciCard, który analizuje zmienność rytmu serca w odpowiedzi na różne czynniki, takie jak pionizacja czy głębokie oddechy. Jednak wstępne rozpoznanie można ustalić na podstawie zwykłego zapisu EKG.

Neuropatia przewodu pokarmowego

Powoduje zaburzenia motoryki przełyku, żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Do objawów należą: zaparcia, biegunki, uczucie pełności po jedzeniu, rzadziej nudności czy wymioty. W celu rozpoznania neuropatii przewodu pokarmowego należy najpierw przeprowadzić diagnostykę w kierunku pierwotnych chorób układu pokarmowego. Podstawowymi badaniami wykonywanymi w ramach tej diagnostyki są gastroskopia (endoskopowe badanie przełyku i żołądka) i – czasem – kolonoskopia (endoskopowe badanie jelita grubego). Gdy wykluczona zostanie patologia, w celu potwierdzenia neuropatii przewodu pokarmowego na tle cukrzycowym można wykonać badania w specjalistycznym ośrodku diabetologicznym, takie jak elektrogastrografia, scyntygrafia żołądka i pasaż jelitowy (zdjęcia rentgenowskie jelit z użyciem płynnego środka kontrastowego).

Neuropatia przewodu pokarmowego nie niesie za sobą tak groźnych następstw jak neuropatia układu krążenia, ale może powodować przykre dla pacjenta dolegliwości, a dłużej trwająca – doprowadzić do wyniszczenia organizmu i w mechanizmie zwrotnym hamować procesy naprawcze włókien nerwowych. Należy również podkreślić, że zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego skutkują zaburzeniami opróżniania żołądka i wchłaniania pokarmów z jelit, co powoduje trudne do przewidzenia wahania glikemii i trudności z dobraniem odpowiedniej terapii cukrzycy. W leczeniu wykorzystuje się częste spożywanie małych posiłków, czasem nawet półpłynnych, a także leki poprawiające pracę jelit.

Neuropatia układu moczowo-płciowego

Obejmuje zaburzenia czynności pęcherza moczowego – cystopatię – i zaburzenia funkcji seksualnych w postaci zaburzeń erekcji. Zaburzenia czynności pęcherza moczowego to zaburzenia odczuwania wypełnienia pęcherza moczowego: pacjent nie czuje, że pęcherz jest już pełny i że powinien oddać mocz, co powoduje zaleganie moczu w pęcherzu, będące potencjalną przyczyną nawracających infekcji. Neuropatia może również prowadzić do nietrzymania moczu. W celu wykrycia tych zaburzeń należy wykonać badania urologiczne.

Zaburzenia erekcji stanowią bardzo istotny problem dla mężczyzn chorych na cukrzycę. Mimo że występują stosunkowo często, pacjenci rzadko rozmawiają o nich z lekarzem, ponieważ dolegliwości takie są dla nich krępujące. Zaburzenia erekcji należą do tematów, o których rozmawia się najtrudniej. Często wynika to z fałszywego wstydu, wychowania czy niechęci do przyznania się przed samym sobą i innymi do istnienia problemu. Warto jednak pamiętać, że zaburzenia erekcji nie dotyczą wyłącznie mężczyzny – często są przyczyną problemów w małżeństwie, poczucia odrzucenia i depresji u partnerki, mogą prowadzić do rozpadu rodziny.

Przez pojęcie „zaburzenia erekcji” rozumie się niemożność uzyskania lub utrzymania wzwodu pozwalającego na odbycie satysfakcjonującego stosunku płciowego. Warunkiem wystąpienia wzwodu jest prawidłowe funkcjonowanie naczyń krwionośnych oraz układu nerwowego i układu hormonalnego. Jeżeli któryś z tych elementów nie działa właściwie, pojawiają się zaburzenia erekcji. U mężczyzn chorych na cukrzycę zaburzenia takie występują 3-krotnie częściej niż u pozostałych – szacuje się, że dotyczą przeciętnie co drugiego mężczyzny z cukrzycą. W przebiegu tej choroby, w wyniku długotrwale utrzymującego się zwiększonego stężenia glukozy we krwi, dochodzi do uszkodzenia włókien nerwowych i naczyń krwionośnych. Dotyczy to również nerwów i naczyń zaopatrujących prącie. Szczególnie często zaburzenia erekcji występują u mężczyzn chorujących od wielu lat, u których cukrzyca jest źle wyrównana. Uszkodzenie włókien nerwowych stanowi główną przyczynę zaburzeń wzwodu w przebiegu cukrzycy, ponieważ sygnał nerwowy nie może zostać prawidłowo przekazany z mózgu przez rdzeń kręgowy do prącia.

Do wystąpienia zaburzeń erekcji u chorych na cukrzycę przyczynia się również uszkodzenie naczyń krwionośnych, a przede wszystkim zwężenie ich światła w przebiegu miażdżycy. Leczenie przyczynowe polega na utrzymywaniu zalecanej glikemii. Trzeba także zwrócić uwagę na prawidłowe leczenie nadciśnienia tętniczego i zwiększonego stężenia cholesterolu oraz porzucenie nałogów, przede wszystkim palenia tytoniu i nadużywania alkoholu. W leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn wykorzystuje się syldenafil, tadalafil lub wardenafil. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane u osób z ciężką chorobą wieńcową, u chorych, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego lub udar, oraz u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Nie wolno ich również podawać chorym przyjmującym azotany.

Przyczyny i leczenie polineuropatii

Patomechanizm obwodowej neuropatii cukrzycowej jest złożony. Proponowane teorie obejmują przyczyny metaboliczne, nerwowo-naczyniowe, w tym rolę niedotlenienia (hipoksji), i autoimmunologiczne. Niewątpliwie największe znaczenie ma hiperglikemia ⁸ .

Metabolizm nadmiernej ilości glukozy prowadzi do uszkodzenia komórek nerwowych w wyniku wielu złożonych procesów patologicznych. Należą do nich: przeładowanie łańcucha transportu elektronów w mitochondrium, w wyniku którego dochodzi do nadprodukcji wolnych rodników (ROD), następnie hiperglikemia aktywuje szlak poliolowy, który doprowadza do wzrostu osmolarności wewnątrzkomórkowej, również re dukcja fosforanu dwunukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH) przyczynia się do stresu oksydacyjnego.

Istnieje zgoda co do tego, że metabolizm nadmiernej ilości glukozy skutkuje stresem oksydacyjnym i zaburza prawidłowy metabolizm. Uważa się, że stres oksydacyjny może również być jednym z mechanizmów wystąpienia dolegliwości bólowych. Z przeglądu literatury w bazie PubMed, opublikowanej między styczniem 2005 r. a sierpniem 2021 r., wyciągnięto wnioski, że w cukrzycy hiperglikemia i związana z nią produkcja wolnych rodników (reaktywnych form tlenu) może bezpośrednio zwiększać sensytyzację obwodową neuronów i odczucie bólu, na co pośredni wpływ mają uszkodzenia mitochondriów i stan zapalny. Ponadto zaburzone jest przetwarzanie odczucia bólu w ośrodkowym układzie nerwowym, jednak w przebiegu cukrzycy brakuje badań wyjaśniających te mechanizmy; ich poznanie ułatwiłoby przyszłą terapię ^{9, 10} .

Również w wyniku hiperglikemii dochodzi do nadmiernej glikacji białek i powstawania produktów końcowych zaawansowanej glikacji (AGE – advanced glycation end products), co może wywołać uszkodzenie struktury i funkcji szeregu białek komórek nerwowych. Dodatkowo zewnątrzkomórkowe AGE łączą się z receptorem dla AGE i aktywują kaskadę szlaków prozapalnych.

Ostatnie badania laboratoryjne na zwierzętach wykazały, że ostre wahania lub szeroki zakres stężeń glukozy mogą pogorszyć stres oksydacyjny wywołany hiperglikemią ¹¹ . Podobnie w badaniach wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 dowiedziono, że wahania stężenia glukozy pogarszają funkcję śródbłonka i powodują wyższy poziom markerów stresu oksydacyjnego w porównaniu z utrzymującą się hiperglikemią ¹² . Dzięki badaniom klinicznym ustalono, że zmienność wartości glikemii może odgrywać rolę w rozwoju cukrzycowych powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych. Niedawne badanie z wykorzystaniem systemu ciągłego monitorowania glikemii wykazało znaczne wahania wartości glukozy we krwi u dzieci z cukrzycą typu 1, a także u dzieci z doskonałymi wartościami hemoglobiny glikowanej (HbA_1c). Sugeruje to, że oprócz HbA_1c zmienność stężenia glukozy może mieć wartość predykcyjną dla rozwoju powikłań cukrzycowych.

Jednym z czynników przyczyniających się do uszkodzenia włókien nerwowych jest niedotlenienie – hipoksja tkanek, która ma wielorakie uwarunkowania. Przede wszystkim może być związana ze zmianami miażdżycowymi naczyń krwionośnych, zarówno dużych naczyń kończyn dolnych, jak i drobnych naczyń, w tym odpowiedzialnych za unaczynienie włókien nerwowych. Opisywano związek ze zmianami strukturalnymi drobnych naczyń krwionośnych i postępującymi zmianami włókien nerwowych ¹³ . Polineuropatia często występuje u osób z cukrzycą typu 2 i wówczas zmiany naczyniowe nieraz wyprzedzają pojawienie się cukrzycy – tym można wytłumaczyć obecność polineuropatii w stanie przedcukrzycowym.

W przebiegu cukrzycy, zwłaszcza typu 1, często występują – np. w nowo rozpoznanej cukrzycy – ostre zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Są to stany, którym równolegle towarzyszą zaburzenia jonowe. Zaburzenia te mają negatywny wpływ na dostępność tlenu do tkanek i są przyczyną hipoksji tkanek. Na ostatnim etapie transportu tlenu do tkanek, z powodu obniżonego pH i obniżonego stężenia 2,3 DPG (hipofosfatemia), tlen z hemoglobiny nie jest uwalniany do tkanek tak jak w warunkach fizjologicznych ¹⁴ . Ponadto cząsteczki hemoglobiny ulegają glikacji i blokowane są miejsca wiązania hemoglobiny z tlenem, u palaczy dodatkowo zdolność transportu tlenu jest obniżona z powodu zwiększonej zawartości karboksyhemoglobiny, która również nie przyłącza cząsteczek tlenu. Dlatego też hiperglikemia pośrednio obniża potencjał krwinek czerwonych do transportu tlenu. Podobnie w stanie anemii z niedoboru żelaza może nasilić się polineuropatia cukrzycowa. Tym mechanizmem można tłumaczyć pojawienie się silnych dolegliwości bólowych typowych dla polineuropatii cukrzycowej kilka tygodni po rozpoznaniu cukrzycy u osób ze znaczną dekompensacją metaboliczną. Ma ona najczęściej charakter przejściowy, ale może być na tyle nasilona, że istotnie utrudnia codzienne funkcjonowanie pacjenta ¹⁵ .

Dyslipidemia, często towarzysząca stanom cukrzycowym, przyczynia się do pogłębienia stresu oksydacyjnego. Dyslipidemia spowodowana otyłością indukuje nadprodukcję kwasów tłuszczowych przez β-utlenianie. Proces ten wraz z biosyntezą deoksysfingolipidów zmniejsza produkcję ATP, co m.in. aktywuje sygnały zapalne, które prowadzą do dysfunkcji mitochondriów, retikulum endoplazmatycznego, uszkodzenia DNA i apoptozy komórek układu nerwowego ¹⁶ .

Immunologiczna patogeneza jest nadal przedmiotem dyskusji, jednak ostatnio dostrzeżono istotną rolę niektórych cytokin prozapalnych, np. interleukiny 6 (IL-6), w tym procesie. Przeprowadzono badania mające na celu ocenę, czy stężenie IL-6 wzrasta u pacjentów z neuropatią cukrzycową. Nie stwierdzono istotnej różnicy w stężeniu IL-6 w surowicy pomiędzy grupami kontrolnymi – osobami zdrowymi i pacjentami z cukrzycą typu 2 bez neuropatii. Odnotowano jednak znaczny wzrost stężenia IL-6 w surowicy u pacjentów z neuropatią cukrzycową z objawami bólowymi w porównaniu z grupami kontrolnymi. Ciekawe jest też to, że stężenie IL-6 w surowicy było wyższe u pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową niż u pacjentów z neuropatią cukrzycową bez objawów bólowych. Tym samym wysnuto wniosek, że IL-6 może mieć duże znaczenie w patogenezie bólu. Ponadto wyniki badań sugerują, że odgrywa ona rolę w uszkodzeniu aksonalnym nerwów obwodowych. Jej stężenie w surowicy może być również potencjalnym nieinwazyjnym markerem bolesnej neuropatii cukrzycowej i pomóc odróżnić ból związany z neuropatią cukrzycową od innych przyczyn bólu u pacjentów z cukrzycą. Szeroko zakrojone wieloośrodkowe badania prospektywne wydają się konieczne w celu oceny roli IL-6 w patogenezie neuropatii cukrzycowej, a przede wszystkim tego, czy modulacja jej funkcji może mieć działanie terapeutyczne w neuropatii cukrzycowej ¹⁷ .

Pozacukrzycowe przyczyny polineuropatii

Chociaż polineuropatia obwodowa jest często spotykana u pacjentów z cukrzycą lub u tych nadmiernie spożywających alkohol, to nie należy zapomnieć o innych jej przyczynach, jak chociażby amyloidoza, ludzki wirus niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus), chemioterapia cisplatyną czy choroba Charcota-Mariego-Tootha. Typowe objawy większości polineuropatii obwodowych obejmują parestezje, drętwienie lub ból w kończynach dystalnych, głównie w zakresie stóp i dłoni. Niektóre z nich mogą być ostre, podczas gdy w wielu przypadkach mają bardziej podstępny początek. Pacjent opisuje trudności z zapinaniem guzików przy ubraniach lub potykanie się o własne stopy, co może być oznaką stopniowego postępu choroby. Dziedziczne polineuropatie mogą objawiać się ataksją i skurczami mięśni, podczas gdy w nabytych polineuropatiach zwykle występują objawy pieczenia lub parestezji.

W diagnostyce ważne jest, aby zebrać szczegółowy wywiad, obejmujący przyjmowane przez chorego leki, stosowaną dietę, dane społeczne, rodzinne i zawodowe. Narażenie na kontakt z metalami ciężkimi lub niektóre leki, takie jak winkrystyna i amiodaron, a także niedoczynność tarczycy lub niedobór witaminy B₁₂ wskazują na ryzyko rozwoju obwodowych polineuropatii. U pacjentów z dziedzicznymi ruchowo-czuciowymi neuropatiami (HMSN – hereditary motor and sensory neuropathy) w wywiadzie rodzinnym, tj. chorobami takimi jak choroba Charcota-Mariego-Tootha typu 1 (HMSN I) lub choroba Refsuma (HMSN IV), pojawienie się objawów neuropatii może wskazywać również przyczynę dziedziczną. Choroby zakaźne, takie jak borelioza i HIV, oraz choroby autoimmunologiczne, takie jak ostra zapalna polineuropatia demielinizacyjna (AIDP – acute inflammatory demyelinating polyneuropathy) lub przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP – chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), mogą również powodować objawy neuropatii obwodowej. Pacjenci z obwodową neuropatią cukrzycową często opisują rozkład drętwienia rąk i stóp w postaci zwrotów typu „rękawiczki” lub „skarpetki”. Towarzysząca głuchota, zaćma lub deformacje układu mięśniowo-szkieletowego wskazują na przyczynę dziedziczną. Dominująca neuropatia czuciowa może objawiać się zmniejszeniem poczucia światła, czucia dotyku lub wibracji, podczas gdy dystalne osłabienie mięśni i zmniejszenie odruchów głębokich mogą wskazywać na neuropatię dominującą ruchowo. Na przykład pacjent leczony dapsonem może wykazywać osłabienie mięśni oraz odruchów głębokich i wyniki badań elektrofizjologicznych wskazują u niego na aksonalną neuropatię ruchową. Z kolei pacjent, który jest leczony wysoką dawką cisplatyny, może zachować głębokie odruchy ze ścięgien, dobrą siłę mięśni, ale skarży się na nieprawidłowe czucie, osłabienie słuchu i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W neuropatii obwodowej podczas leczenia cisplatyną badania elektrofizjologiczne często pokazują uszkodzenie głównie aksonów nerwów czuciowych ¹⁸ .

Rola statyn w rozwoju polineuropatii

Badania z lat ubiegłych przynosiły niespójne dane dotyczące związku pomiędzy stosowaniem statyn a polineuropatią. Przeprowadzono 2 metaanalizy. Analizy zbiorcze nie wykazały statystycznie istotnego związku pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem incydentu neuropatii, z łącznym ilorazem szans wynoszącym 1,24 (przedział ufności 95% [CI – confidence interval], 0,88-1,76; I ² 74%) i 0,82 (95% CI, 0,56-1,21; I ² 80%) odpowiednio w grupach bez cukrzycy i z cukrzycą. W tym przeglądzie systematycznym i 2 metaanalizach zaobserwowano zatem brak istotnego związku pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem neuropatii, stwierdzono jednak wysoki stopień niejednorodności metaanaliz ¹⁹ .

Profilaktyka i leczenie polineuropatii cukrzycowej

Cukrzycowa neuropatia obwodowa jest najczęstszym przewlekłym powikłaniem cukrzycy, które znacząco przyczynia się do rozwoju niepełnosprawności. Ponieważ jest to obecnie jedyne powikłanie mikronaczyniowe bez specyficznego leczenia przyczynowego, niezbędne są działania profilaktyczne. W celu określenia najskuteczniejszej strategii prewencyjnej uniknięcia lub opóźnienia pojawienia się i rozwoju neuropatii u pacjentów z cukrzycą dokonano przeglądu baz danych (PubMed, Scopus, CINAHL, PEDro i The Cochrane Library) od 1 stycznia 2010 r. do 31 sierpnia 2020 r. Wybrano 11 badań, które obejmowały 23 595 uczestników z cukrzycą. Oceniono terapie będące intensywną lub standardową kontrolą glikemii, leki stosowane w celu osiągnięcia kontroli glikemii oraz zalecenia dotyczące promocji zdrowego stylu życia i aktywności fizycznej. Okazało się, że intensywna kontrola glikemii przekładała się na znaczne zmniejszenie rozwoju neuropatii obwodowej u pacjentów z cukrzycą typu 1, natomiast modyfikacja stylu życia i aktywność fizyczna miały umiarkowany wpływ na jej rozwój u pacjentów z cukrzycą typu 2. Za główną strategię zapobiegawczą rozwoju neuropatii cukrzycowej uznano zatem intensywną kontrolę glikemii z docelowym stężeniem HbA_1c 6% u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 7,0-7,9% u pacjentów z cukrzycą typu 2, z uwzględnieniem modyfikacji stylu życia ²⁰ .

Terapia i zapobieganie neuropatii cukrzycowej

Wyróżnia się leczenie przyczynowe, ukierunkowane na usunięcie przyczyny, oraz objawowe, zwalczające lub zmniejszające występujące objawy.

Leczenie przyczynowe neuropatii cukrzycowej, tak jak każdego przewlekłego powikłania cukrzycy, polega na optymalnym dobraniu terapii w celu utrzymania zalecanej glikemii. Poprawa glikemii powoduje zmniejszenie dolegliwości i poprawę wyników badania w kierunku neuropatii. Należy również utrzymać zalecane stężenia cholesterolu we krwi, zadbać o prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego, a także zaprzestać palenia papierosów i picia alkoholu. W leczeniu neuropatii stosuje się 2 preparaty: kwas α-liponowy i benfotiaminę. W przypadku zaawansowanej neuropatii można początkowo włączyć kwas α-liponowy we wlewie dożylnym, a następnie kontynuować leczenie doustne w postaci tabletek bądź – w przypadku mniej nasilonych dolegliwości – od razu rozpocząć leczenie doustne przez 3 miesiące. Benfotiaminę również przyjmuje się doustnie przez 3 miesiące.

Leczenie objawowe polega na łagodzeniu odczuwanych przez pacjenta dolegliwości za pomocą leków przeciwbólowych, przeciwdepresyjnych i przeciwdrgawkowych. Można też stosować fizykoterapię i akupunkturę. Rozwój neuropatii cukrzycowej da się również spowolnić dzięki umiarkowanemu wysiłkowi fizycznemu.

Na postępowanie w polineuropatii cukrzycowej składają się 3 główne zasady:

• leczenie przyczynowe, w tym modyfikacja stylu życia, intensywna kontrola glikemii i wieloczynnikowa prewencja ryzyka sercowo-naczyniowego
• terapia oparta na patogenezie
• leczenie bólu.

Lepsze zrozumienie podstawowej patofizjologii ma istotny wpływ na nowe metody diagnostyki i leczenia. Przykładem może być reduktaza aldozy – kluczowego enzymu szlaku poliolowego, którego aktywacja wpływa na rozwój neuropatii cukrzycowej (ryc. 1). Inhibitory reduktazy aldozy hamują aktywację szlaku poliolowego wywołaną przewlekłą hiperglikemią. W 3-letnim randomizowanym badaniu inhibitor reduktazy aldozy – epalrestat – był lekiem dobrze tolerowanym, istotnie hamował pogorszenie prędkości przewodzenia w nerwach ruchowych w porównaniu z nieleczoną grupą pacjentów.

Do początkowego leczenia objawowego bólu neuropatycznego wykorzystuje się ligandy podjednostki α₂δ kanału wapniowego zależnego od napięcia, takie jak pregabalina, a także inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny, takie jak duloksetyna. Są to 2 klasy zalecanych leków przeciwbólowych, które mogą być również stosowane w połączeniu. Trwają badania nad nowym ligandem podjednostki α₂δ – mirogabaliną, dla której wykazano istotną statystycznie znaczną ulgę w bólu neuropatycznym po podaniu dawki 30 mg/24 h w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Jednak skuteczność leczenia objawowego bólu neuropatycznego jest nadal ograniczona, zatem istnieje potrzeba opracowania nowych leków, których mechanizm działania będzie bardziej opierał się na patogenezie i szlakach sygnałowych obecnych w komórkach (ryc. 1) ²¹ .

Rycina 1. Mechanizmy neuropatii cukrzycowej (oprac. na podstawie 21 pozycji piśmiennictwa)

Cukrzyca jest czwartą najczęstszą chorobą dotykającą populację świata. Towarzyszy jej wiele powikłań, które pogarszają jakość życia. Jednym z nich jest neuropatia cukrzycowa z objawami bólowymi, która występuje u 1/3 pacjentów z cukrzycą. Niestety nie ma leku działającego bezpośrednio na mechanizmy powodujące bolesną neuropatię cukrzycową, ale badania kliniczne wykazały, że terapie lekami przeciwdrgawkowymi i przeciwdepresyjnymi są skuteczne w leczeniu bólu związanego z neuropatią cukrzycową. W Stanach Zjednoczonych Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła następujące leki w przypadkach bolesnych neuropatii cukrzycowych: duloksetynę, pregabalinę, tapentadol i kapsaicynę (tylko dla dolegliwości bólowych w zakresie stóp). Zatwierdziła również stosowanie systemu stymulacji rdzenia kręgowego w leczeniu bólu neuropatycznego będącego powikłaniem cukrzycy. Leki zalecane przez inne organy regulacyjne to: gabapentyna, amitryptylina, dekstrometorfan, tramadol, wenlafaksyna, walproinian sodu i plastry z 5% lidokainą. Leki te jednak są tylko częściowo skuteczne i wywołują działania niepożądane. Leczenie objawów bólowych u pacjentów z cukrzycą jest trudne i wymaga opracowania nowych cząsteczek oraz przeprowadzenia badań klinicznych dla potwierdzenia ich skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ²² .

Podsumowanie

Polineuropatia cukrzycowa jest poważnym powikłaniem cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2. Główne jej postaci kliniczne to: ból neuropatyczny, stopa cukrzycowa oraz neuropatia autonomiczna. Cukrzycowa neuropatia obwodowa dotyczy co najmniej 50% osób z cukrzycą typu 1 lub 2. Pomimo charakterystycznego obrazu klinicznego pozostaje ona często niezdiagnozowana i nieleczona. Badanie przewodnictwa nerwowego stanowi nadal złoty standard diagnostyczny, ale często jest pracochłonne, czasochłonne i kosztowne. Dlatego najczęściej polineuropatia cukrzycowa diagnozowana jest poprzez badanie kliniczne. Trwają badania nad określeniem potencjalnych biomarkerów dla neuropatii cukrzycowej i jej postaci klinicznych.