Pacjent z cukrzycą w zaleceniach kardiologicznych – przegląd wytycznych ESC 2023

z cukrzycą ¹ .

Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego

U wszystkich pacjentów chorujących na cukrzycę należy przeprowadzać ocenę pod kątem obecności ciężkich uszkodzeń narządowych (klasa zaleceń I, poziom A) oraz objawów sugerujących miażdżycową chorobę sercowo-naczyniową (klasa zaleceń I, poziom B) (tab. 1). Jeśli nie stwierdza się ciężkich uszkodzeń narządowych (tab. 2) ani objawowej miażdżycy, zalecane jest oszacowanie 10-letniego ryzyka sercowo-naczyniowego za pomocą SCORE2-Diabetes (klasa zaleceń I, poziom B). Model SCORE2-Diabetes to rozszerzony i regionalnie skalibrowany model ryzyka SCORE2, opracowany z myślą o osobach z cukrzycą typu 2 w wieku od 40 do 69 lat, bez ciężkich uszkodzeń narządowych oraz bez objawowej miażdżycy sercowo-naczyniowej. Kalkulator dostępny jest w aplikacji ESC CVD Risk Calculation, do pobrania bezpłatnie na stronie ESC. Model ten integruje informacje o konwencjonalnych czynnikach ryzyka (wiek, palenie tytoniu, skurczowe ciśnienie tętnicze, całkowite stężenie cholesterolu i cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości [HDL – high density lipoprotein]) z informacjami specyficznymi dla cukrzycy (np. wiek w momencie rozpoznania cukrzycy, wartość hemoglobiny glikowanej [HbA_1c] i szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej [eGFR – estimated glomerular filtration rate]). Dodatkowo model SCORE2-Diabetes jest skalibrowany dla 4 grup krajów w Europie w zależności od ryzyka sercowo-naczyniowego: niskie, umiarkowane, wysokie i bardzo wysokie ryzyko. W wyniku kalkulacji otrzymujemy oszacowane 10-letnie ryzyko śmiertelnych i niezakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, udar). Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 zestawiono w tabeli 3.

Tabela 2. Definicja ciężkich uszkodzeń narządowych (TOD)

Tabela 3. Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego w cukrzycy typu 2

Modyfikacja ryzyka sercowo-naczyniowego

Styl życia i kontrola glikemii

U pacjentów z nadwagą i otyłością chorujących na cukrzycę typu 2 utrata masy ciała >5% poprawia kontrolę glikemii, stężenie lipidów i wartość ciśnienia tętniczego. Dlatego w tej grupie zaleca się zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności fizycznej (poziom zaleceń I, klasa A). Jednocześnie należy rozważyć włączenie leków obniżających stężenie glukozy, które wpływają na redukcję masy ciała, np. agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) (klasa zaleceń IIa, poziom B). Natomiast chirurgię bariatryczną należy rozważyć u pacjentów z grupy wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI – body mass index) ≥35 kg/m ² , gdy powtarzalne i zorganizowane wysiłki w zakresie zmiany stylu życia w połączeniu z lekami zmniejszającymi masę ciała nie prowadzą do utrzymania utraty masy ciała (poziom zaleceń IIa, klasa B).

Leki hipoglikemizujące wpływające na układ krążenia

W celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego w perspektywie długoterminowej kontrolę glikemii najlepiej osiągać za pomocą leków o udowodnionych korzyściach dla układu krążenia (klasa zaleceń IIa, poziom B). Metaanaliza badań klinicznych oceniających inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2), takich jak: EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, CREDENCE, VERTIS CV, SCORED, wykazała, że stosowanie tych leków wiązało się z redukcją pierwszorzędowego parametru oceny końcowej, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru. Efekt ten był szczególnie widoczny w grupie pacjentów z już rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Również metaanaliza badań z agonistami receptora GLP-1 (LEADER, SUSTAIN 6, EXSCEL, HARMONY Outcomes, REWIND, PIONEER 6 i AMPLITUDE) wykazała, że w grupie przyjmującej lek ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych było o 15% niższe niż w grupie z placebo. Warto zaznaczyć, że redukcja ryzyka była większa w grupie chorych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową niż bez, jednak obserwacja ta nie osiągnęła istotności statystycznej (P = 0,068). Może to sugerować, choć nie dowodzi jednoznacznie, że antagoniści receptora GLP-1 w większym stopniu redukują ryzyko u chorych z już rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową.

Z przytoczonych danych wynika, że inhibitory SGLT2 wraz z agonistami receptora GLP-1 są preferowaną terapią hipoglikemizującą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową. U pacjentów z cukrzycą typu 2 bez miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej lub ciężkich uszkodzeń narządowych, z 10-letnim ryzykiem sercowo-naczyniowym oszacowanym w algorytmie SCORE2-Diabetes ≥10% można rozważyć leczenie inhibitorami SGLT2 i/lub agonistami receptora GLP-1 w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego, niezależnie od kontroli glikemii. Zalecenie to jest konsensusem autorów wytycznych opartym na założeniu, że pewien poziom przewidywanego ryzyka sercowo-naczyniowego wydaje się równoważny z ryzykiem ciężkich uszkodzeń narządowych (klasa zaleceń I, poziom C).

W przypadku pioglitazonu, w badaniu PROactive oceniającym wpływ leku na układ krążenia niezależnie od kontroli glikemii, nie udało się osiągnąć istotności statystycznej dla pierwszorzędowego parametru oceny końcowej, składającego się ze zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału mięśnia sercowego, udaru, niestabilnej dławicy piersiowej, rewaskularyzacji wieńcowej lub obwodowej oraz amputacji. Jednak w przypadku drugorzędowego złożonego parametru oceny końcowej (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu) odnotowano istotne 16% względne zmniejszenie ryzyka w grupie stosującej pioglitazon vs placebo. Należy zaznaczyć, że glitazony zwiększają ryzyko niewydolności serca, przy czym najprawdopodobniej wynika to ze zwiększonej obojętności osocza, a nie toksyczności dla mięśnia sercowego.

Ciśnienie tętnicze u chorych z cukrzycą

U wszystkich pacjentów z cukrzycą zaleca się regularne pomiary ciśnienia tętniczego w celu wykrycia i leczenia nadciśnienia (klasa zaleceń I, poziom A) oraz rozważenie samokontroli pacjenta w warunkach domowych (klasa zaleceń IIa, poziom B). W wytycznych ESC dotyczących profilaktyki z 2021 r. rekomenduje się docelowe ciśnienie skurczowe w gabinecie w zakresie 120-130 mmHg u pacjentów z cukrzycą, przy czym niższe ciśnienie skurczowe jest dopuszczalne u osób do 69 r.ż., o ile jest dobrze tolerowane. U pacjentów w wieku ≥70 lat zaleca się wartości ciśnienia skurczowego 130-140 mmHg. Docelowa wartość ciśnienia rozkurczowego <80 mmHg jest zalecana dla wszystkich pacjentów.

Leczenie nadciśnienia należy rozpocząć od połączenia inhibitora układu renina-angiotensyna i antagonistów wapnia lub diuretyku tiazydowego/tiazydopodobnego (klasa zaleceń I, poziom A). Inhibitory układu renina-angiotensyna (inhibitory konwertazy angiotensyny [ACE – angiotensin converting enzyme inhibitor], sartany) zaleca się zwłaszcza u pacjentów z objawami uszkodzeń narządowych (albuminuria i przerost lewej komory). β-adrenolityki są szczególnie wskazane w niewydolności serca, dławicy piersiowej po zawale mięśnia sercowego, migotaniu przedsionków lub u młodszych kobiet w ciąży lub planujących ciążę. Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się ze spadkiem ciśnienia tętniczego, częściowo spowodowanym utratą masy ciała. Większy spadek ciśnienia tętniczego obserwowano w przypadku przyjmowania inhibitorów SGLT2.

Lipidogram w cukrzycy

Statyny pozostają terapią pierwszego rzutu w obniżaniu stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein) u pacjentów z cukrzycą i dyslipidemią (klasa zaleceń I, poziom A) ze względu na ich skuteczność w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym i zmniejszaniu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Cele terapeutyczne u pacjentów z cukrzycą różnią się w zależności od ryzyka sercowo-naczyniowego (tab. 4). Statyny o wysokiej intensywności działania (rozuwastatyna i atorwastatyna) są wskazane u chorych na cukrzycę obciążonych wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, ponieważ obniżają stężenie cholesterolu LDL o 40-63% oraz zmniejszają częstość występowania poważnych powikłań mózgowych i wieńcowych.

Tabela 4. Cele terapeutyczne u pacjentów z cukrzycą zależnie od ryzyka sercowo-naczyniowego

Obniżenie stężenia cholesterolu LDL można dodatkowo zintensyfikować, dodając ezetymib do statyny, co zmniejsza wchłanianie cholesterolu z jelita krętego. Połączenie ezetymibu ze statyną jest zalecane u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadku trudności z osiągnięciem docelowego stężenia LDL za pomocą statyn (klasa zaleceń I, poziom B). Także wtedy, gdy schemat oparty na statynie nie jest tolerowany w żadnej dawce (nawet po ponownym podaniu leku), należy rozważyć ezetymib (klasa zaleceń IIa, poziom C).

Inhibitor konwertazy probiałkowej z rodziny subtylizyn/keksyn typu 9 (PCSK9 – proprotein convertase subti-lisin-like kexin) rekomenduje się u pacjentów z nietolerancją statyn lub u pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, u których pomimo leczenia maksymalną tolerowaną dawką statyny w połączeniu z ezetymibem stężenie cholesterolu LDL przekracza wartości docelowe (klasa zaleceń I, poziom A). Potencjalne zastosowanie fibratów w celu obniżenia stężenia triglicerydów (TG) jest dość ograniczone ze względu na ryzyko miopatii. U pacjentów z hipertriglicerydemią można rozważyć włączenie ikozapentu etylowego w dużych dawkach (2 g/24 h) w połączeniu ze statyną (klasa zaleceń IIb, poziom B).

Leczenie przeciwzakrzepowe i cukrzyca

Pacjenci z cukrzycą i udokumentowaną istotną chorobą sercowo-naczyniową lub z wcześniejszą rewaskularyzacją są obciążeni bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i zaleca się wówczas stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA – acetylsalicylic acid) w małych dawkach (75-100 mg/24 h) (poziom zaleceń I, klasa A). Alternatywę dla pacjentów nietolerujących ASA stanowi klopidogrel (klasa zaleceń I, poziom B). Może być on łączony z niską dawką ASA (klopidogrel 75 mg 1 ×/24 h i ASA 75-100 mg 1 ×/24 h) jako podwójna terapia przeciwpłytkowa u pacjentów z chorobą wieńcową poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (klasa zaleceń I, poziom A). Zgodnie z wytycznymi ESC, jeżeli nie ma przeciwwskazań do stosowania ASA, należy rozważyć jego włączenie (75-100 mg) w celu zapobiegania pierwszemu poważnemu incydentowi naczyniowemu u pacjentów z cukrzycą i bez objawowej choroby wieńcowej lub rewaskularyzacji w wywiadzie (poziom zaleceń IIb, klasa A).

Ponadto w badaniu COMPASS niska dawka ASA w połączeniu z bardzo niską dawką rywaroksabanu (2,5 mg 2 ×/24 h) istotnie redukowała poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe w porównaniu z ASA i placebo. Na podstawie tych danych należy rozważyć dodanie bardzo małej dawki rywaroksabanu do małej dawki ASA w celu długoterminowej profilaktyki poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z cukrzycą i przewlekłym zespołem wieńcowym lub objawową miażdżycą tętnic obwodowych, bez wysokiego ryzyka krwawienia (klasa zaleceń IIa, poziom B).

Badanie GLOBAL-LEADERS nie wykazało większej skuteczności ani bezpieczeństwa 24-miesięcznej monoterapii tykagrelorem pacjentów po ostrym zespole wieńcowym w porównaniu ze standardową 12-miesięczną podwójną terapią przeciwpłytkową, a następnie 12-miesięczną monoterapią małymi dawkami ASA. W badaniu PEGASUS-TIMI 54 tykagrelor w zmniejszonej dawce (60 mg) redukował poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe w porównaniu z placebo. Jednak istotnie zwiększał też częstość występowania poważnych krwawień wg skali Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI), duszności, poważnych zdarzeń niepożądanych i odstawiania leku. W związku z tym należy rozważyć przedłużenie podwójnej terapii przeciwpłytkowej >12 miesięcy do 3 lat u pacjentów z cukrzycą, którzy tolerowali podwójną terapię przeciwpłytkową bez poważnych krwawień (poziom zaleceń IIa, klasa A). Ponieważ pacjenci z cukrzycą wytwarzają mniej aktywnego metabolitu klopidogrelu, co skutkuje mniejszym hamowaniem płytek krwi, skrócenie lub deeskalacja podwójnej terapii przeciwpłytkowej <12 miesięcy nie są zalecane u pacjentów z cukrzycą w ciągu 12 miesięcy po ostrym zespole wieńcowym.

Ostre zespoły wieńcowe i cukrzyca

Zaleca się pomiar glikemii podczas wstępnej oceny u wszystkich pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (klasa zaleceń I, poziom B). Zgodnie z aktualnymi wytycznymi natychmiastowa strategia inwazyjna (w ciągu 2 h od przyjęcia) powinna być stosowana u pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka, głównie z niestabilnością elektryczną lub hemodynamiczną serca. Pacjenci z ciężkimi, opornymi na leczenie objawami oraz z elektrokardiograficznym obrazem sugerującym zwężenie lewego pnia głównego powinni być niezwłocznie kierowani na koronarografię. Wczesną strategię inwazyjną (w ciągu 24 h) należy włączyć u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza u tych z wyraźnie podwyższonym stężeniem troponin, z dynamicznymi zmianami odcinka ST/T w EKG, przemijającym uniesieniem odcinka ST lub ryzykiem >140 wg skali Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE).

Niewydolność serca i cukrzyca

U chorych na cukrzycę występuje większe ryzyko rozwoju niewydolności serca w porównaniu z populacją ogólną. Co więcej, rokowanie u pacjentów z cukrzycą współistniejącą z niewydolnością serca jest zdecydowanie gorsze. Niezwykle ważne jest zatem badanie przesiewowe wszystkich pacjentów z cukrzycą w kierunku niewydolności serca, aby umożliwić wczesne wdrożenie terapii ratujących życie. W tym celu można korzystać ze specjalnie skonstruowanych kalkulatorów ryzyka, dostępnych bezpłatnie na stronie www.cvriskscores.com. Do przewidywania ryzyka rozwoju niewydolności serca u chorych z cukrzycą typu 2 leczonych ambulatoryjnie służy kalkulator WATCH-DM risk score. Szacowanie odbywa się na podstawie następujących danych: BMI, wiek, nadciśnienie, stężenie kreatyniny, stężenie cholesterolu HDL, kontrola cukrzycy (glikemia na czczo), czas trwania zespołu QRS, zawał mięśnia sercowego i pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG – coronary artery bypass grafting). Wśród kalkulatorów ryzyka umieszczony jest także HF Risk Prediction, oparty na danych laboratoryjnych (takich jak wysokoczuła troponina sercowa, N-końcowy fragment propeptydu natriuretycznego typu B [NT-proBNP], białko C-reaktywne) oraz danych z elektrokardiogramu. Kalkulator ten pozwala na dobre przewidywanie 5- i 10-letniego ryzyka niewydolności serca wśród pacjentów chorych na cukrzycę.

Aby wykryć przejście z grupy ryzyka niewydolności serca do rozwoju niewydolności serca, zaleca się przeprowadzanie regularnej oceny pod kątem objawów niewydolności serca w wywiadzie (duszność, duszność podczas wysiłku, ortopnoe, napadowa duszność nocna, nykturia, zmęczenie, wydłużony czas regeneracji po wysiłku fizycznym) lub występowania takich objawów, jak: przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe, podwyższone napięcie żył szyjnych i tętno, rzężenie, refluks wątrobowo-szyjny, trzeci ton serca lub przesunięcie w bok uderzenia koniuszkowego serca. Jeśli obecny jest ≥1 z powyższych objawów, należy wykonać badania diagnostyczne. Jeśli to możliwe, zaleca się oznaczenie peptydów natriuretycznych. W przypadku wartości poniżej normy (dla NT-proBNP <125 pg/ml; dla pacjentów z migotaniem przedsionków NT-proBNP <365 pg/ml) rozpoznanie niewydolności serca jest mało prawdopodobne. Jednocześnie należy pamiętać, że stężenia peptydów natriuretycznych mogą być podwyższone u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek, w wieku podeszłym oraz z migotaniem przedsionków. Z kolei zaniżenie wartości peptydów natriuretycznych może występować u kobiet i pacjentów z otyłością. Pozostałe zalecane badania obejmują 12-odprowadzeniowy zapis EKG, echokardiografię przezklatkową, zdjęcie radiograficzne klatki piersiowej oraz rutynowe badania krwi (w tym pełna morfologia krwi, stężenie mocznika, kreatyniny i elektrolity, czynność tarczycy i wątroby, lipidy i stężenie żelaza [ferrytyna i wysycenie transferyny]) (poziom zaleceń I, klasa C).

U pacjentów z rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%) standardem jest stosowanie terapii poczwórnej:

• receptor angiotensyny – inhibitor neprylizyny (ARNI – angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)/inhibitor ACE
• antagoniści receptora mineralokortykoidowego
• β-adrenolityk
• inhibitor SGLT2.

Kolejność rozpoczynania terapii powinna opierać się na indywidualnym obrazie pacjenta z uwzględnieniem ciśnienia tętniczego, rytmu serca i częstości akcji serca, a także czynności nerek i ryzyka hiperkaliemii. Podawanie inhibitorów SGLT2 należy rozpocząć od dawki docelowej, natomiast w przypadku pozostałych leków rozpoczynamy od małych dawek, stopniowo zwiększając je do maksymalnej tolerowanej dawki.

Profil bezpieczeństwa leków hipoglikemizujących u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą

Inhibitory SGLT2 (empagliflozyna i dapagliflozyna) zmniejszały ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ryzyko hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca. Większość agonistów receptora GLP-1, podobnie jak sytagliptyny i linagliptyny, miała neutralny wpływ. Metformina również jest bezpieczna na wszystkich etapach niewydolności serca. Z kolei saksagliptyna znacząco zwiększała ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności i nie jest zalecana w tej grupie chorych. Alogliptyna była powiązana z nieistotną statystycznie tendencją wzrostową hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Wildagliptyna wpływała na zwiększenie objętości lewej komory.

Dane dotyczące wpływu pochodnych sulfonylomocznika są niejednoznaczne. Dane z 2 retrospektywnych badań kohortowych sugerują niekorzystny profil bezpieczeństwa, wyższą śmiertelność i większe ryzyko niewydolności serca w porównaniu z metforminą. Natomiast w UKPDS, NAVIGATOR oraz ADOPT nie stwierdzono wzrostu przypadków niewydolności serca. Porównanie linagliptyny z glimepirydem nie wykazało zwiększonego ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca dla glimepirydu. Natomiast glitazony zwiększały ryzyko takich hospitalizacji i nie są zalecane u pacjentów z cukrzycą i objawami niewydolności serca.

Migotanie przedsionków

Każdy rok trwania cukrzycy zwiększa ryzyko wystąpienia migotania przedsionków o 3%. Z kolei współistnienie cukrzycy i migotania przedsionków znacząco zwiększa ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, choroby nerek i niewydolności serca. Dlatego też migotanie przedsionków u pacjentów z cukrzycą powinno być postrzegane jako niekorzystny marker, który powinien skłonić do agresywnego leczenia wszystkich współistniejących czynników ryzyka.

Wpływ leków przeciwhiperglikemicznych na ryzyko migotania przedsionków jest nadal przedmiotem dyskusji. Sugeruje się, że metformina i pioglitazon mogą zmniejszać ryzyko migotania przedsionków. Inhibitory SGLT2 w porównaniu z placebo wiązały się ze wzrostem liczby nowych przypadków migotania przedsionków w badaniu EMPA-REG OUTCOME (empagliflozyna vs placebo), ale z mniejszą liczbą incydentów migotania przedsionków w badaniach CANVAS (kanagliflozyna vs placebo) i DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozyna vs placebo).

Ponieważ migotanie przedsionków nierzadko ma charakter niemy, pacjenci z cukrzycą powinni być regularnie poddawani badaniom przesiewowym w tym kierunku. U pacjentów ≥65 lat zalecany jest pomiar tętna lub EKG (klasa zaleceń I, poziom B). Jednocześnie mając na uwadze, iż u pacjentów z cukrzycą obserwuje się większą częstość migotania przedsionków w młodszym wieku, pomiar tętna lub EKG zaleca się także w grupie <65 lat (klasa zaleceń I, poziom C). Z kolei u osób w wieku ≥75 lat lub obciążonych wysokim ryzykiem udaru należy rozważyć regularne badania przesiewowe z użyciem elektrokardiogramu (klasa zaleceń IIa, poziom B).

Podsumowanie

Więcej informacji, poszerzających poruszone powyżej wątki, znajduje się na stronie ESC: www.escardio.org/ guidelines. Aktualnie wytyczne oczekują na przekład na język polski i wówczas dostępne będą na stronie Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego: www.ptkardio.pl/wytyczne.